腦卒中急性期藥物治療課件

腦卒中急性期藥物治療手機：提要概況溶栓治療各國指南其他藥物治療總結按照病理生理演變過程，臨床上將缺血性卒中分為超早期，為發(fā)病的６小時內；早期，為發(fā)病的6～72小時內；急性后期，為發(fā)病的72小時～1周內；恢復期，發(fā)病的一周后。缺血時間6小時半暗帶(可挽救的組織)壞死區(qū)超早期時間就是大腦“Thetypicalpatientloses1.9millionneuronseachminuteinwhichstrokeisuntreated”RF（危險因素）AS斑塊破裂凝血系統血小板血栓或栓塞缺血性卒中炎癥再灌注療法(溶栓、支架術等)抗凝、抗血小板（抗血栓）抗缺血狹窄≧70%動脈支架/CEA抗RF①④③②⑤按不同時間分期來確定治療方針卒中分類定義治療方針超早期指發(fā)病6小時之內,此時半暗帶還存在，為治療的最關鍵時期溶栓、降纖、抗凝、抗血小板聚集劑、血液稀釋療法、腦保護劑等早期指發(fā)病后6-72小時，此時半暗帶已消失此期溶栓治療已無意義。降纖可試用，但時間不宜過長?？鼓部稍囉茫Ч灰欢?。抗血小板聚集劑可用。腦保護劑應在此時使用。急性期后期指發(fā)病后72小時到1周，仍然處于急性期，但病期相對延長此期主要控制感染和其他并發(fā)癥。治療以抗血小板聚集劑為主。溶栓、降纖意義不大?？鼓稍囉?，但效果不肯定。腦保護劑應在此期用?；謴推谥赴l(fā)病1周以后，此期病情穩(wěn)定，肢體功能逐步恢復治療以抗血小板聚集劑為主。腦保護劑也重要。應積極配合康復治療。溶栓治療80年代以來已成為缺血性腦血管病的首選方法。分為靜脈溶栓、動脈溶栓和動靜脈溶栓靜脈溶栓時間窗是發(fā)病后3-4.5小時內動脈溶栓時間窗是發(fā)病后6小時內鏈激酶streptokinaseSK第一代尿激酶urokinaseUK第一代沙蘆普酶saruplaseorscu-PA第二代阿尼普酶anistreplaseorAPSAC第二代阿替普酶alteplase第二代西替普酶silteplase第二代那替普酶nalteplase第二代雷特普酶reteplase第三代靜脈溶栓

鏈激酶:共三個報告。美國、歐洲（MAST-E）、意大利（MAST-I）起病6小時之內隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗失敗，由于治療組癥狀性腦出血和死亡率增多，試驗提前終止。尿激酶Urokinase,UK1951年由Wiuiams發(fā)現由人尿或人腎培養(yǎng)物制得的一種絲氨酸蛋白酶，由二條多肽鏈組成，對纖維蛋白原為非選擇性，可直接活化纖維蛋白溶解酶原，使纖溶原中的精氨酸560-頡氨酸561的肽鍵斷裂轉變?yōu)槔w溶酶，產生纖溶作用。低分子量激活全身性纖溶的作用較激活纖維蛋白上的纖溶酶原強，易引起出血．半衰期１４分鐘優(yōu)點：對新鮮血栓溶解迅速對人體無抗原性注意：較大劑量可出現不同程度的出血組織型纖溶酶原激活劑

（tissuetypeplasminogenactivatort-PA）

重組組織型纖溶酶原激活劑

(recombinantt-PA:rt-PA）rt-PA

是利用基因重組技術，制造與人體自然分泌

t-PA完全相同的新一代的溶栓劑。rt-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由527個氨基酸組成，具有纖維蛋白特異性，安全高效。目前全球只有德國勃林格公司，和美國基因工程公司才能大規(guī)模生產。愛通立?(rt-PA)-來自德國的高科技產品藥物特點SK、UK：非選擇性溶栓藥物，無纖溶特異性。血栓及血漿內纖溶酶原全部激活。作用時間長。有引起全身器官出血的潛在危險t-PA：具有纖溶特異性。僅與血栓中纖維蛋白結合。出血發(fā)生率7.9%，纖溶活性增加400倍。半衰期短，作用時間更短。價格昂貴。急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的發(fā)展FirstuncontrolledandnotCT-basedseriesinthe1960sStreptokinase(鏈激酶)Firstsmall-sizeJapaneserandomised-controlledtrials(RCTs)intheearly1990sASK,MAST-E,MAST-ISomeefficacysignal<3hoursSKcurrentlyabandoned:highhaemorrhageriskandexcessmortalityAdventofrt-PAinthelate1980s,firstdosefindingstudiesLargescaleRCTsofrt-PAinthe1990srt-PA:ECASSI,NINDS(1995),ECASSII(1998),ATLANTIS(1999)Meyeretal.Neurology1963;13:927–937.

ZeumerH,HackeW.FortschrNeurolPsychiat1982;50(11):366–367.

Morietal.Neurology1992;42(5):976–982.

Yamaguchietal.CerebrovascDis1993;3:269–272.

Donnanetal.JAMA1996;276(12):961–966.

MAST-EInvestigators.NEnglJMed1996;335(3):145–150.

MAST-IInvestigators.Lancet1995;346(8989):1509–1514.rt-PAStudies:

NINDSParts1and2–ResultsNINDSInvestigators.NEnglJMed1995;333(24):1581–1587.NINDSpart2,placeboNINDS,rt-PAmodifiedRankinScale(mRS)17.321.48.912.59.117.012.113.320.07.920.612.6%morert-PAtreatedpatientsinfavourableoutcome0123456DesignStarted

with

0–6hours,after

approval0–3hours

it

changedto3–6hours,andlater

3–5hours

becauseofsafety

concerns5–6hours,two

substudies(A,B)Slowrecruitment,totalnumberofpatients547Symptom-andCT-based,ECASScriteria(largeinfarction)Dosage

0.9mg/kg(max.dose90mg)

rt-PAStudies:ATLANTISClarketal.JAMA1999;288(21):2019–2026.Clarketal.Stroke2000;31(4):811–816.Globaloutcome(mRS0–1,BarthelIndex95–100,NIHSS0–1)day90,adjustedoddsratiowith95%confidenceinterval,n=2775Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.CombinedAnalysis:NINDS,ECASSI+II,ATLANTISTimeInterval(OTT)[min]Adjustedoddsratio1.5hOR2.8**3hOR1.5*4.5hOR1.4*6hOR“1.2”0.00.51.01.52.02.53.03.54.0601201802403003602002年，歐洲藥品評估機構授予使用rt-PA用于治療發(fā)病3小時內的缺血性卒中患者的許可條件：(1)完成了一項前瞻性的用rt-PA治療發(fā)病3小時內時間窗的患者的經驗的注冊登記(腦卒中溶栓的安全監(jiān)測研究，SITS-MOST)(2)完成一項前瞻性、隨機、安慰劑對照的rt-PA治療發(fā)病3至4.5小時腦卒中的試驗，即ECASS-3。HackeW,etal.NEnglJMed.2008;359:1317–1329.WahlgrenN,etal.Lancet.2007;369:275–282.SITS-MOST:2YearsRandomisedControlledTrialsResultsRCTResultsMortalityIndependence3months(mRS0–2)sICH(4pointdeteriorationanybleeding)PreliminaryClinicalOutcome,95%CI0%6%10%15%20%25%40%50%55%45%2%4%12.513.815.348.451.054.28%SITS-MOST,WahlgrenNG.CerebrovascDis2005;19(Suppl2):156.SITS-MOST:DifferenceBetweenNew

andExperiencedCentres3monthsmortality%,95%CI10%15%20%25%RCTsAllSITS-MOSTExperiencedcentres*15.621.127.8Newcentres**13.917.320.711.813.615.610.612.514.6SITS-MOST,WahlgrenNG.CerebrovascDis2005;19(Suppl2):156.*Experiencedcentre: ParticipatedinECASSI/IIortreatedatleast5patientsbefore

joiningSITS.**Newcentre: Nosuchexperience.擴大時間窗溶栓——急性卒中治療13年來最大的進步歐洲協作性急性卒中研究-3（ECASS3）結果解讀19952008ECASS-3研究介紹目的:評估rt-PA靜脈用于溶栓治療卒中癥狀發(fā)生后3-4.5小時時間窗的安全性和有效性設計:多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照，19個歐洲國家，130家醫(yī)院樣本大小:821例急性缺血性卒中時間：2003年7月-2007年11月治療：靜脈rt-PA(愛通立0.9mg/kg,最大劑量90mg;總劑量的10%先從靜脈推入，剩余劑量在隨后60分鐘持續(xù)靜脈滴注)與安慰劑組對照主要終點：90天時的失能狀況，分為兩種情況：轉歸良好（mRS為0或1分）轉歸不良（mRS評分為2-6分）次要終點：對4項神經和失能評分的綜合轉歸分析。安全性終點：死亡、有癥狀的顱內出血和其他嚴重不良事件。Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.Schellingeretal.CurrOpinNeurol2004;17(1):69–77.ECASS3Investigators.患者平均年齡65歲，近2/3伴高血壓、15%伴糖尿病發(fā)病至治療時間

平均發(fā)病至治療時間:3h59min

3h58minP=0.49P=0.440%20%40%60%80%100%阿替普酶安慰劑

3.0－3.5小時

3.5－4.0小時

4.0－4.5小時

不詳41.636.745.747.99.610.4患者％結果首要終點(ITT)結果阿替普酶

n/N(%)安慰劑

n/N(%)OR(95%CI)P219/418(52.4%)182/403(45.2%)1.34(1.02–1.76)0.03890天:mRS0,1“良好康復”0.511.5安慰劑更優(yōu)阿替普酶更優(yōu)相對危險度(95%CI):1.16(1.01–1.34)Forunadjusteddata有效促進腦梗塞患者的功能恢復0%20%40%60%80%100%患者阿替普酶(n=418)mRS評分*安慰劑(n=403)123045627.523.321.816.49.314.124.95.2mRSO-1P=0.038219個患者（52.4%）vs182個患者（45.2%）7.2%ECASS-3研究：發(fā)病后3-4.5小時內注射rt-PA的患者在3個月時的功能缺失率次要終點(ITT)阿替普酶(N=418)安慰劑(N=403)OR(95%CI)PGlobaloutcomen/an/a1.28(1.00–1.65)0.048 mRSscore0,1219(52.4%)182(45.2%)1.34(1.02–1.76)0.038 BIscore≥95265(63.4%)236(58.6%)1.23(0.93–1.62)0.156 NIHSSscore0,1210(50.2%)174(43.2%)1.33(1.01–1.75)0.043 GOSscore1213(51.0%)183(45.4%)1.25(0.95–1.64)0.11290天:NINDS總體結果統計(mRS0,1;BI≥95;NIHSS0,1或改善>8分;GOS1)0.511.5安慰劑更優(yōu)

阿替普酶更優(yōu)安全性癥狀性顱內出血阿替普酶組整體發(fā)生率低(2.4%)

阿替普酶組明顯高于安慰劑組死亡率總死亡率低(8%),兩組之間無顯著差異可能由于早期的卒中嚴重程度為中重度與其它溶栓治療急性缺血性腦卒中的隨機臨床試驗結果一致在較長的時間窗無安全性顧慮結論與使用安慰劑相比，在癥狀出現后3～4.5小時期間靜脈輸注阿替普酶，可顯著改善急性缺血性卒中病人的臨床轉歸；阿替普酶與有癥狀的顱內出血較多相關。ECASS-3試驗的意義和啟示ECASS3試驗是自1995年NINDS試驗后急性卒中治療領域中最大的進步。強調必須停止對溶栓治療仍保持遲疑態(tài)度，以避免使大量患者喪失有效治療機會。ECASS3試驗最重要的信息就是肯定溶栓有效。應改變治療策略、救治過程，將能夠獲益的患者及時識別和正確處理。NINDS(美國）19952008ECASS(歐洲)ECASSII(歐洲/大洋洲)ATLANTIS2005SITS-MOST(歐盟)2007ECASSIII

1996199719981999200020012002200320042006美國FDA批準加拿大批準德國批準全歐洲EMEA批準STARS(美國)CASES(加拿大)PoolanalysisofNINDS/ECASS/ATLANTISReviewofThrombolysisforAISEPITHET

SITS-ISTRJapanAlteplaseClinicalTrial

J-ACT

APhaseIIIClinicalTrialinJapan日本rt-PA靜脈溶栓臨床試驗研究背景rt-PA靜脈溶栓治療已被全世界40國家批準但是，在日本未獲批準臨床應用前瞻性、單一劑量、開放性、多中心研究采用NINDS試驗標準0.6mg/kg（最大劑量60mg）10%推注、90%靜脈滴注，>60分鐘觀察終點有效性:3個月良好預后（mRS=0-1）安全性：治療36小時的s-ICH比例基本情況的比較（與NINDS試驗比較）J-ACTNINDSpart2rt-PAn=103rt-PAn=168placebon=165平均年齡/年71±1069±1266±13女性%38%43%42%基線NIHSS中位數151415最小522最大303733卒中亞型%CE/At/Lac/other78/12/2/945/39/14/244/45/9/3BP(mmHg)SBP151±19153±22152±21DBP82±1285±1486±15纖維蛋白原(mg/dL)310±89311±102316±86血糖(mg/dL)141±48149±66149±78治療時間(min)151±231201203個月預后評價ModifiedRankinScaleBarthelIndexNIHSS治療后36小時的ICH發(fā)生率J-ACTNINDStrialrt-PArt-PAplacebo（n=103）（n=312）（n=312）SymptomaticICH6（5.8%）20（6.4%）2（0.6%）Fatal1（1%）9（2.9%）1（0.3%）AsymptomaticICH26（25.2%）14（4.2%）9（2.6%）TotalICH32（31.1%）34（10.6%）11（3.2%）AlteplasejustapprovedinJapan!October11,2005指南美國美國卒中協會（ASA）2003、2005、2007年、加拿大2006年、澳大利亞2007年的指南均指出應在3小時內溶栓：建議給缺血性卒中發(fā)病3h內的入選患者應用靜脈r-tPA治療（0.9mg/kg，最大劑量90mg）（Ⅰ類，A級）。（1）不推薦靜脈鏈激酶治療卒中（Ⅲ類，A級）。（2）不推薦在臨床試驗之外靜脈給予安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血栓溶解劑（Ⅲ類，C級）。日本：日本本國的指南推薦rt-PA劑量為0.6mg/kg體重，最大量60mg。指南歐洲卒中協會（ESO）2008年指南：發(fā)病3小時以外的急性缺血性卒中患者靜脈使用rtPA溶栓可能是有益的（I級推薦，B級證據），但不推薦為常規(guī)臨床實踐;多模式影像檢查標準對于溶栓治療的患者選擇可能有幫助，但不推薦為常規(guī)（III級推薦，C級證據）；在經過選擇的18歲以下或80歲以上患者中也可用（III級推薦，C級證據）2008年AHA/ASA放寬腦卒中溶栓時間窗適合卒中3小時內用rt-PA治療的患者應按2007年指南的推薦治療。應給予符合卒中后3～4.5hrt-PA治療條件的患者溶栓治療（I類建議，B級證據）。雖然rt-PA治療的更長的時間窗已正式完成測試，應避免評估和開始治療的延誤，因為越早治療改善的機會越大。delZoppo:Stroke,Volume40(8).August2009.2945-2948以下任何一種額外排除標準：患者年齡超過80歲，口服抗凝劑且國際標準化比值（INR）≦1.7，基線NIHSS評分﹥25，同時有卒中史和糖尿病。這些排除標準的患者在卒中后3～4.5h時間窗用rt-PA靜脈注射治療療效沒有很好地建立起來（IIb類建議，C級證據）,需要進一步研究。delZoppo:Stroke,Volume40(8).August2009.2945-2948中國溶栓治療“九五”公關課題協作組52個醫(yī)療單位觀察UK治療急性腦梗死（發(fā)病6小時內）。多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究A組155例，接受UK150萬IU；B組162例，接受UK100萬IU；C組148例，接受安慰劑。采用歐洲卒中量表（ESS）、Barthel指數（BI）及改良Rankin量表（MRS）評價神經功能狀況。90天的致殘率及恢復率3組有明顯差異，A組、B組優(yōu)于C組，A組與B組之間無明顯差異，總死亡率3組之間無明顯差異，腦內出血發(fā)生率無明顯差異。結論認為靜脈應用UK對急性腦梗死有效且相對安全?國家”九五”公關課題協作組.急性腦梗死六小時以內的靜脈溶栓治療.中華神經科雜志2002,35:210-213中國腦血管病防治指南

動脈溶栓尿激酶原（prourokinase）為尿激酶無活性單鏈的前體，具明顯的纖溶特性。PROACT試驗為用尿激酶原（P-UK）進行溶栓的臨床研究，發(fā)病6小時之內，MCA阻塞。PROACTII試驗是在上述基礎上進行的。共180例，平均NIHSS17分，平均起病時間5.3小時，90天后觀察選擇合適的病人在發(fā)病6小時內做動脈溶栓是安全有效的。delZoppoGetal:PROACTStroke1998;29:4-11FurlanAJetal:PROACTIIStroke1999;30:234(abstr)循證醫(yī)學證明的有效治療方法SelweynAP.AmJCardiol.2003.抗栓藥物及作用機制FondaparinuxVKA血小板膠原白細胞血小板血栓素A2vWFADP阿司匹林氯吡格雷

激活的血小板GPⅡb/Ⅲa抑制劑血小板聚集纖維蛋白原交聯纖維蛋白血栓纖維蛋白降解纖溶酶組織因子途徑抑制物抗凝血酶抗凝血酶纖維蛋白原直接凝血酶抑制劑凝血級聯反應組織因子Xa因子凝血酶凝血酶原低分子肝素普通肝素低分子肝素普通肝素低分子肝素

溶栓劑抗凝治療盡管指南沒有推薦,抗凝治療急性腦梗死在國外仍然十分普遍.常用藥物：低分子肝素、華法令；監(jiān)測：凝血酶原時間、凝血時間等。血小板黏附激活、聚集血細胞凝血瀑布激活血栓纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白交聯纖維蛋白降解纖溶酶纖溶抗凝抗血小板動脈粥樣硬化斑塊破裂－＋抗凝治療:能十分有效的防治血栓形成急性CVD抗凝治療的主要適應癥靜脈竇血栓形成癥狀性腦動脈夾層急性基底動脈血栓形成漸進性TIA基底動脈血栓形成溶栓治療后缺血性卒中伴高凝性凝血病房顫伴TIA大動脈粥樣硬化性血栓形成有心源性再栓塞的高度危險性(重癥患者亞急性期抗凝)血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克立得）糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑靜脈:阿昔單抗,eptifibatide,tirofiban具有循證醫(yī)學證據的抗血小板藥物ADP=adenosinediphosphate,TXA2=thromboxaneA2,COX=cyclooxygenase.SchaferAI.AmJMed.

1996;101:199-209.膠原

凝血酶

TXA2ADPTXA2ADP磷酸二酯酶ADP(纖維蛋白原受體)GPIIb/IIIa激活COX氯吡格雷鹽酸噻氯匹定阿司匹林雙嘧達莫cAMPGPIIb/IIIa受體阻滯劑抗血小板治療危險降低(%)血管事件(%)阿司匹林對照阿司匹林劑量(mg/d)23±216.012.9所有劑量13±819.417.3<7532±615.210.975–15026±314.811.5160–32519±317.214.5500–150000.51.01.52.0有利于阿司匹林不利于阿司匹林治療獲益P<.0001AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.阿司匹林長期應用最佳劑量是100（75-150）mg/d最佳劑型—精確腸溶的拜阿司匹靈0拜阿司匹靈國產腸溶阿司匹林1國產腸溶阿司匹林2國產腸溶阿司匹林3體外酸性環(huán)境中的溶出率%拜阿司匹靈：胃內不溶解，更少胃腸刺激酸性環(huán)境中容出率為國產腸溶阿司匹林4國產腸溶阿司匹林5中國臨床藥學雜志，2001年第10卷第5期。6種市售阿司匹林腸溶片的體外溶出試驗比較長期使用，持續(xù)獲益利于阿司匹林利于安慰劑RR（95％CI）危險降低全因死亡0.75(0.71-0.81)25％心血管死亡0.62(0.55-0.71)38％冠心病死亡0.62(0.51-0.75)38％卒中死亡0.62(0.48-0.80)38％前瞻性觀察24年顯示阿司匹林長期使用，持續(xù)獲益00.51Long-termAspirinUseandMortalityinWomen，ARCHINTERNMED/VOL167,MAR26,2007，56279439例30－55歲美國注冊健康女護士，問卷調查，隨訪24年阿司匹林經濟效益學最佳BMJ，327;1264。每預防1例事件所需費用阿司匹林最低604020阿司匹林基本降壓治療強化降壓治療他汀氯吡格雷3.512.618.360.161.4每預防1例事件的費用（千英鎊）*5年心血管事件風險大于10％的人群推薦大多數患者卒中發(fā)作后24－48小時內口服阿司匹林不推薦急性腦梗死患者單獨應用氯吡格雷或氯吡格雷＋阿司匹林除臨床試驗外，不推薦靜脈應用拮抗糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的抗血小板藥物由于增加嚴重顱內出血并發(fā)癥的風險，不推薦對中至重度卒中患者進行緊急抗凝治療出血并發(fā)癥胃腸道刺激癥狀其他：腹瀉、皮疹等不良反應阿司匹林的副作用波立維更強血管保護，更高?；颊攉@益更多

CAPRIE在CAPRIE研究中，對所有動脈粥樣硬化血栓形成高?；颊撸ê毖宰渲?中，波立維75mg比阿司匹林相比顯示出優(yōu)越臨床療效及良好的安全性，并且這些益處在更高危的發(fā)生血栓性事件的患者（包括卒中）中，進一步被放大。MATCH

MATCH研究顯示，對特定的更高危缺血性腦血管病患者，在含波立維75mg標準治療的基礎上增加阿司匹林沒有獲得更多的臨床益處(療效/風險比)根據CAPRIE和MATCH的結果,單獨使用波立維在缺血性腦血管患者的二級預防中療效確定，對于更高危的缺血性腦血管患者療效進一步放大腦卒中預防中抗血小板藥物

分層用藥III高危缺血性卒中或TIA,伴有1.動脈粥樣硬化性動脈狹窄2.有重要危險因素（糖尿病、CHD、代謝綜合癥、持續(xù)吸煙）氯吡格雷II中危其他缺血性卒中或TIA阿司匹林或氯吡格雷I低危只有危險因素的高危人群（一級預防）阿司匹林IV極高危阿司匹林+氯吡格雷腦動脈支架或其他成形動脈-動脈栓塞事件