藥物化學(xué)09抗過敏藥及抗?jié)兯幷n件

第9章抗過敏藥及抗?jié)兯?第9章抗過敏藥及抗?jié)兯?過敏2過敏22005年世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)公布了對30個(gè)國家進(jìn)行的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果:在這些國家的12億總?cè)丝谥?22%(2億5千萬人)患有過敏性疾病。美國過敏性疾病的發(fā)病率約為20％～40％，已成為美國第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％～20％英國1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。過敏性疾病32005年世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)公布了對30個(gè)國家進(jìn)行的2005年，WHO將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日，旨在通過增強(qiáng)全民對過敏性疾病的認(rèn)識(shí)，共同來預(yù)防過敏反應(yīng)及過敏性哮喘。42005年，WHO將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日，旨在過敏反應(yīng)是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，是人體接觸過敏原時(shí)所發(fā)生的異常反應(yīng)。5過敏反應(yīng)是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，是人體接觸過敏原時(shí)所發(fā)生外源性過敏原與肥大細(xì)胞和粒細(xì)胞生的抗體免疫球蛋白E(IgE)結(jié)合，改變細(xì)胞膜功能，釋放出組胺和其他過敏介質(zhì)如白三烯、緩激肽、5-羥色胺（5-HT）等，組胺進(jìn)而與組胺受體（H1）作用，產(chǎn)生一系列過敏反應(yīng)。效應(yīng)：血管擴(kuò)張，血管通透性增加，血漿滲出，平滑肌痙攣，臨床上表現(xiàn)出尋麻疹、水腫、哮喘、血壓下降和過敏性休克。過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制6外源性過敏原與肥大細(xì)胞和粒細(xì)胞生的抗體免疫球蛋白E(IgE)組胺廣泛存在于自然界多種植物、動(dòng)物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)，在動(dòng)物體內(nèi)，組胺的合成是經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而得，通常與肝素蛋白絡(luò)合而存儲(chǔ)于肥大細(xì)胞和血液的嗜堿性粒細(xì)胞中。7組胺廣泛存在于自然界多種植物、動(dòng)物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)組胺受體H1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌組胺激動(dòng)H1受體使皮膚、粘膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，同時(shí)使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興奮，導(dǎo)致呼吸困難H2受體，主要分布在胃、十二指腸細(xì)胞壁組胺激動(dòng)H2受體使胃酸和胃蛋白酶分泌增加H3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與血壓、心率和體溫的控制H4受體，存在于小腸、脾和免疫細(xì)胞8組胺受體H1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌8抗過敏藥主要是通過拮抗組胺與H1受體結(jié)合來產(chǎn)生抗過敏作用?！狧1受體拮抗劑肥粒大細(xì)細(xì)胞胞抗原IgE組胺其它過敏介質(zhì)磷脂酶H1受體過敏反應(yīng)H1受體拮抗劑9.1抗過敏藥9抗過敏藥主要是通過拮抗組胺與H1受藥理作用對抗組胺引起的平滑肌痙攣性收縮的作用對抗組胺引起的血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，局限性水腫作用。對H2受體興奮所致的胃酸分泌無影響。H1受體拮抗劑的阻斷作用1.變態(tài)反應(yīng)性疾病防止蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、可減輕癥狀。阻止LTs、5-HT等的釋放。2.暈動(dòng)病、嘔吐用于暈動(dòng)病、及妊娠、藥物所致的嘔吐3.鎮(zhèn)靜催眠苯海拉明、異丙嗪可用治療失眠。臨床應(yīng)用10藥理作用對抗組胺引起的平滑肌痙攣性收縮的作用H1受體拮抗劑的設(shè)計(jì)思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：

與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈H1受體拮抗劑的研究11設(shè)計(jì)思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：H1受1933年法國巴斯德研究所合成的第一個(gè)有緩解哮喘作用的藥物。哌羅克生從20世紀(jì)30年代至今，已有幾十種H1受體拮抗劑用于臨床。H1受體拮抗劑的的發(fā)展121933年法國巴斯德研究所合成的第一個(gè)有緩解哮喘作用的藥物。第一代:鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1937年~80年代苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪等特點(diǎn)：受體特異性差，中樞神經(jīng)活性較強(qiáng)H1-receptorblockers13第一代:鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1937年~80年代H1-recep第二代:非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（NSA）80年代以后特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等特點(diǎn)：H1受體選擇性高，無鎮(zhèn)靜作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少；可導(dǎo)致各種心律失常，致死性心律失常。H1-receptorblockers第三代：非索非那定、左旋西替利嗪特點(diǎn)：無鎮(zhèn)靜、嗜睡等副作用；心臟毒性小14第二代:非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（NSA）80年代以后H1-receH1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型乙二胺類（X=N）氨基醚類（X=CHO）丙胺類（X=CH）哌嗪類三環(huán)類哌啶類15H1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型乙二胺類（X=N）哌嗪類151、乙二胺類1943年，第一個(gè)用于臨床的乙二胺類H1受體拮抗劑是芬苯扎胺。兩個(gè)叔氮原子，兩個(gè)芳環(huán)分別為苯環(huán)和芐基。161、乙二胺類1943年，第一個(gè)用于臨床的乙二胺類H1受體拮抗乙二胺的兩個(gè)N處于雜環(huán)中，依然有效特點(diǎn)：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏17乙二胺的兩個(gè)N處于雜環(huán)中，依然有效特點(diǎn)：刺激性小，作為耳、眼2、氨基醚類（X=CHO）苯海拉明能競爭性阻斷H1受體而產(chǎn)生抗組胺作用，但其中樞抑制作用顯著，因此常與具有中樞興奮作用的嘌呤衍生物（8-氯茶堿）結(jié)合成鹽。182、氨基醚類（X=CHO）苯海拉明能競爭性阻斷H1受體而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)修飾1、苯環(huán)對位引入取代基可阻止其在體內(nèi)的代謝，而使作用加強(qiáng)。19結(jié)構(gòu)修飾1、苯環(huán)對位引入取代基可阻止其在體內(nèi)的代謝，而使作用2、吡啶代替苯環(huán)選擇性增強(qiáng)202、吡啶代替苯環(huán)選擇性增強(qiáng)203、氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明213、氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明21鹽酸苯海拉明性質(zhì)：溶液呈弱酸性苯海拉明純品對光穩(wěn)定在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混濁。被過氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，苯甲酸及酚類物質(zhì)與過氧化氫和三氯化鐵反應(yīng)，生成2,3,5,6-四氯對苯醌，再水解得到2,5-二氯-3,5-二羥基對苯醌—共軛，紫外吸收叔胺，與生物堿試劑反應(yīng)用途：苯海拉明為氨基醚類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥。也用于暈動(dòng)病的治療。

與8-氯氨茶堿成鹽，得茶苯海明22鹽酸苯海拉明性質(zhì)：223、丙胺類（X=CH）233、丙胺類（X=CH）23馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽性質(zhì)：

味苦，與其它酸成鹽可改善味覺手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。90R(-)=(+),藥用(+)吸收迅速，排泄緩慢，作用持久用途： 馬來酸氯苯那敏為丙胺類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥，副作用小，適用于小兒。副作用為嗜睡，口渴和多尿等。又名撲爾敏化學(xué)名：24馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙4、三環(huán)類254、三環(huán)類25當(dāng)X=N，Y=S時(shí)，為吩噻嗪類26當(dāng)X=N，Y=S時(shí)，為吩噻嗪類26當(dāng)N被CH=CH替代27當(dāng)N被CH=CH替代2728281987年，比利時(shí)的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、長效，成為哌嗪類中的代表性藥物，無中樞作用。原因，該類藥物的質(zhì)子化傾向，不易透過血腦屏障5、哌嗪類291987年，比利時(shí)的UCB公司以Zyrtec（仙6、哌啶類(為目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物的主要類型）306、哌啶類(為目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物的主要類型）303131H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代。兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物。X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)結(jié)構(gòu)通式32H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系3.n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6nm4.兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。乙二胺類：0.48-0.6nm哌嗪類：0.56-0.58nm丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm吩噻嗪類：0.48-0.56nm33H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系3.n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系5.大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異：手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近氨基端：差別不大幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（Z）大氯苯那敏，S-構(gòu)型的右旋體的活性是消旋體的2倍，R-構(gòu)型的左旋體是消旋體的1/90。34H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系5.大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時(shí)期，患過胃或十二指腸潰瘍。 9.2抗?jié)兯?5消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病9.2抗?jié)兯?5胃潰瘍的原因消化性潰瘍是由胃液的消化作用而引起的胃黏膜損傷。胃酸分泌過多胃黏膜的抵抗力下降激活H2受體激活質(zhì)子泵36胃潰瘍的原因消化性潰瘍是由胃液的消化作用而引起的胃黏膜損傷。

抗微生物藥物加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物抑制攻擊因子的藥物

抗酸藥

抑制胃酸分泌藥

粘膜保護(hù)藥37抗微生物藥物加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥一．抗酸藥38一．抗酸藥38抗酸藥的特點(diǎn)：抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉和碳酸鈣。要達(dá)到真正中和胃酸的目的，需要的劑量非常大。例如，對于胃潰瘍病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按計(jì)算每天約需要60g的碳酸氫鈉才能中和胃內(nèi)不斷分泌的鹽酸以保持所需pH值。

39抗酸藥的特點(diǎn)：抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、氫碳酸氫鈉：增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳酸鈣：便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧化鎂：腹瀉氫氧化鋁：便泌、防礙磷的吸收40碳酸氫鈉：增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣40質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物，如哌侖西平

H2受體拮抗劑二．抑制胃酸分泌藥41質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物，如哌侖西平H2受體拮抗劑二

硫酸鋁三．粘膜保護(hù)藥

枸椽酸鉍鉀42硫酸鋁三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀42四．抗微生物藥物

長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胃內(nèi)幾乎是無菌的。自1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌后，找到了一個(gè)直接或間接地成為大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因，根除該菌可治療消化性潰瘍。43四．抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胃內(nèi)幾乎是無4444阿莫西林、慶大霉素、普洛施45阿莫西林、慶大霉素、普洛施45在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷胃分泌的生理調(diào)節(jié)。1、組胺（H2）受體拮抗劑46在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷胃分泌組胺的研究（一）：早在1920年，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌，進(jìn)一步研究表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。20世紀(jì)40年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，只能用來治療過敏性疾病，不能抑制動(dòng)物的胃酸分泌。即現(xiàn)在的H1受體拮抗劑。47組胺的研究（一）：早在1920年，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能

1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物。組胺的研究（二）481964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始保留部分改變部分49保留部分改變部分49在最初四年研究得到的200多個(gè)組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有抗H2受體作用的N脒基組胺，證實(shí)了原設(shè)想。50在最初四年研究得到的200多個(gè)組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有把側(cè)鏈增長為四碳原子，鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲。拮抗作用較N脒基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好?？上Э诜o效。4碳鏈甲基硫脲布立馬胺51把側(cè)鏈增長為四碳原子，鏈端換為堿性較4碳鏈甲基硫脲布立馬將布立馬胺側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時(shí)在咪唑環(huán)的5位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。52將布立馬胺側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成

甲硫咪脲的體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個(gè)有效的抑制劑，曾試用于治療胃潰瘍。然而，在700個(gè)病例中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥（引起在血液里運(yùn)行的粒細(xì)胞數(shù)量的減少和病人感染），盡管藥后可以恢復(fù)，試驗(yàn)被迫終止。53甲硫咪脲的體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一后用硫脲的電子等排體胍的取代物替換硫脲基，再在胍的亞氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床的要求。54后用硫脲的電子等排體胍的取代物替換硫脲54西咪替丁成為第一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年在英國率先上市。

商品名甲氰咪呱，泰胃美55西咪替丁成為第一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年1964

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19785619641966西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。剛上市時(shí)，20美元100粒。藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物。57西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱5858雜環(huán)咪基基團(tuán)四原子鏈

第二代H2受體拮抗劑59雜環(huán)咪基基團(tuán)四原子鏈第二代H2受體拮抗劑59用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。抑酸能力較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的特點(diǎn)。其副作用較西咪替丁小，無抗雄性激素的副作用。與其它藥物的相互作用也較小。

臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療。

60用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球銷售量已超過西咪替丁成為世界上銷售最好的處方藥。

61雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球銷售量已超過西咪替通過結(jié)構(gòu)改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受體有較高的親和力。日本的Yamanouchi公司在此基礎(chǔ)上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替?。‵amotidine）。法莫替丁活性比西咪替丁強(qiáng)30倍，是目前作用最強(qiáng)選擇性最高的H2受體拮抗劑藥物。

法莫替丁——第三代H2受體拮抗劑62通過結(jié)構(gòu)改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受體有較高的親和力。日西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁63西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁63H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)有以下三部分組成：1、堿性芳雜環(huán)：咪唑環(huán)為最早發(fā)現(xiàn)的H2-受體拮抗劑，若以呋喃、噻唑置換時(shí)作用下降，但當(dāng)在呋喃、噻唑環(huán)引入堿性基團(tuán)時(shí)具有較高的活性。2、平面極性的基團(tuán)：通常具有胍或脒基樣的1，3-脒系統(tǒng)的平面結(jié)構(gòu)，在生理pH值條件下離子化程度低，但又含有極性強(qiáng)的的偶極基團(tuán)。3、易曲撓的鏈或芳環(huán)系統(tǒng)：鏈的長度為組胺的2倍，此部分結(jié)構(gòu)具有可曲撓性但又防止自由旋轉(zhuǎn)。

64H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，H2受體拮抗劑的結(jié)2、質(zhì)子泵抑制劑3、作用專一，選擇性高，副作用較小。1、作用面廣2、作用最強(qiáng)的抑制劑代表藥物：奧美拉唑652、質(zhì)子泵抑制劑3、作用專一，選擇性高，副作用較小。1、作用奧美拉唑奧美拉唑?yàn)榈谝粋€(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。本品在水溶液中不穩(wěn)定，對強(qiáng)酸也不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存。故其制劑為有腸溶衣的膠囊。奧美拉唑鈉鹽也可供藥用，且穩(wěn)定性有較大提高。

對胃和十二指腸潰瘍療效優(yōu)于西咪替丁和雷尼替丁。66奧美拉唑奧美拉唑?yàn)榈谝粋€(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。66本章內(nèi)容小結(jié)過敏及消化性潰瘍發(fā)生的機(jī)理組胺受體及其拮抗劑的作用抗過敏藥的分類及典型藥物——鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏抗?jié)兯幍姆诸惣暗湫退幬铩鬟涮娑?、鹽酸雷尼替丁67本章內(nèi)容小結(jié)過敏及消化性潰瘍發(fā)生的機(jī)理67第9章抗過敏藥及抗?jié)兯?8第9章抗過敏藥及抗?jié)兯?過敏69過敏22005年世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)公布了對30個(gè)國家進(jìn)行的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果:在這些國家的12億總?cè)丝谥?22%(2億5千萬人)患有過敏性疾病。美國過敏性疾病的發(fā)病率約為20％～40％，已成為美國第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％～20％英國1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。過敏性疾病702005年世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)公布了對30個(gè)國家進(jìn)行的2005年，WHO將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日，旨在通過增強(qiáng)全民對過敏性疾病的認(rèn)識(shí)，共同來預(yù)防過敏反應(yīng)及過敏性哮喘。712005年，WHO將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日，旨在過敏反應(yīng)是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，是人體接觸過敏原時(shí)所發(fā)生的異常反應(yīng)。72過敏反應(yīng)是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，是人體接觸過敏原時(shí)所發(fā)生外源性過敏原與肥大細(xì)胞和粒細(xì)胞生的抗體免疫球蛋白E(IgE)結(jié)合，改變細(xì)胞膜功能，釋放出組胺和其他過敏介質(zhì)如白三烯、緩激肽、5-羥色胺（5-HT）等，組胺進(jìn)而與組胺受體（H1）作用，產(chǎn)生一系列過敏反應(yīng)。效應(yīng)：血管擴(kuò)張，血管通透性增加，血漿滲出，平滑肌痙攣，臨床上表現(xiàn)出尋麻疹、水腫、哮喘、血壓下降和過敏性休克。過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制73外源性過敏原與肥大細(xì)胞和粒細(xì)胞生的抗體免疫球蛋白E(IgE)組胺廣泛存在于自然界多種植物、動(dòng)物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)，在動(dòng)物體內(nèi)，組胺的合成是經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而得，通常與肝素蛋白絡(luò)合而存儲(chǔ)于肥大細(xì)胞和血液的嗜堿性粒細(xì)胞中。74組胺廣泛存在于自然界多種植物、動(dòng)物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)組胺受體H1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌組胺激動(dòng)H1受體使皮膚、粘膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，同時(shí)使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興奮，導(dǎo)致呼吸困難H2受體，主要分布在胃、十二指腸細(xì)胞壁組胺激動(dòng)H2受體使胃酸和胃蛋白酶分泌增加H3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與血壓、心率和體溫的控制H4受體，存在于小腸、脾和免疫細(xì)胞75組胺受體H1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌8抗過敏藥主要是通過拮抗組胺與H1受體結(jié)合來產(chǎn)生抗過敏作用?！狧1受體拮抗劑肥粒大細(xì)細(xì)胞胞抗原IgE組胺其它過敏介質(zhì)磷脂酶H1受體過敏反應(yīng)H1受體拮抗劑9.1抗過敏藥76抗過敏藥主要是通過拮抗組胺與H1受藥理作用對抗組胺引起的平滑肌痙攣性收縮的作用對抗組胺引起的血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，局限性水腫作用。對H2受體興奮所致的胃酸分泌無影響。H1受體拮抗劑的阻斷作用1.變態(tài)反應(yīng)性疾病防止蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、可減輕癥狀。阻止LTs、5-HT等的釋放。2.暈動(dòng)病、嘔吐用于暈動(dòng)病、及妊娠、藥物所致的嘔吐3.鎮(zhèn)靜催眠苯海拉明、異丙嗪可用治療失眠。臨床應(yīng)用77藥理作用對抗組胺引起的平滑肌痙攣性收縮的作用H1受體拮抗劑的設(shè)計(jì)思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：

與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈H1受體拮抗劑的研究78設(shè)計(jì)思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：H1受1933年法國巴斯德研究所合成的第一個(gè)有緩解哮喘作用的藥物。哌羅克生從20世紀(jì)30年代至今，已有幾十種H1受體拮抗劑用于臨床。H1受體拮抗劑的的發(fā)展791933年法國巴斯德研究所合成的第一個(gè)有緩解哮喘作用的藥物。第一代:鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1937年~80年代苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪等特點(diǎn)：受體特異性差，中樞神經(jīng)活性較強(qiáng)H1-receptorblockers80第一代:鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1937年~80年代H1-recep第二代:非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（NSA）80年代以后特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等特點(diǎn)：H1受體選擇性高，無鎮(zhèn)靜作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少；可導(dǎo)致各種心律失常，致死性心律失常。H1-receptorblockers第三代：非索非那定、左旋西替利嗪特點(diǎn)：無鎮(zhèn)靜、嗜睡等副作用；心臟毒性小81第二代:非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（NSA）80年代以后H1-receH1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型乙二胺類（X=N）氨基醚類（X=CHO）丙胺類（X=CH）哌嗪類三環(huán)類哌啶類82H1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型乙二胺類（X=N）哌嗪類151、乙二胺類1943年，第一個(gè)用于臨床的乙二胺類H1受體拮抗劑是芬苯扎胺。兩個(gè)叔氮原子，兩個(gè)芳環(huán)分別為苯環(huán)和芐基。831、乙二胺類1943年，第一個(gè)用于臨床的乙二胺類H1受體拮抗乙二胺的兩個(gè)N處于雜環(huán)中，依然有效特點(diǎn)：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏84乙二胺的兩個(gè)N處于雜環(huán)中，依然有效特點(diǎn)：刺激性小，作為耳、眼2、氨基醚類（X=CHO）苯海拉明能競爭性阻斷H1受體而產(chǎn)生抗組胺作用，但其中樞抑制作用顯著，因此常與具有中樞興奮作用的嘌呤衍生物（8-氯茶堿）結(jié)合成鹽。852、氨基醚類（X=CHO）苯海拉明能競爭性阻斷H1受體而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)修飾1、苯環(huán)對位引入取代基可阻止其在體內(nèi)的代謝，而使作用加強(qiáng)。86結(jié)構(gòu)修飾1、苯環(huán)對位引入取代基可阻止其在體內(nèi)的代謝，而使作用2、吡啶代替苯環(huán)選擇性增強(qiáng)872、吡啶代替苯環(huán)選擇性增強(qiáng)203、氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明883、氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明21鹽酸苯海拉明性質(zhì)：溶液呈弱酸性苯海拉明純品對光穩(wěn)定在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混濁。被過氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，苯甲酸及酚類物質(zhì)與過氧化氫和三氯化鐵反應(yīng)，生成2,3,5,6-四氯對苯醌，再水解得到2,5-二氯-3,5-二羥基對苯醌—共軛，紫外吸收叔胺，與生物堿試劑反應(yīng)用途：苯海拉明為氨基醚類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥。也用于暈動(dòng)病的治療。

與8-氯氨茶堿成鹽，得茶苯海明89鹽酸苯海拉明性質(zhì)：223、丙胺類（X=CH）903、丙胺類（X=CH）23馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽性質(zhì)：

味苦，與其它酸成鹽可改善味覺手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。90R(-)=(+),藥用(+)吸收迅速，排泄緩慢，作用持久用途： 馬來酸氯苯那敏為丙胺類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥，副作用小，適用于小兒。副作用為嗜睡，口渴和多尿等。又名撲爾敏化學(xué)名：91馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙4、三環(huán)類924、三環(huán)類25當(dāng)X=N，Y=S時(shí)，為吩噻嗪類93當(dāng)X=N，Y=S時(shí)，為吩噻嗪類26當(dāng)N被CH=CH替代94當(dāng)N被CH=CH替代2795281987年，比利時(shí)的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、長效，成為哌嗪類中的代表性藥物，無中樞作用。原因，該類藥物的質(zhì)子化傾向，不易透過血腦屏障5、哌嗪類961987年，比利時(shí)的UCB公司以Zyrtec（仙6、哌啶類(為目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物的主要類型）976、哌啶類(為目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物的主要類型）309831H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代。兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物。X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)結(jié)構(gòu)通式99H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系3.n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6nm4.兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。乙二胺類：0.48-0.6nm哌嗪類：0.56-0.58nm丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm吩噻嗪類：0.48-0.56nm100H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系3.n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系5.大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異：手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近氨基端：差別不大幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（Z）大氯苯那敏，S-構(gòu)型的右旋體的活性是消旋體的2倍，R-構(gòu)型的左旋體是消旋體的1/90。101H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系5.大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時(shí)期，患過胃或十二指腸潰瘍。 9.2抗?jié)兯?02消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病9.2抗?jié)兯?5胃潰瘍的原因消化性潰瘍是由胃液的消化作用而引起的胃黏膜損傷。胃酸分泌過多胃黏膜的抵抗力下降激活H2受體激活質(zhì)子泵103胃潰瘍的原因消化性潰瘍是由胃液的消化作用而引起的胃黏膜損傷。

抗微生物藥物加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物抑制攻擊因子的藥物

抗酸藥

抑制胃酸分泌藥

粘膜保護(hù)藥104抗微生物藥物加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥一．抗酸藥105一．抗酸藥38抗酸藥的特點(diǎn)：抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉和碳酸鈣。要達(dá)到真正中和胃酸的目的，需要的劑量非常大。例如，對于胃潰瘍病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按計(jì)算每天約需要60g的碳酸氫鈉才能中和胃內(nèi)不斷分泌的鹽酸以保持所需pH值。

106抗酸藥的特點(diǎn)：抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、氫碳酸氫鈉：增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳酸鈣：便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧化鎂：腹瀉氫氧化鋁：便泌、防礙磷的吸收107碳酸氫鈉：增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣40質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物，如哌侖西平

H2受體拮抗劑二．抑制胃酸分泌藥108質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物，如哌侖西平H2受體拮抗劑二

硫酸鋁三．粘膜保護(hù)藥

枸椽酸鉍鉀109硫酸鋁三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀42四．抗微生物藥物

長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胃內(nèi)幾乎是無菌的。自1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌后，找到了一個(gè)直接或間接地成為大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因，根除該菌可治療消化性潰瘍。110四．抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胃內(nèi)幾乎是無11144阿莫西林、慶大霉素、普洛施112阿莫西林、慶大霉素、普洛施45在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷胃分泌的生理調(diào)節(jié)。1、組胺（H2）受體拮抗劑113在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷胃分泌組胺的研究（一）：早在1920年，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌，進(jìn)一步研究表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。20世紀(jì)40年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，只能用來治療過敏性疾病，不能抑制動(dòng)物的胃酸分泌。即現(xiàn)在的H1受體拮抗劑。114組胺的研究（一）：早在1920年，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能

1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物。組胺的研究（二）1151964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始保留部分改變部分116保留部分改變部分49在最初四年研究得到的200多個(gè)組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有抗H2受體作用的N脒基組胺，證實(shí)了原設(shè)想。117在最初四年研究得到的200多個(gè)組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有把側(cè)鏈增長為四碳原子，鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲。拮抗作用較N脒基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好?？上Э诜o效。4碳鏈甲基硫脲布立馬胺118把側(cè)鏈增長為四碳原子，鏈端換為堿性較4碳鏈甲基硫脲布立馬將布立馬胺側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時(shí)在咪唑環(huán)的5位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。119將布立馬胺側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成

甲硫咪脲的體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個(gè)有效的抑制劑，曾試用于治療胃潰瘍。然而，在700個(gè)病例中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥（引起在血液里運(yùn)行的粒細(xì)胞數(shù)量的減少和病人感染），盡管藥后可以恢復(fù)，試驗(yàn)被迫終止。120甲硫咪脲的體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一后用硫脲的電子等排體胍的取代物替換硫脲基，再在胍的亞氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床的要求。121后用硫脲的電子等排體胍的取代物替換硫脲54西咪替丁成為第一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年在英國率先上市。

商品名甲氰咪呱，泰胃美122西咪替丁成為第一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年1964

1966