乙肝肝硬化診療課件

2022/12/16乙肝肝硬化診療2022/12/13乙肝肝硬化診療1肝肝2膽管門靜脈肝血竇毛細膽管肝板中央靜脈肝動脈膽管門靜脈肝血竇毛細膽管肝板中央靜脈肝動脈3乙肝肝硬化診療課件4乙肝肝硬化診療課件5乙肝肝硬化診療課件6乙肝肝硬化診療課件7乙肝肝硬化診療課件8圖肝移植術所摘除的病肝圖肝移植術所摘除的病肝9慢性乙肝感染的自然史急性感染慢性攜帶痊愈30–50年慢性肝炎非活動性活動性進展肝硬化代償性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson,LabInvest1994失代償性肝硬化慢性乙肝感染的自然史急性慢性攜帶痊愈30–50年慢性肝炎非10

中國人HBV感染的自然病程免疫耐受期免疫清除期非活動性攜帶狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)定反復清除肝硬化

肝衰竭

肝癌(HBeAg+/–)中國人HBV感染的自然病程免疫耐受期免疫清除期非活動性持11HBV結構外膜HBsAg表面抗原核殼DNA核酸HBcAg核心抗原HBeAge抗原HBV結構外膜HBsAg表面抗原核殼DNA核酸HBcAg12HBV生活史HBV生活史13乙肝新三步曲轉氨酶升高ALT/AST病毒定量乙肝“兩對半”病毒變異B超/CT病理乙肝病毒+抗病毒免疫肝臟炎癥肝硬化肝衰竭肝癌乙肝新三步曲轉氨酶升高乙肝病毒肝臟肝硬化14乙型肝炎發(fā)病機理非病毒直接細胞病變致病免疫介導致?。ǜ渭毎麚p傷）

肝炎反復活動病毒抗病毒復制免疫乙型肝炎發(fā)病機理非病毒直接細胞病變致病15乙型肝炎發(fā)病機理肝炎靜止期（小三陽）病毒攜帶（大三陽）

病毒免疫復制病毒復制免疫乙型肝炎發(fā)病機理肝炎靜止期（小三陽）病16乙肝病毒復制是肝炎活動的啟動因素乙肝病毒復制是肝纖維化的啟動因素乙肝病毒復制是肝癌超高危因素

相對危險度HBeAg+/HBeAg-：60.2/9.2常規(guī)護肝、抗纖維化治療效果有限抗乙肝病毒治療是關鍵乙肝病毒復制是肝炎活動的啟動因素抗乙肝病毒治療是關鍵17

對肝纖維化的可能干預途徑？清除引起肝損的病原阻止纖維化的病理生理過程降解富含膠原的基質 對肝纖維化的可能干預途徑？清除引起肝損的病原阻止纖維化18阻止肝纖維化的有效治療主要治療手段--針對原發(fā)病的病因治療抗炎癥治療及抑制肝內ECM生成促進ECM的降解等阻止肝纖維化的有效治療主要治療手段--針對原發(fā)病的病因治療19抗病毒治療意義乙肝抗病毒治療是阻止疾病進程的第一環(huán)節(jié)抗肝纖維化的基礎阻止病程進展與防止HCC的發(fā)生抗病毒治療意義乙肝抗病毒治療是阻止疾病進程的第一環(huán)節(jié)2084Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFN治療后取得HBeAg血清轉換

臨床結局的影響84Niederauetal.NEngJMed21AdaptedfromPapatheodoridisetal2001年年4681012142IFN治療，持續(xù)應答(SR)未治療IFN治療，非持續(xù)應答

SR與未SR相比，P=0.027 SR者與未SR者相比，P=0.019SR與未SR相比，P=0.048 SR者比未治療者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例無并發(fā)癥患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2IFN對HBeAg陰性慢性乙肝患者

獲得持續(xù)應答后的遠期益處AdaptedfromPapatheodoridise22干擾素具有長期的療效IFN治療后HBeAg清除者隨訪4~8年80%~90%維持應答繼HBeAg消失后，可出現(xiàn)HBsAg血清轉換肝臟失代償者顯著減少存活率提高

lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971干擾素具有長期的療效IFN治療后HBeAg清23出現(xiàn)疾病進展的比例疾病進展的時間(月)安慰劑(n=215) ITT人群拉米夫定(n=436)

p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00118%8%NA抗病毒治療能有效延緩肝病進展

出現(xiàn)疾病進展疾病進展的時間(月)安慰劑(n=215) I24拉米夫定P=0.023出現(xiàn)疾病進展的比例疾病進展的時間(月)安慰劑安慰劑(n=215) ITT人群拉米夫定(n=436)

p=0.0018.8%3.4%NA抗病毒治療能降低Child-Pugh評分拉米夫定P=0.023出現(xiàn)疾病進展疾病進展的時間(月)安慰25安慰劑(n=215)拉米夫定(n=436)

診斷HCC的比例診斷時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.0477.4%3.9%NA抗病毒治療能降低HCC發(fā)生率安慰劑(n=215)診斷HCC的比例診斷時間（月）拉米夫26拉米夫定治療時橋樣纖維化改善

（HBVYMDD變異株感染者）治療前治療24月DienstagJetal.Gastroenterol.2003;124:105-17拉米夫定治療時橋樣纖維化改善治療前治療24月Dienstag27肝纖維化診斷方法回顧

肝組織活檢

診斷肝纖維化的“金標準”肝組織病理分級（Ｇ０～Ｇ４）分期（Ｆ０～Ｆ４）肝活檢誤診率達20％，嚴重并發(fā)癥相關死亡率為0.01%血清學

無創(chuàng)性肝纖維化診斷方法影像學非肝臟特異性，對排除肝硬化診斷有一定意義，不能對肝纖維化分級進行準確分級。

對診斷中晚期肝硬化有一定意義。肝纖維化診斷方法回顧肝組織活檢血清學無創(chuàng)性肝纖維化診斷28直接血清指標：細胞外基質PICPPIIINPIV膠原層粘連蛋白HAYKL-40膠原酶膠原蛋白酶TGF-βMMPsTIMPs等間接血清指標：肝臟功能相關指標綜合分析ALTAST/ALTPLTPTGGT（ARPIFibrotestFornActitest）等肝纖維化血清指標

—評估治療的療效和預示疾病的進展

PIIINPYKL-60：預示生存率降低

HAPIIINP：預示原發(fā)性膽汁性肝硬化的進展

HA:丙肝患者預后的評估，與CTP評分相關直接血清纖維化指標的局限性非肝臟特異性受排泄、炎癥因素的影響反應基質的代謝，而不僅僅反應基質的沉積—與嚴重肝纖維化有明顯相關性，不能對肝纖維化進行準確分級直接血清指標：細胞外基質間接血清指標：肝臟功能相關指標綜合分29肝纖維化影像學指標B超回聲分布血管走行膽囊脾臟大小脾靜脈門靜脈CT

肝臟各葉大小門靜脈的寬度包膜回聲分布血管走行脾臟大小脾靜脈門靜脈

對診斷中晚期肝硬化有一定意義；對診斷早期肝硬化及輕度肝纖維化無意義受影像醫(yī)師的主觀判斷的影響肝纖維化影像學指標B超CT對診斷中晚期肝硬化有一定意義30

FibroScan----瞬時彈性記錄儀利用肝臟硬度來判斷肝臟纖維化程度通過用50

mHZ波的剪切流速,分析多個部位2~5cm范圍的肝臟組織結果轉換成彈性值

(千帕kPa)要求:成功率60%以上,偏差值低于測量值中位數(shù)1/3FibroScan----瞬時彈性記錄儀利用肝臟硬度來判斷31FibroScan肝纖維掃描儀肝活檢1/50000肝臟FibroScan1/500肝臟無禁忌證；5分鐘內完成;結果以kPa表示.4cm1cm探頭FibroScan肝纖維掃描儀肝活檢32視頻圖象視頻圖象33合格圖像合格圖像34不同疾病狀態(tài)的FibroScan彈性值

肝功能Child-Pugh（CP）評分:CP6為A級，7－9分為B級，10分為C級不同疾病狀態(tài)的FibroScan彈性值肝功能Child35FibroScan與肝組織病理對照

肝組織活檢１０２例活檢后３個月內進行Fibroscan檢測FibroScan與肝組織病理對照肝組織活檢１０２例36

ROC曲線（ReceiverOperatingCharacteristic）

受試者工作特征

ROC曲線

肝組織纖維化與Fibroscan值關系橫軸：特異性縱軸：靈敏性連接各測定點繪制曲線，計算曲線下面積面積越大，診斷可信度（價值）越高。ROC曲線（ReceiverOperatingCh37F≥1

ROC曲線下面積=0.819,P=0.000

ROC曲線下面積=0.909,P=0.000F≥2

ROC曲線下面積=0.890,P=0.000F≥3ROC曲線下面積=0.910

P=0.000

F≥4F≥1ROC曲線下面積=0.819,ROC曲38

彈性值與肝臟纖維化相關性高；嚴重肝臟炎癥相關；肝臟脂肪變性無關。彈性值與39

Fibroscan臨床價值

小于7kPa排除肝硬化大于17kPa肝硬化7~17kPa需肝活檢病理

肝組織纖維化與Fibroscan值關系Fibroscan臨床價值肝組織纖維化與Fibrosca40肝硬化治療

抗病毒治療慢性乙肝肝硬化1.有炎癥活動和/或病毒活躍復制（NAorIFN）2.NA預防性治療慢性丙型肝炎肝硬化，代償期小劑量IFN長療程治療。肝硬化治療抗病毒治療41肝硬化治療

中成藥抗纖維化治療1.鱉甲軟肝片；安絡化纖丸等眾多2.多未經循證醫(yī)學證明療效肝硬化治療中成藥抗纖維化治療422022/12/16乙肝肝硬化診療2022/12/13乙肝肝硬化診療43肝肝44膽管門靜脈肝血竇毛細膽管肝板中央靜脈肝動脈膽管門靜脈肝血竇毛細膽管肝板中央靜脈肝動脈45乙肝肝硬化診療課件46乙肝肝硬化診療課件47乙肝肝硬化診療課件48乙肝肝硬化診療課件49乙肝肝硬化診療課件50圖肝移植術所摘除的病肝圖肝移植術所摘除的病肝51慢性乙肝感染的自然史急性感染慢性攜帶痊愈30–50年慢性肝炎非活動性活動性進展肝硬化代償性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson,LabInvest1994失代償性肝硬化慢性乙肝感染的自然史急性慢性攜帶痊愈30–50年慢性肝炎非52

中國人HBV感染的自然病程免疫耐受期免疫清除期非活動性攜帶狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)定反復清除肝硬化

肝衰竭

肝癌(HBeAg+/–)中國人HBV感染的自然病程免疫耐受期免疫清除期非活動性持53HBV結構外膜HBsAg表面抗原核殼DNA核酸HBcAg核心抗原HBeAge抗原HBV結構外膜HBsAg表面抗原核殼DNA核酸HBcAg54HBV生活史HBV生活史55乙肝新三步曲轉氨酶升高ALT/AST病毒定量乙肝“兩對半”病毒變異B超/CT病理乙肝病毒+抗病毒免疫肝臟炎癥肝硬化肝衰竭肝癌乙肝新三步曲轉氨酶升高乙肝病毒肝臟肝硬化56乙型肝炎發(fā)病機理非病毒直接細胞病變致病免疫介導致?。ǜ渭毎麚p傷）

肝炎反復活動病毒抗病毒復制免疫乙型肝炎發(fā)病機理非病毒直接細胞病變致病57乙型肝炎發(fā)病機理肝炎靜止期（小三陽）病毒攜帶（大三陽）

病毒免疫復制病毒復制免疫乙型肝炎發(fā)病機理肝炎靜止期（小三陽）病58乙肝病毒復制是肝炎活動的啟動因素乙肝病毒復制是肝纖維化的啟動因素乙肝病毒復制是肝癌超高危因素

相對危險度HBeAg+/HBeAg-：60.2/9.2常規(guī)護肝、抗纖維化治療效果有限抗乙肝病毒治療是關鍵乙肝病毒復制是肝炎活動的啟動因素抗乙肝病毒治療是關鍵59

對肝纖維化的可能干預途徑？清除引起肝損的病原阻止纖維化的病理生理過程降解富含膠原的基質 對肝纖維化的可能干預途徑？清除引起肝損的病原阻止纖維化60阻止肝纖維化的有效治療主要治療手段--針對原發(fā)病的病因治療抗炎癥治療及抑制肝內ECM生成促進ECM的降解等阻止肝纖維化的有效治療主要治療手段--針對原發(fā)病的病因治療61抗病毒治療意義乙肝抗病毒治療是阻止疾病進程的第一環(huán)節(jié)抗肝纖維化的基礎阻止病程進展與防止HCC的發(fā)生抗病毒治療意義乙肝抗病毒治療是阻止疾病進程的第一環(huán)節(jié)6284Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFN治療后取得HBeAg血清轉換

臨床結局的影響84Niederauetal.NEngJMed63AdaptedfromPapatheodoridisetal2001年年4681012142IFN治療，持續(xù)應答(SR)未治療IFN治療，非持續(xù)應答

SR與未SR相比，P=0.027 SR者與未SR者相比，P=0.019SR與未SR相比，P=0.048 SR者比未治療者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例無并發(fā)癥患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2IFN對HBeAg陰性慢性乙肝患者

獲得持續(xù)應答后的遠期益處AdaptedfromPapatheodoridise64干擾素具有長期的療效IFN治療后HBeAg清除者隨訪4~8年80%~90%維持應答繼HBeAg消失后，可出現(xiàn)HBsAg血清轉換肝臟失代償者顯著減少存活率提高

lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971干擾素具有長期的療效IFN治療后HBeAg清65出現(xiàn)疾病進展的比例疾病進展的時間(月)安慰劑(n=215) ITT人群拉米夫定(n=436)

p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00118%8%NA抗病毒治療能有效延緩肝病進展

出現(xiàn)疾病進展疾病進展的時間(月)安慰劑(n=215) I66拉米夫定P=0.023出現(xiàn)疾病進展的比例疾病進展的時間(月)安慰劑安慰劑(n=215) ITT人群拉米夫定(n=436)

p=0.0018.8%3.4%NA抗病毒治療能降低Child-Pugh評分拉米夫定P=0.023出現(xiàn)疾病進展疾病進展的時間(月)安慰67安慰劑(n=215)拉米夫定(n=436)

診斷HCC的比例診斷時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.0477.4%3.9%NA抗病毒治療能降低HCC發(fā)生率安慰劑(n=215)診斷HCC的比例診斷時間（月）拉米夫68拉米夫定治療時橋樣纖維化改善

（HBVYMDD變異株感染者）治療前治療24月DienstagJetal.Gastroenterol.2003;124:105-17拉米夫定治療時橋樣纖維化改善治療前治療24月Dienstag69肝纖維化診斷方法回顧

肝組織活檢

診斷肝纖維化的“金標準”肝組織病理分級（Ｇ０～Ｇ４）分期（Ｆ０～Ｆ４）肝活檢誤診率達20％，嚴重并發(fā)癥相關死亡率為0.01%血清學

無創(chuàng)性肝纖維化診斷方法影像學非肝臟特異性，對排除肝硬化診斷有一定意義，不能對肝纖維化分級進行準確分級。

對診斷中晚期肝硬化有一定意義。肝纖維化診斷方法回顧肝組織活檢血清學無創(chuàng)性肝纖維化診斷70直接血清指標：細胞外基質PICPPIIINPIV膠原層粘連蛋白HAYKL-40膠原酶膠原蛋白酶TGF-βMMPsTIMPs等間接血清指標：肝臟功能相關指標綜合分析ALTAST/ALTPLTPTGGT（ARPIFibrotestFornActitest）等肝纖維化血清指標

—評估治療的療效和預示疾病的進展

PIIINPYKL-60：預示生存率降低

HAPIIINP：預示原發(fā)性膽汁性肝硬化的進展

HA:丙肝患者預后的評估，與CTP評分相關直接血清纖維化指標的局限性非肝臟特異性受排泄、炎癥因素的影響反應基質的代謝，而不僅僅反應基質的沉積—與嚴重肝纖維化有明顯相關性，不能對肝纖維化進行準確分級直接血清指標：細胞外基質間接血清指標：肝臟功能相關指標綜合分71肝纖維化影像學指標B超回聲分布血管走行膽囊脾臟大小脾靜脈門靜脈CT

肝臟各葉大小門靜脈的寬度包膜回聲分布血管走行脾臟大小脾靜脈門靜脈

對診斷中晚期肝硬化有一定意義；對診斷早期肝硬化及輕度肝纖維化無意義受影像醫(yī)師的主觀判斷的影響肝纖維化影像學指標B超CT對診斷中晚期肝硬化有一定意義72

FibroScan----瞬時彈性記錄儀利用肝臟硬度來判斷肝臟纖維化程度通過用50

mHZ波的剪切流速,分析多個部位2~5cm范圍的肝臟組織結果轉換成彈性值

(千帕kPa)要求:成功率60%以上,偏差值低于測量值中位數(shù)1/3FibroScan----瞬時彈性記錄儀利用肝臟硬度來判斷73FibroScan肝纖維掃描儀肝活檢1/50000肝臟FibroScan1/500肝臟無禁忌證；5分鐘內完成;結果以kPa表示.4cm1cm探頭FibroScan肝纖維掃描儀肝活檢74視頻圖象視頻圖象75合格圖像合格圖像76不同疾病狀態(tài)的FibroScan彈性值

肝功能Child-Pugh