晚期大腸癌一線治療課件

晚期大腸癌一線規(guī)范化治療晚期大腸癌一線規(guī)范化治療目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡(2010)排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌5肝癌食管癌鄉(xiāng)村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌結(jié)直腸癌AnnTranslMed2014;2(7):61.5中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡(2010)排名發(fā)病率死亡率城市1肺全球結(jié)直腸癌發(fā)病率狀況結(jié)直腸癌在我國的發(fā)病率與日俱增，已接近發(fā)達(dá)國家水平2012年我國新發(fā)病例約25萬GLOBOCAN2012男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（每10萬人）全球結(jié)直腸癌發(fā)病率狀況結(jié)直腸癌在我國的發(fā)病率與日俱增，已接近全球結(jié)直腸癌死亡率下降，但我國仍存在上升趨勢1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171?180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.發(fā)達(dá)國家死亡率的下降可能得益于3：早期篩查和診斷率的提高化療藥物和放療技術(shù)的進(jìn)步疾病管理水平的提高男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（每10萬人）發(fā)達(dá)國家1中國2全球結(jié)直腸癌死亡率下降，但我國仍存在上升趨勢1.GLOBO中國結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療勢在必行根據(jù)2008年WHO公布的數(shù)據(jù)，我國結(jié)直腸癌5年生存率僅為32％，而北美為61％。顯而易見，我國結(jié)直腸癌治療水平與國際水平存在明顯差距。中國結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療勢在必行，中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志2011年11月第18卷第11期差距原因地區(qū)差異外科?？苹鸩酵矶鄬W(xué)科綜合治療模式直腸癌放療不規(guī)范中國結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療勢在必行根據(jù)2008年WHO公布的數(shù)目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后，二線氟尿嘧啶的價值目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強(qiáng)度Group0手術(shù)方式治愈延長無進(jìn)展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進(jìn)展生存期目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后，目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強(qiáng)度Group0手術(shù)方式治愈延長無進(jìn)展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進(jìn)展生存期目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal初始可切除肝轉(zhuǎn)移的治療策略:

新輔助化療vs直接手術(shù)？可切除新輔助化療手術(shù)輔助化療手術(shù)輔助化療優(yōu)點(diǎn)體內(nèi)腫瘤原位檢測對化療方案的敏感性早期控制微小轉(zhuǎn)移使切除更容易、更徹底部分短期內(nèi)快速進(jìn)展者免于手術(shù)之苦缺點(diǎn)化療無效，腫瘤進(jìn)展，原本可切除者失去了手術(shù)機(jī)會化療毒性增加手術(shù)和并發(fā)癥風(fēng)險過度治療反應(yīng)（完全緩解PCR）“可切除”→“不可切除”新輔助治療初始可切除肝轉(zhuǎn)移的治療策略:

新輔助化療vs直接手術(shù)？新輔助化療方案選擇的基本原則有效性：對晚期腸癌有效的方案均可（聯(lián)合）不必過分追求高反應(yīng)率，目前不主張三藥聯(lián)合安全性：個體化裁量不主張三藥聯(lián)合或聯(lián)合靶向，毒性增加新輔助化療方案選擇的基本原則有效性：NewEPOC研究顯示:

西妥昔單抗聯(lián)合化療PFS沒有獲益Bridgewater,etal.ESMO2014.Abstract542P可切除或邊緣可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

KRAS(外顯子2)WTmCRC

(N=272)單純化療12周(n=134)西妥昔單抗

+化療

12周(n=137)R手術(shù)單純化療12周(n=134)西妥昔單抗+化療

12周(n=137)R手術(shù)隨機(jī)、III期、多中心、開放研究.主要終點(diǎn)：PFS結(jié)果顯示：西妥昔單抗聯(lián)合化療組較單純化療組縮短PFSRAS全野生型人群的PFS化療基礎(chǔ)上增加西妥昔單抗后，中位PFS從24.5個月縮短至14.3個月HR1.5495%CI(0.90–2.59)p=0.118020501.00.20403010PFS單純化療

(n=50)化療

+西妥昔單抗

(n=67)時間(月)0.000.250.500.751.0001224364860時間(月)PFS化療組(n=116)：中位20.5個月西妥昔單抗組(n=117)：中位14.1個月HR=1.49;95%CI=1.04-2.12;P=0.030KRAS野生型人群的PFS（ITT）NewEPOC研究顯示:

西妥昔單抗聯(lián)合化療PFS沒有獲益目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，

輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后，目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強(qiáng)度Group0手術(shù)方式治愈延長無進(jìn)展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進(jìn)展生存期目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal初始不可切除肝轉(zhuǎn)移的治療策略：

轉(zhuǎn)化治療or姑息治療？潛在可切除

肝轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)化性

化療多學(xué)科

評估可切除手術(shù)輔助

化療不可切除轉(zhuǎn)化性評估MDT！潛在可轉(zhuǎn)化高效低毒化療方案不可轉(zhuǎn)化按晚期CRC原則處理初始不可切除肝轉(zhuǎn)移的治療策略：

轉(zhuǎn)化治療or姑息治療？潛在可對mCRC有效的全身治療方案

均可用于轉(zhuǎn)化性治療靶向藥物BEV、C-225

PanitumumabAfliberceptOXACPT-115-FUCAPEFOLFOXXELOXFLOX……FOLFIRIIFLXELIRI……對mCRC有效的全身治療方案

均可用于轉(zhuǎn)化性治療靶向藥物OX兩藥方案

2008年首次報道不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移以XELOX行轉(zhuǎn)化治療CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組研究對象（n=35）18-75歲不可切除、僅肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者ECOG體能狀態(tài)＜3骨髓、肝腎功能充分無其他部位惡性疾病史無晚期疾病，既往化療、輔助化療或同步放化療結(jié)束至少6個月治療方案奧沙利鉑130mg/m2d1iv卡培他濱1000mg/m2pobidd1-143周為一個周期兩藥方案

2008年首次報道不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移以XELOX行CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.XELOX化療后完全切除率11.4%,顯著延長生存期7名（37.2%）患者PR4名（11.4%）患者接受了完全切除手術(shù)（4/35）0.91.0非手術(shù)（31/35）0481216生存率時間(月)截止研究發(fā)表時，手術(shù)患者中位生存時間尚未到達(dá)中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少神經(jīng)病變惡心嘔吐口腔黏膜炎腹瀉XELOX方案安全性良好CoskunUetal.Neoplasma2008奧沙利鉑/伊立替康方案

轉(zhuǎn)化性化療后轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除率化療方案病例數(shù)切除率R05-年OS

含奧沙利鉑的方案Giaccheti,199915151%38%50%Giaccheti,200010032%21%-Adam,200170113.5%13.5%35%Alberts,20034236%33%-Tournigand,200411122%13%-Colucci,2005Takahashi，2012Maughan,201118236914.4%39%13%-36%13%62%(1年OS)--含伊立替康的方案Ducreux,20035532%--Pozzo,20044431%28%-Tournigand,20041099%7%-Colucci,2005Zhao,2010178485.1%48%--55%(1年OS)-奧沙利鉑/伊立替康方案

轉(zhuǎn)化性化療后轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除率化療(K)RASWT：化療＋西妥昔單抗的臨床研究研究方案N反應(yīng)率(%)ITT切除率(%)生存(月)CrystalFOLFIRIFOLFIRI+cetuximab34840574.5*9.8*20.023.5OPUSFOLFOX4FOLFOX4+cetuximab13434574.1*9.8*18.522.8CELIMFOLFOX/FOLFIRIR+cetuximab1107033*-POCHERFOLFOXIRI+cetuximab437960*-(K)RASWT：化療＋西妥昔單抗的臨床研究研究方ITT：化療＋貝伐珠單抗的臨床研究研究方案N反應(yīng)率(%)ITT切除率(%)生存(月)KopetzFOLFIRI+Bev237417NRHurwitzIFL+BevIFL4024114535<2%20.315.6BOXER氟尿嘧啶類聯(lián)合方案+靶向藥物457820*-Gruenberger氟尿嘧啶類聯(lián)合方案+靶向藥物567393*-Doi氟尿嘧啶類聯(lián)合方案+靶向藥物577214*-GONOFOLFOXIRI+Bev577726*-BrueraFIr/Fox+Bev508222*-BEATCT+Bev--12.1-ITT：化療＋貝伐珠單抗的臨床研究研究方案N反應(yīng)率I三藥化療方案---有效性？研究方案N反應(yīng)率(%)切除率#（％）生存(月)PozzoFOLFIRI40483331.3AlbertsFOLFOX442604026MasiFOLFOXIRI74722636.8FalconeA(GONO)FOLFOXIRIFOLFIRI122122603417(36*)7(12*)ITT:>22.6>16.7SeiumOCFLalternating30782325.4QuenetFOLFIRINOX257256-#所有病例；*僅有肝轉(zhuǎn)移者三藥化療方案---有效性？研究方案N反應(yīng)率切除率#生存Poz三藥方案的安全性：毒性較大!誘導(dǎo)治療期維持治療期三藥方案的安全性：毒性較大!誘導(dǎo)治療期維持治療期目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會者：姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后，目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強(qiáng)度Group0手術(shù)方式治愈延長無進(jìn)展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進(jìn)展生存期目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal奧沙利鉑/伊立替康為主方案:療效相似StudyYearPatientnumbersMedianPFS/TTPMedianOSWeightedPFSaverageWeightedOSaverageFOLFIRIDouillard20001996.7mo17.4mo7.6mo18.9moTournigand20041138.5mo20.9moColucci20051647.0mo14.0moKohne20052148.5mo20.1moFuchs(BICC)20071447.6mo23.1moFOLFOX/XELOXdeGramont20002109.0mo16.2mo8.2mo18.2moGoldberg20042678.7mo19.5moTournigand20041118.0mo21.5moColucci20051727.0mo15.0moCassidyFOLFOX20063177.7mo17.7moCassidyXELOX20063177.3mo18.8moDucreuxFOLFOX20071509.7mo18.4moDucreuxXELOX20071509.3mo19.9mo奧沙利鉑/伊立替康為主方案:療效相似StudyYearPatV308研究顯示:FOLFOX/FOLFIRI

互為二線,療效相似TournigandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237OS療效FOLFOXFOLFIRI毒性FOLFOX:神經(jīng)毒性、嗜中性粒細(xì)胞減少FOLFIRI:消化道毒性、脫發(fā)EndPointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26PFS6OS21.520.6.9930V308研究顯示:FOLFOX/FOLFIRI

互為二線,療2組：ESMO指南推薦31分組KRAS野生型推薦等級aKRAS突變型推薦等級a1FOLFIRI+CetFOLFOX+Pan/CetFOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS++++++++(+)++(+)b++(+)c+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++(+)b++(+)c+++2FOLFIRI+CetFOLFOX+PanFOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOXIRIFOLFOX+CetFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++++++++(+)c+(+)b+(+)+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIFOLFOXIRIIRIS+++++(+)c++++++b+3FUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRISCet/Pan(mono)觀望等待三藥化療(+/-BevorCet/Pan)+++++++++++(+)+特定患者d+特殊情況選擇eFUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRIS觀望等待三藥化療(±Bev)++++++++++++特定患者d+特殊情況可選擇e2組：ESMO指南推薦31分組KRAS野生型推薦等級aKRANCCN指南推薦：組2晚期結(jié)直腸癌一線化療

以5-Fu/卡培他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案XELOX/FOLFOX±靶向藥物（2A）卡培他濱/5-Fu/Lv±靶向藥物（2A）FOLFIRI±靶向藥物（2A）FOLFOXIRI±靶向藥物（2A）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V22014NCCN指南推薦：組2晚期結(jié)直腸癌一線化療

以5-Fu/卡初始為兩組開放性研究

(n=634)靶向藥物的III期試驗(yàn)結(jié)果提示治療有效后，試驗(yàn)方案被修訂為2x2安慰劑對照設(shè)計(n=1400)招募患者

2003年6月–2004年5月XELOX+安慰劑n=350FOLFOX4+安慰劑

n=351XELOX+靶向藥物（貝伐）n=350FOLFOX4+靶向藥物（貝伐）n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317招募患者

2004年2月–2005年2月治療時間至少持續(xù)48周或直至疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)2：PFS次要研究終點(diǎn)2：OS，ORR，緩解持續(xù)時間，至治療失敗時間NO16966研究：XELOX對比FOLFOX4

作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療，療效相似，不良反應(yīng)更少CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.初始為兩組開放性研究

(n=634)靶向藥物的III期試驗(yàn)結(jié)NO16966:FOLFOX與XELOX有何區(qū)別？CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰劑/FOLFOX-4+靶向藥物(n=1,017；847例事件)；mOS：19.5個月XELOX/XELOX+安慰劑/XELOX+靶向藥物(n=1,017；820例事件)；mOS：19.8個月時間（天）評估概率時間（月）評估概率FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰劑/FOLFOX-4+靶向藥物(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX+安慰劑/XELOX+靶向藥物(n=1,017；813例事件)PFSXELOX方案非劣效于FOLFOX1OSXELOX方案與FOLFOX相當(dāng)2NO16966:FOLFOX與XELOX有何區(qū)別？CassNO16966：XELOXvsFOLFOX

XELOX在血液學(xué)方面的安全性更好XELOX方案3/4級粒細(xì)胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于FOLFOXCassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64NO16966：XELOXvsFOLFOX

XELOX回顧性研究顯示：

XELOX方案慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率低于FOLFOXA.A.Argyriou,etal.AnnOncol.2012;23(12):3116-22.P=0.002P=0.525FOLFOX4(n=77)XELOX(n=73)

Pvaluen%n%性別女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年齡63.3±9.163.7±8.80.798疾病狀態(tài)輔助5166.34764.30.865轉(zhuǎn)移2633.72635.7Oxa單次中位劑量147(80-190)220(138-260)<0.001Oxa累計中位劑量1646(900-2280)1634(848-2280)0.815回顧性研究顯示：

XELOX方案慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率低于FOL兩種靶向藥物的比較:C225vsAVASTIN

FIRE-3研究:西妥昔單抗顯著延長KRAS-WT患者OS？總緩解率(%)西妥昔單抗貝伐珠單抗p=0.18OR=1.18

(95%CI0.85–1.64)治療分組KRAS-WT患者*的ORR研究者評估*在EU，西妥昔單抗的適用于RAS-WTmCRC患者CI=置信區(qū)間;HR=風(fēng)險比;OR=比值比;PFS=無進(jìn)展生存期Heinemann,etal.LancetOncol2014 0OS估計值1.00.750.500.250KRAS-WT患者*的OS28.725.0HR=0.77(95%CI:0.62–0.96)Log-rankp=0.0170.250.50KRAS-WT患者*的PFS研究者評估1.00.750HR=1.06(95%CI:0.88–1.26)

p=0.54710.010.3FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗PFS估計值時間(月)122436486072兩種靶向藥物的比較:C225vsAVASTIN

FIRE兩種靶向藥物的比較C225vsAVASTIN

CALGB/SWOG80405:主要研究終點(diǎn)OS并無差異*治療組n(事件)―化療+西妥昔單抗578(375)―化療+貝伐珠單抗559(371)0時間

(月)12243648607284OS估計值1.00.750.500.25029.0(95%CI:25.7–31.2)29.9(95%CI:27.0–32.9)HR=0.925(0.78–1.09)p=0.34*ITT人群=KRASWTmCRC患者。在EU，西妥昔單抗的適用于RAS-WTmCRC患者Venook,etal.ASCO2014兩種靶向藥物的比較C225vsAVASTIN

CALG目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后，二線氟尿嘧啶的價值目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強(qiáng)度Group0手術(shù)方式治愈延長無進(jìn)展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進(jìn)展生存期目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal3組：ESMO指南推薦41分組KRAS野生型推薦等級aKRAS突變型推薦等級a1FOLFIRI+CetFOLFOX+Pan/CetFOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS++++++++(+)++(+)b++(+)c+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++(+)b++(+)c+++2FOLFIRI+CetFOLFOX+PanFOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOXIRIFOLFOX+CetFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++++++++(+)c+(+)b+(+)+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIFOLFOXIRIIRIS+++++(+)c++++++b+3FUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRISCet/Pan(mono)觀望等待三藥化療(+/-BevorCet/Pan)+++++++++++(+)+特定患者d+特殊情況選擇eFUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRIS觀望等待三藥化療(±Bev)++++++++++++特定患者d+特殊情況可選擇e3組：ESMO指南推薦41分組KRAS野生型推薦等級aKRANCCN指南推薦:不適合強(qiáng)烈化療的

mCRC患者，一線化療可使用單藥方案NCCN指南推薦:不適合強(qiáng)烈化療的

mCRC患者，一線化療如何使不可切除的mCRC患者有更長生存獲益？VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強(qiáng)度Group0手術(shù)方式治愈延長無進(jìn)展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進(jìn)展生存期如何使不可切除的mCRC患者有更長生存獲益？VanCuts治療模式：維持治療價值

聯(lián)合化療至進(jìn)展→氟尿嘧啶/或靶向維持至進(jìn)展1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-103.TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-4004.ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-335.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V2.2014當(dāng)FOLFOX或CapeOX治療3-4個月后（如出現(xiàn)了≥2級的神經(jīng)毒性可提前），強(qiáng)烈推薦停用奧沙利鉑，并以方案中的其他藥物維持至腫瘤進(jìn)展。停用奧沙利鉑使用氟尿嘧啶單藥化療至疾病進(jìn)展，療效相當(dāng)，不良反應(yīng)顯著降低。與間歇治療相比，維持治療至疾病進(jìn)展顯著延長DDC、PFSdeGramont 5-FU/LVvs.FOLFOX4Douillard5-FU/LVvs.FOLFIRISaltz 5-FU/LVvs.IFLN9741 IFLvs.IROXvs.FOLFOXTournigand FOLFOX6vs.FOLFIRINO16966

XELOX±靶向藥物vs.FOLFOX±靶向藥物治療模式：維持治療價值

聯(lián)合化療至進(jìn)展→氟尿嘧啶/或靶向維持OPTIMOX-2mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7維持vs間斷1、sixcyclesofmodifiedFOLFOX7(mFOLFOX7)followedbysimplifiedleucovorinplusbolusandinfusionalfluorouraciluntilprogression2、sixcyclesofmFOLFOX7beforeacompletestopofchemotherapy3、ReintroductionofmFOLFOX7wasscheduledaftertumorprogressioninbotharms.4、Theprimarystudyendpointwasdurationofdiseasecontrol(DDC).單純化療維持治療的研究：發(fā)端OPTIMOX-2mFOLFOX7mFOLFOX7sLVOPTIMOX2

結(jié)果維持組間斷組PRR(%)59.259.6NSPFS(mo)017OS(mo)23.819.50.42DDC(mo)46BenoistChibaudelJCO.2009.23.4344維持治療＞間斷治療OPTIMOX2結(jié)果維持組間斷組靶向藥物維持治療證據(jù)貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗+XELOX*6周期MACRO1貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIRI(6~12周期)貝伐+XELOX貝伐+卡培他濱貝伐5-FU/LV或卡培他濱XELOX/FOLFOX+貝伐再次誘導(dǎo)直至二次進(jìn)展PD1AIO0207PD1XELOX/FOLFOX+貝伐誘導(dǎo)(24周)貝伐珠單抗

+XELOX貝伐聯(lián)合卡培他濱維持貝伐聯(lián)合厄洛替尼維持貝伐單藥維持STOPandGODREAMCAIRO3mFOLFOX6+西妥昔單抗x8單獨(dú)西妥昔單抗MACRO2西妥昔單藥維持靶向藥物維持治療證據(jù)貝伐珠單抗+初始貝伐珠單抗

+XEL維持治療目前已成為

不可手術(shù)晚期腸癌合理的治療模式1,2,31.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10維持治療目前已成為

不可手術(shù)晚期腸癌合理的治療模式1,2,3目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀（GERCOR多國多中心前瞻性III期臨床試驗(yàn)）FOLFIRIFOLFOX6TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9隨機(jī)入組220例FOLFOX6FOLFIRI直至進(jìn)展A組B組直至進(jìn)展直至進(jìn)展直至進(jìn)展V308經(jīng)典研究：貢獻(xiàn)與遺憾主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存時間次要重點(diǎn)：OS、PFS、ORR、安全性（GERCOR多國多中心前瞻性III期臨床試驗(yàn)）FOLFIR不能回避的二線療效結(jié)果

Folfiri/Folfox（n=109）Folfox/Folfiri（n=111）2線治療后TTP（月）

14.210.92線治療后OS（月）

21.520.6p值:無差異結(jié)論：一線二線互換V308試驗(yàn)是成就指南推薦內(nèi)容的經(jīng)典研究TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9不能回避的二線療效結(jié)果Folfiri/Folfox（n=1EPIC研究:奧沙利鉑失敗后二線治療Irinotecan350mg/m2Q3wks*Cetuximab400250mg/m2/Wn=648

奧沙利鉑為基礎(chǔ)一線治療失敗的mCRC*Abstract#40032007ASCOannualmeetingFOLFIRIFOLFOX6直到進(jìn)展FOLFOX6FOLFIRI直到進(jìn)展隨機(jī)V308試驗(yàn)兩個隨機(jī)試驗(yàn)的間接比較：EPICvsV308Irinotecan

350mg/m2Q3wks*n=650

治療方案ORR（%）PFS(月）EPIC研究CPT-11單藥4.22.6V308試驗(yàn)CPT-11+5FU/LV42.5TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9EPIC研究:奧沙利鉑失敗后二線治療IrinotecanFOLFOX方案或FOLFIRI方案治療過程中進(jìn)展，

二線治療中再含5-FU是否有用

？V308和EPIC研究提示

FOLFOX失敗后保留5FU缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)FOLFOX方案或FOLFIRI方案治療過程中進(jìn)展，

二線治1、輔助化療一線FOLFOX方案，結(jié)束后6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(近期復(fù)發(fā))，方案選擇--保留5FU？2、5FU心臟毒性日益關(guān)注，方案選擇？3、替代藥物：口服FU類藥物、曲賽類藥物、其他？同樣需回答的問題：5FU替代方案？1、輔助化療一線FOLFOX方案，結(jié)束后6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)值得關(guān)注的研究信息一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥卡培他濱ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥雷替曲塞ORR=18%N=40N=22值得關(guān)注的研究信息一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥卡培他雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的大腸癌n=216隨機(jī)雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重復(fù)亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt.,d1-5，21d重復(fù)

5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,d1，21d重復(fù)主要療效指標(biāo)：腫瘤客觀有效率次要療效指標(biāo)：疾病控制率、疾病進(jìn)展時間、總生存期王佳蕾、李進(jìn)、秦叔逵等。臨床腫瘤學(xué)雜志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移隨機(jī)雷替曲塞客觀有效率p=0.0400p=0.3368p=0.0448

初治病例中與5Fu/CF等效復(fù)治病例中與5Fu相比為優(yōu)效結(jié)果。不完全交叉耐藥!客觀有效率p=0.0400p=0.3368p=0.0448PFS較對照組延長mPFSp=0.0427PFS較對照組延長mPFSp=0.0427CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12FOLFOX4

vsTOMOX一線治療晚期結(jié)直腸癌:II期臨床研究注：雷替曲塞在西歐上市商品名為TOMUDEX（拓優(yōu)得），因此組合方案為TOMOX。36.3％45.6%CristinaG,etal.ClinTranslOS相近，耐受性良好CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12gOS相近，耐受性良好CristinaG,etal.C分析了一線含有雷替曲賽方案(TOMOX)和(TOMIRI)的療效。2001–2012年間共735例?？傆行?0%；forTOMOX和TOMIRI分別為43.9%和34.1%。OS、PFS分別為14.6個月和6.7個月。結(jié)論：TOMOX和TOMIRI均是晚期CRC有效一線方案，尤其5-FU心臟毒性禁忌的患者優(yōu)先考慮。分析了一線含有雷替曲賽方案(TOMOX)和(TOMIR5-Fu引起的嚴(yán)重和致死性心臟毒性致命嚴(yán)重室性/室上性心動過速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延長心絞痛心律失常心肌心包炎JensenSA,SorensenJB.Riskfactorsandpreventionofcar-diotoxicityinducedby

5-fluorouracilorcapecitabine.CancerChemotherPharmacol2006;58:487–935-Fu引起的嚴(yán)重和致死性心臟毒性致命嚴(yán)重室SaifM,ShahM,ShahA.ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191–202.5FU致死性心臟毒性發(fā)生比例SaifM,ShahM,ShahA.ExpertKosmasC,KallistratosMS,KopteridesP,etal.JCancerResClinOncol.2008Jan;134(1):75-82持續(xù)給藥心臟毒性發(fā)生率為快速推注的3-6倍KosmasC,KallistratosMS,Kop

Australasiangastro-intestinaltrialsgroup(AGITG)ARCTICStudy–

aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity(CT)inducedbyfluoropyrimidines(FP)背景：心臟毒性（CT）是FP方案的一種不常見但可能致死性的毒副反應(yīng)。如果持續(xù)使用FP的話，CT的發(fā)生率有報道為20%。

(CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,2006).目前治療的選擇包括加鈣拮抗劑，或者轉(zhuǎn)換為推注FP的方式，或者替換為雷替曲塞。方法：

AGITG&OCTO(OncologyClinicalTrialsOffice–Oxford)確認(rèn)源于FP方案引起的CT患者，后續(xù)治療轉(zhuǎn)換為雷替曲塞。

CT包括心絞痛，心肌梗死，心律失常。ESMO2012Australasiangastro-intestina結(jié)果：42例患者入組。其中結(jié)直腸癌患者39例，食管癌2例，壺腹周圍癌1例。中位年齡62歲（范圍36-81）。27位患者為男性（64%）。40位患者患者有心絞痛，6例心肌梗死，2例心律失常。8位患者在改換為雷替曲塞之前經(jīng)受過2-3次以上的CT事件。FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持續(xù)滴注5Fu，單藥卡培他濱。使用FP方案出現(xiàn)心臟毒性（CT）后，9位患者接受雷替曲塞單藥治療，32位接受雷替曲塞聯(lián)合化療方案，1例接受雷替曲塞聯(lián)合化療后改用雷替曲塞單藥。在改為雷替曲塞化療后，1例患者經(jīng)歷了另一次疑似CT事件（2.4%，95%CI:0.1-12.3),

顯著低于報道的源于FP引起的

20%(p=0.004)CT發(fā)生率。結(jié)論：對于FP引起的CT患者，改換使用雷替曲塞方案可以顯著降低CT發(fā)生率。ESMO2012ARCTICStudy結(jié)果：42例患者入組。其中結(jié)直腸癌患者39例，食管癌2例，壺ESMO20122012ESMO大會十佳報告之一。評價:采用低級方法學(xué)和樣本數(shù)，卻獲得重要的研究發(fā)現(xiàn)和使用價值的成功典范。ESMO20122012ESMO大會十佳報告之一。1、新輔助化療后方案選擇？2、轉(zhuǎn)化治療后化療方案的選擇？保留靶向藥物？CPT11輔助價值？其它需回答的問題：1、新輔助化療后方案選擇？其它需回答的問題：草酸鉑的外周神經(jīng)毒性2周方案，8-10周期草酸鉑的外周神經(jīng)毒性2周方案，8-10周期為什么不推薦伊立替康進(jìn)行輔助化療?為什么不推薦伊立替康進(jìn)行輔助化療?無病生存率(PFS）56.7%vs54.3%無病生存率(PFS）56.7%vs54.3%無復(fù)發(fā)生存率（RFS）61.0%vs57.2%無復(fù)發(fā)生存率（RFS）61.0%vs57.2%5年生存率(OS)73.6%vs71.3%問題：轉(zhuǎn)化治療或新輔助治療后是否可以采用含有IRI的方案？5年生存率(OS)73.6%vs71.3%問題：74747575總結(jié)潛在可切初始可切Group0兩藥方案（Xelox、Folfox、Folfiri）+/-靶向三藥聯(lián)合靶向，提高ORR及R0切除率可直接手術(shù),或新輔助治療后手術(shù)新輔助無需三藥聯(lián)合建議患者疾病惡化伴有癥狀無癥狀優(yōu)選單藥治療Group1Group2Group3強(qiáng)烈化療，盡快緩解癥狀，之后維持總結(jié)潛在可切初始可切Group0兩藥方案（XeloTHANKSTHANKS晚期大腸癌一線規(guī)范化治療晚期大腸癌一線規(guī)范化治療目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡(2010)排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌5肝癌食管癌鄉(xiāng)村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌結(jié)直腸癌AnnTranslMed2014;2(7):61.82中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡(2010)排名發(fā)病率死亡率城市1肺全球結(jié)直腸癌發(fā)病率狀況結(jié)直腸癌在我國的發(fā)病率與日俱增，已接近發(fā)達(dá)國家水平2012年我國新發(fā)病例約25萬GLOBOCAN2012男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（每10萬人）全球結(jié)直腸癌發(fā)病率狀況結(jié)直腸癌在我國的發(fā)病率與日俱增，已接近全球結(jié)直腸癌死亡率下降，但我國仍存在上升趨勢1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171?180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.發(fā)達(dá)國家死亡率的下降可能得益于3：早期篩查和診斷率的提高化療藥物和放療技術(shù)的進(jìn)步疾病管理水平的提高男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（每10萬人）發(fā)達(dá)國家1中國2全球結(jié)直腸癌死亡率下降，但我國仍存在上升趨勢1.GLOBO中國結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療勢在必行根據(jù)2008年WHO公布的數(shù)據(jù)，我國結(jié)直腸癌5年生存率僅為32％，而北美為61％。顯而易見，我國結(jié)直腸癌治療水平與國際水平存在明顯差距。中國結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療勢在必行，中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志2011年11月第18卷第11期差距原因地區(qū)差異外科專科化起步晚多學(xué)科綜合治療模式直腸癌放療不規(guī)范中國結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療勢在必行根據(jù)2008年WHO公布的數(shù)目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后，二線氟尿嘧啶的價值目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強(qiáng)度Group0手術(shù)方式治愈延長無進(jìn)展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進(jìn)展生存期目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后，目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強(qiáng)度Group0手術(shù)方式治愈延長無進(jìn)展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進(jìn)展生存期目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal初始可切除肝轉(zhuǎn)移的治療策略:

新輔助化療vs直接手術(shù)？可切除新輔助化療手術(shù)輔助化療手術(shù)輔助化療優(yōu)點(diǎn)體內(nèi)腫瘤原位檢測對化療方案的敏感性早期控制微小轉(zhuǎn)移使切除更容易、更徹底部分短期內(nèi)快速進(jìn)展者免于手術(shù)之苦缺點(diǎn)化療無效，腫瘤進(jìn)展，原本可切除者失去了手術(shù)機(jī)會化療毒性增加手術(shù)和并發(fā)癥風(fēng)險過度治療反應(yīng)（完全緩解PCR）“可切除”→“不可切除”新輔助治療初始可切除肝轉(zhuǎn)移的治療策略:

新輔助化療vs直接手術(shù)？新輔助化療方案選擇的基本原則有效性：對晚期腸癌有效的方案均可（聯(lián)合）不必過分追求高反應(yīng)率，目前不主張三藥聯(lián)合安全性：個體化裁量不主張三藥聯(lián)合或聯(lián)合靶向，毒性增加新輔助化療方案選擇的基本原則有效性：NewEPOC研究顯示:

西妥昔單抗聯(lián)合化療PFS沒有獲益Bridgewater,etal.ESMO2014.Abstract542P可切除或邊緣可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

KRAS(外顯子2)WTmCRC

(N=272)單純化療12周(n=134)西妥昔單抗

+化療

12周(n=137)R手術(shù)單純化療12周(n=134)西妥昔單抗+化療

12周(n=137)R手術(shù)隨機(jī)、III期、多中心、開放研究.主要終點(diǎn)：PFS結(jié)果顯示：西妥昔單抗聯(lián)合化療組較單純化療組縮短PFSRAS全野生型人群的PFS化療基礎(chǔ)上增加西妥昔單抗后，中位PFS從24.5個月縮短至14.3個月HR1.5495%CI(0.90–2.59)p=0.118020501.00.20403010PFS單純化療

(n=50)化療

+西妥昔單抗

(n=67)時間(月)0.000.250.500.751.0001224364860時間(月)PFS化療組(n=116)：中位20.5個月西妥昔單抗組(n=117)：中位14.1個月HR=1.49;95%CI=1.04-2.12;P=0.030KRAS野生型人群的PFS（ITT）NewEPOC研究顯示:

西妥昔單抗聯(lián)合化療PFS沒有獲益目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀晚期結(jié)直腸癌一線規(guī)范化治療可切除/潛在可切除的腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除：新輔助及輔助治療潛在可切除：轉(zhuǎn)化治療多發(fā)轉(zhuǎn)移無手術(shù)機(jī)會的姑息化療疾病進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷大等高危人群轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢/老年或者體力狀況較差特殊情況下化療方案的選擇

二線氟尿嘧啶的價值，

輔助化療后近期復(fù)發(fā)，新輔助化療后，轉(zhuǎn)化治療后，目錄中國結(jié)直腸癌發(fā)病現(xiàn)狀目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀Group2疾病控制/低毒無癥狀Group3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切Group1治療強(qiáng)度Group0手術(shù)方式治愈延長無進(jìn)展生存期緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量考慮因素治愈，緩解患者疾病癥狀延長無進(jìn)展生存期目標(biāo)導(dǎo)向下的個體化治療VanCutsemE,etal初始不可切除肝轉(zhuǎn)移的治療策略：

轉(zhuǎn)化治療or姑息治療？潛在可切除

肝轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)化性

化療多學(xué)科

評估可切除手術(shù)輔助

化療不可切除轉(zhuǎn)化性評估MDT！潛在可轉(zhuǎn)化高效低毒化療方案不可轉(zhuǎn)化按晚期CRC原則處理初始不可切除肝轉(zhuǎn)移的治療策略：

轉(zhuǎn)化治療or姑息治療？潛在可對mCRC有效的全身治療方案

均可用于轉(zhuǎn)化性治療靶向藥物BEV、C-225

PanitumumabAfliberceptOXACPT-115-FUCAPEFOLFOXXELOXFLOX……FOLFIRIIFLXELIRI……對mCRC有效的全身治療方案

均可用于轉(zhuǎn)化性治療靶向藥物OX兩藥方案

2008年首次報道不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移以XELOX行轉(zhuǎn)化治療CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組研究對象（n=35）18-75歲不可切除、僅肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者ECOG體能狀態(tài)＜3骨髓、肝腎功能充分無其他部位惡性疾病史無晚期疾病，既往化療、輔助化療或同步放化療結(jié)束至少6個月治療方案奧沙利鉑130mg/m2d1iv卡培他濱1000mg/m2pobidd1-143周為一個周期兩藥方案

2008年首次報道不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移以XELOX行CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.XELOX化療后完全切除率11.4%,顯著延長生存期7名（37.2%）患者PR4名（11.4%）患者接受了完全切除手術(shù)（4/35）0.91.0非手術(shù)（31/35）0481216生存率時間(月)截止研究發(fā)表時，手術(shù)患者中位生存時間尚未到達(dá)中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少神經(jīng)病變惡心嘔吐口腔黏膜炎腹瀉XELOX方案安