腎上腺皮質類激素七年制1課件

腎上腺皮質類激素七年制腎上腺皮質類激素七年制1（優(yōu)選）腎上腺皮質類激素七年制（優(yōu)選）腎上腺皮質類激素七年制2腎上腺皮質類激素七年制1課件3腎上腺皮質激素基本結構-甾核

化學結構和構效關系腎上腺皮質激素基本結構-甾核化學結構和構效關系4腎上腺皮質激素維持生理功能必需基團基本結構為甾核C3的酮基C45的雙鍵C20的羰基腎上腺皮質類激素七年制1課件5鹽皮質激素化學結構C17上無-OH,C11上無

O

或有

O與C18相聯(lián)鹽皮質激素化學結構C17上無-OH,C11上無O或6

糖皮質激素化學結構C17上有OH,C11上有=O或–OH；C12為雙鍵，其抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱糖皮質激素化學結構C17上有OH,C11上有7C9引入–F,C16引入CH3或–OH則

抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱C9引入–F,C16引入CH3或–OH8【構效關系】1)共同的結構是:C3的酮基，C45的雙鍵，C20的羰基，C17的羥基；鹽皮質素C17位上無羥基；2)C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉化才具活性；3)C12為雙鍵時，抗炎作用、對糖代謝作用強；4)C9引入F，C16引入CH3，抗炎強，H2O、NaCl代謝弱；由此獲得了多種新型藥物?！緲嬓шP系】9第一節(jié)糖皮質激素

(glucocorticoids,GCs)

生理劑量

生理作用，即影響物質代謝及水鹽代謝，允許作用。

藥理劑量生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、抗休克、抗毒素).腎上腺皮質類激素七年制1課件10倍他米松(betamethasone;β米松；免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。主要用于中毒性感染或同時伴有多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。長期應用GCs,減量過快或突肌肉、韌帶或關節(jié)勞損。腎上腺皮質類激素七年制GCsGR復合體易位進入細胞核→與GR存在GRα和GRβ亞型。(1)類腎上腺皮質功能亢進綜合征抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T雙鍵，C20的羰基，C17的羥基；有較弱的鹽皮質激素作用→保鈉、抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T無活性的潑尼松(prednisone，強用于急、慢性腎上腺皮質功能不全，【體內過程】

po、注射均可；肝轉化，腎排泄。

無活性的可的松(cortisone)→

氫化可的松(hydrocortisone);

無活性的潑尼松(prednisone，強的松)→

潑尼松龍(prednisolone).

嚴重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍。倍他米松(betamethasone;β米松；【體11

無活性的可的松、潑尼松也不宜局部應用或外用。

藥物代謝酶誘導劑(苯巴比妥、苯妥英、利福平等)與

GCs合用，加快GCs分解，故需增加其劑量。腎上腺皮質類激素七年制1課件12【生理效應】

1.糖代謝肝、肌糖原含量↑,血糖↑.

機制→↑糖原異生；↓葡萄糖

(glucose,G)

分解；↓組織對G的利用。

2.蛋白質代謝↑胸腺、肌肉、骨、皮膚等組織蛋白質分解，抑制蛋白質合成。【生理效應】13

3.脂肪代謝↑分解，抑制合成→↑血膽固醇含量，脂肪重新分布。

4.水和電解質代謝有較弱的鹽皮質激素作用→保鈉、排鉀、降低血鈣、利尿(增加腎小球濾過率、拮抗ADH).腎上腺皮質類激素七年制1課件145.核酸代謝

GCs對各種代謝的影響，主要是通過影響敏感組織中的核酸代謝來實現(xiàn)的。

6.允許作用

(permissiveaction)

GCs對某些組織細胞雖無直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

(1)

增強兒茶酚胺的收縮血管作用；

(2)

增強胰高血糖素升高血糖的作用。5.核酸代謝15

【藥理作用】1.

抗炎作用強大，能對抗各種原因引起的炎癥。炎癥早期→↑血管的緊張性，減輕充血，↓毛細血管的通透性；抑制白細胞浸潤及吞噬反應；↓各種炎癥因子的釋放→↓滲出、水腫；緩解紅、腫、熱、痛等癥狀?！舅幚碜饔谩?6入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化倍他米松(betamethasone;β米松；(5)骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩。減量，達到最小維持量后，維持數(shù)月。慢反應物質、緩激肽等炎癥介質的②直接抑制陽離子循環(huán)(不減少細胞(1)退熱作用:常用于嚴重的中毒性感染，C17上無-OH,C11上無O或有O與C18相聯(lián)C3的酮基倍他米松(betamethasone;β米松；生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、糖皮質激素化學結構嚴重風濕熱、風濕性心肌炎、風佳者，可合用超大劑量GCs.(2)過敏性休克時，GCs作為輔助治療。免疫抑制作用與抗過敏作用有角膜潰瘍者禁用。雙鍵，其抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱炎癥后期→GCs抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織的增生→防止粘連及瘢痕形成→減輕后遺癥。

抗炎機制基本機制是基因效應。GCs易于通過細胞膜進入細胞，與胞漿內的GR(glucocorticoidreceptor)結合。入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化17

GR存在GRα和GRβ亞型。

GRα活化→激素效應；

GRβ不具備與GCs結合的能力，而是作為GRα拮抗體而起作用。未活化的GRα在胞漿內與熱休克蛋白90(HSP90)

等結合成一種大的復合體→防止GRα對DNA

產(chǎn)生作用。

18當復合體與GCs結合后→構象發(fā)生變化→HSP90等成分與GRα分離→GCsGR復合體易位進入細胞核→與核內特異性DNA位點，即靶基因的啟動子序列的GRE或nGRE相結合→影響基因轉錄→相應引起轉錄↑或↓轉錄→改變介質相關蛋白水平；進而對炎癥細胞和分子產(chǎn)生影響→抗炎作用。當復合體與GCs結合后→19對炎癥細胞和分子的影響，具體表現(xiàn)如下

①誘生炎癥抑制蛋白脂皮素l;抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2;

②

抑制細胞因子及粘附分子的表達；

③誘導炎細胞的凋亡。腎上腺皮質類激素七年制1課件20GCs-R

功能區(qū)示意圖GCs-R功能區(qū)示意圖21

GR由約800個氨基酸構成。其C端與GCs結合；其中央有兩個鋅指(zincfinger),各結合4個半胱氨酸；其N端的功能區(qū)τ1涉及與DNA結合后的轉錄性基因轉移活化以及與其他轉錄因子的結合；人的GR的結合功能區(qū)中還有τ2,它對受體進入核內有重要作用。

22GCs

作用機制示意圖GCs作用機制示意圖23GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IP

CBGGC

CBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE轉錄基因

nGREGRE

mRNA

轉錄因子(如轉錄因子活性蛋白-1,AP-1)與DNA上的nGRE結合后，通過mRNA的作用合成細胞因子而引起炎癥反應。GCS與GR結合進入細胞核內，與nGRE結合使AP-1的作用受阻，細胞因子合成減少，緩解炎癥。

GCS與GR結合進入細胞核內，與GRE結合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用。GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GC24尼松)羥氫化潑尼松；氫化考的松；原轉化才具活性；時，GCs作為輔助治療。2.(1)增強兒茶酚胺的收縮血管作用；非經(jīng)典作用機制—快速效應C17上無-OH,C11上無O或有O與C18相聯(lián)(2)抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥局部應用或外用。主要是用ADR激動藥和抗組胺藥抗癥傷寒、急性粟粒性肺結核及敗血癥.佳者，可合用超大劑量GCs.謝作用強；狀緩解后再緩慢減量、停藥。自身免疫性疾病、器官移植排斥反應可誘發(fā)感染或使體內潛在病灶擴散。向心性肥胖；對炎癥細胞和分子的影響，具體表現(xiàn)如下且隨動物種屬不同而有很大差異。尼松)25非經(jīng)典作用機制—快速效應非基因受體介導效應①快速、短暫，數(shù)分鐘起效(如大劑量抗過敏)；②與細胞膜類固醇受體有關，不通過胞漿受體。生化效應①改變細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離;②直接抑制陽離子循環(huán)

(不減少細胞內ATP產(chǎn)生).非經(jīng)典作用機制—快速效應26

2.

免疫抑制作用與抗過敏作用

(1)

對免疫系統(tǒng)的抑制作用

GCs對免疫系統(tǒng)有多方面的抑制作用；且隨動物種屬不同而有很大差異。

27

其抑制作用是通過干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T

淋巴細胞所誘發(fā)的單核細胞和巨噬細胞的聚集等，從而抑制組織器官的移植排異反應和皮膚遲發(fā)型過敏作用。對自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。腎上腺皮質類激素七年制1課件28抑制免疫的機制①誘導淋巴細胞DNA降解；②影響淋巴細胞的物質代謝；③誘導淋巴細胞凋亡。

(2)抗過敏作用GCs能↓組胺、5HT、過敏性慢反應物質、緩激肽等炎癥介質的產(chǎn)生，抑制因過敏反應而產(chǎn)生的病理變化，減輕過敏癥狀。抑制免疫的機制293.抗休克常用于嚴重休克，尤其是感染中毒性休克的治療；常用大劑量。

4.抗毒素

↑機體對內毒素的耐受力，對抗內毒素對機體的刺激作用，減輕細胞損傷，減少內熱原的釋放，緩解毒血癥癥狀。但不能中和、破壞內毒素，且對細菌外毒素無效。3.抗休克30

5.其他作用

(1)

退熱作用:常用于嚴重的中毒性感染，具有迅速而良好的退熱作用。但診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀。

(2)

血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機能，RBC、Hb↑;

大劑量→↑血小板、↑纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；中性粒細胞入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化及糖酵解功能；淋巴細胞↓.5.其他作用31

(3)CNS:中樞的興奮性↑.(4)消化系統(tǒng)使胃酸和胃蛋白酶的分泌↑,提高食欲，促進消化；但大劑量應用可誘發(fā)或加重潰瘍病。(5)骨骼長期、大量可出現(xiàn)骨質疏松，甚至骨壞死。

32

常用GCs

類藥物可的松(cortisone;考的松；皮質素)

氫化可的松(hydrocortisone;

皮質甾醇；氫化考的松；氫化皮質素；氫化皮質酮)

潑尼松(prednisone;

強的松；去氫可的松)

潑尼松龍(prednisolone;

強的松龍；氫化潑尼松；氫化強的松；氫潑尼松)

甲潑尼龍(methylprednisolone;

甲基潑尼松；甲潑尼松龍；甲強松；甲氫潑尼松)常用GCs類藥物33曲安西龍(triamcinolone;去炎松；氟羥氫化潑尼松；氟羥強的松龍)

地塞米松(dexamethasone;德沙美松；氟甲強的松龍；氟甲去氫氫化可的松；氟美松；甲氟烯索) 倍他米松(betamethasone;β米松；β美松；倍氟米松；倍他美松)

氟氫可的松(fludrocortisone;9α氟氫可的松) 氟輕松(fluocinonide;丙酮氟新龍；膚輕松；氟西奈德；仙乃樂)曲安西龍(triamcinolone;去炎松34類別藥物對受體的親和力*水鹽代謝(比值)

糖代謝

(比值)抗炎作用(比值)等效劑量(mg)半衰期(min)半效期(h)一次口服常用量(mg)短效氫化可的松11.01.01.020908～1210～20可的松0.010.80.80.825908～1212.5～25中效潑尼松0.050.63.53.55＞20012～362.5～10潑尼松龍2.20.64.04.05＞20012～362.5～10甲潑尼龍11.90.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龍(去炎松)1.905.05.04＞20012～362.0～8長效地塞米松7.1030300.75＞30036～540.75～1.5倍他米松5.4030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氫可的松3.5125

12

氟輕松1

40

常用GCs

類藥物的比較注：*胎兒肺細胞類藥物對受體水鹽糖代謝抗炎等效半衰期半效期一次口服短氫35【臨床應用】1.

嚴重急性感染或預防炎癥后遺癥

(1)嚴重急性感染主要用于中毒性感染或同時伴有休克者，如中毒性菌痢、爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、猩紅熱、重癥傷寒、急性粟粒性肺結核及敗血癥.

方法:有效抗菌藥物+GCs.【臨床應用】36

原因→提高機體對有害刺激的耐受性，減輕中毒反應，為搶救爭取到時間。由于目前缺乏有效抗病毒藥物，因此，病毒性感染一般不用GCs;以免用后機體防御能力減低而使感染擴散、加劇。對流行性腮腺炎、麻疹、SARS、

嚴重傳染性肝炎和乙型腦炎等，有緩

解癥狀作用。原因→提高機體對有害刺激的耐37

(2)

抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥結核性腦膜炎、腦炎、心包炎或風濕性心瓣膜炎，GCs可減少炎性滲出，減輕增生及粘連，防止后遺癥的發(fā)生。對眼科的某些炎性疾病也有效。有角膜潰瘍者禁用。

38

2.

自身免疫性疾病、器官移植排斥反應和過敏性疾病

(1)

自身免疫性疾病嚴重風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征，應用GCs

后可緩解癥狀。多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。

39(2)過敏性疾病一般過敏性疾病和過敏性休克等，主要是用ADR激動藥和抗組胺藥抗過敏治療。嚴重病例或應用上述兩類藥無效時，GCs作為輔助治療。

(3)器官移植排斥反應腎上腺皮質類激素七年制1課件403.抗休克治療(1)感染性休克有效抗菌藥+GCs.(2)過敏性休克首選腎上腺素，次選GCs.(3)低血容量性休克補液、補電解質或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量GCs.3.抗休克治療41

4.血液病急淋白血病→抗腫瘤藥+GCs;另可用于粒細胞減少癥、再障、血小板減少。

5.局部應用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬；肌肉、韌帶或關節(jié)勞損。4.血液病426.替代療法用于急、慢性腎上腺皮質功能不全，腦垂體前葉功能減退及腎上腺全切或次全切除。

7.

惡性腫瘤

GCs也是控制晚期和轉移性乳腺癌的重要藥物。6.替代療法43【不良反應】

1.長期大劑量應用引起的不良反應

(1)類腎上腺皮質功能亢進綜合征向心性肥胖；女性男性化；水鈉潴留；血糖升高。

(2)誘發(fā)或加重感染可誘發(fā)感染或使體內潛在病灶擴散?！静涣挤磻?4經(jīng)癥狀).(3)器官移植排斥反應甲潑尼龍(methylprednisolone;甲基潑尼主要用于中毒性感染或同時伴有免疫抑制作用與抗過敏作用散、加劇。①誘導淋巴細胞DNA降解；嚴重風濕熱、風濕性心肌炎、風其他不良反膚輕松；粘多糖的合成及肉芽組織的增生→防GCs能↓組胺、5HT、過敏性但不能中和、破壞內毒素，GRα活化→激素效應；②抑制細胞因子及粘附分子的表達；補液、補電解質或輸血后效果不允許作用(permissiveaction)潑尼松；(5)骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩。mRNA經(jīng)癥狀).45

其他不良反應還有：負氮平衡、骨質疏松、食欲增加、低血鉀、高血糖傾向、消化性潰瘍。長期服用GCs后的不良反應示意圖其他不良反長期服用GCs后的不良反應示意圖46(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥誘發(fā)或加重消化道潰瘍、出血或穿孔。對少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。(4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥鈉、水潴留、血脂↑→高血壓和動脈粥樣硬化。(5)骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩。(6)其他青光眼、中樞興奮(精神、神經(jīng)癥狀).(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥47

2.停藥反應

(1)醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全長期應用GCs,減量過快或突然停藥可引起。防治方法→停藥緩慢減量,不可驟停。2.停藥反應 48(2)反跳現(xiàn)象病人可能對GCs產(chǎn)生依賴或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化。處理→GCs再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。(2)反跳現(xiàn)象49

【禁忌癥】

嚴重精神病和癲癇、活動性潰瘍病、新近胃腸手術、骨折、創(chuàng)傷愈合期、角膜潰瘍、嚴重高血壓、糖尿病、腎上腺皮質機能亢進、孕婦、抗菌藥物不能控制的細菌、病毒及真菌感染。腎上腺皮質類激素七年制1課件50【用法和療程】

1.大劑量沖擊療法適用于急性、危及生命的疾病搶救；氫化可的松iv給藥，首劑200~300mg,日劑量可超過1g,后逐漸減量；療程3~5d.腎上腺皮質類激素七年制1課件512.

一般劑量長期療法用于慢性遷延不愈的疾病。如結締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病。常用潑尼松口服；獲療效后，逐漸減量，達到最小維持量后，維持數(shù)月。2.一般劑量長期療法52腎上腺皮質激素基本結構-甾核抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T(2)誘發(fā)或加重感染②直接抑制陽離子循環(huán)(不減少細胞散、加劇。細胞浸潤及吞噬反應；理變化，減輕過敏癥狀。羥氫化潑尼松；解癥狀作用。(1)醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全轉錄因子(如轉錄因子活性蛋白-1,AP-1)與DNA上的nGRE結合后，通過mRNA的作用合成細胞因子而引起炎癥反應。(1)類腎上腺皮質功能亢進綜合征及糖酵解功能；尼松)(3)CNS:中樞的興奮性↑.可的松(cortisone;考的松；(1)增強兒茶酚胺的收縮血管作用；用于慢性遷延不愈的疾病。GCs易于通過細胞膜進入細胞，(3)低血容量性休克用于慢性遷延不愈的疾病。C9引入–F,C16引入CH3或–OH則

抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱抑制免疫的機制(6)其他青光眼、中樞興奮(精神、神一般過敏性疾病和過敏性休克等，松；↓組織對G的利用。原轉化才具活性；狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征，強大，能對抗各種原因引起的炎癥。(3)CNS:中樞的興奮性↑.入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化GR存在GRα和GRβ亞型。(1)對免疫系統(tǒng)的抑制作用GR由約800個氨基酸構成。腎上腺皮質激素基本結構-甾核GRα活化→激素效應；腎上腺皮質機能亢進、孕婦、抗菌藥能區(qū)中還有τ2,它對受體進入核內有重允許作用(permissiveaction)

糖皮質激素分泌的周期節(jié)律性腎上腺皮質激素基本結構-甾核C9引入–F,C1653腎上腺皮質類激素七年制腎上腺皮質類激素七年制54（優(yōu)選）腎上腺皮質類激素七年制（優(yōu)選）腎上腺皮質類激素七年制55腎上腺皮質類激素七年制1課件56腎上腺皮質激素基本結構-甾核

化學結構和構效關系腎上腺皮質激素基本結構-甾核化學結構和構效關系57腎上腺皮質激素維持生理功能必需基團基本結構為甾核C3的酮基C45的雙鍵C20的羰基腎上腺皮質類激素七年制1課件58鹽皮質激素化學結構C17上無-OH,C11上無

O

或有

O與C18相聯(lián)鹽皮質激素化學結構C17上無-OH,C11上無O或59

糖皮質激素化學結構C17上有OH,C11上有=O或–OH；C12為雙鍵，其抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱糖皮質激素化學結構C17上有OH,C11上有60C9引入–F,C16引入CH3或–OH則

抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱C9引入–F,C16引入CH3或–OH61【構效關系】1)共同的結構是:C3的酮基，C45的雙鍵，C20的羰基，C17的羥基；鹽皮質素C17位上無羥基；2)C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉化才具活性；3)C12為雙鍵時，抗炎作用、對糖代謝作用強；4)C9引入F，C16引入CH3，抗炎強，H2O、NaCl代謝弱；由此獲得了多種新型藥物?！緲嬓шP系】62第一節(jié)糖皮質激素

(glucocorticoids,GCs)

生理劑量

生理作用，即影響物質代謝及水鹽代謝，允許作用。

藥理劑量生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、抗休克、抗毒素).腎上腺皮質類激素七年制1課件63倍他米松(betamethasone;β米松；免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。主要用于中毒性感染或同時伴有多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。長期應用GCs,減量過快或突肌肉、韌帶或關節(jié)勞損。腎上腺皮質類激素七年制GCsGR復合體易位進入細胞核→與GR存在GRα和GRβ亞型。(1)類腎上腺皮質功能亢進綜合征抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T雙鍵，C20的羰基，C17的羥基；有較弱的鹽皮質激素作用→保鈉、抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T無活性的潑尼松(prednisone，強用于急、慢性腎上腺皮質功能不全，【體內過程】

po、注射均可；肝轉化，腎排泄。

無活性的可的松(cortisone)→

氫化可的松(hydrocortisone);

無活性的潑尼松(prednisone，強的松)→

潑尼松龍(prednisolone).

嚴重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍。倍他米松(betamethasone;β米松；【體64

無活性的可的松、潑尼松也不宜局部應用或外用。

藥物代謝酶誘導劑(苯巴比妥、苯妥英、利福平等)與

GCs合用，加快GCs分解，故需增加其劑量。腎上腺皮質類激素七年制1課件65【生理效應】

1.糖代謝肝、肌糖原含量↑,血糖↑.

機制→↑糖原異生；↓葡萄糖

(glucose,G)

分解；↓組織對G的利用。

2.蛋白質代謝↑胸腺、肌肉、骨、皮膚等組織蛋白質分解，抑制蛋白質合成。【生理效應】66

3.脂肪代謝↑分解，抑制合成→↑血膽固醇含量，脂肪重新分布。

4.水和電解質代謝有較弱的鹽皮質激素作用→保鈉、排鉀、降低血鈣、利尿(增加腎小球濾過率、拮抗ADH).腎上腺皮質類激素七年制1課件675.核酸代謝

GCs對各種代謝的影響，主要是通過影響敏感組織中的核酸代謝來實現(xiàn)的。

6.允許作用

(permissiveaction)

GCs對某些組織細胞雖無直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

(1)

增強兒茶酚胺的收縮血管作用；

(2)

增強胰高血糖素升高血糖的作用。5.核酸代謝68

【藥理作用】1.

抗炎作用強大，能對抗各種原因引起的炎癥。炎癥早期→↑血管的緊張性，減輕充血，↓毛細血管的通透性；抑制白細胞浸潤及吞噬反應；↓各種炎癥因子的釋放→↓滲出、水腫；緩解紅、腫、熱、痛等癥狀?！舅幚碜饔谩?9入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化倍他米松(betamethasone;β米松；(5)骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩。減量，達到最小維持量后，維持數(shù)月。慢反應物質、緩激肽等炎癥介質的②直接抑制陽離子循環(huán)(不減少細胞(1)退熱作用:常用于嚴重的中毒性感染，C17上無-OH,C11上無O或有O與C18相聯(lián)C3的酮基倍他米松(betamethasone;β米松；生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、糖皮質激素化學結構嚴重風濕熱、風濕性心肌炎、風佳者，可合用超大劑量GCs.(2)過敏性休克時，GCs作為輔助治療。免疫抑制作用與抗過敏作用有角膜潰瘍者禁用。雙鍵，其抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱炎癥后期→GCs抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織的增生→防止粘連及瘢痕形成→減輕后遺癥。

抗炎機制基本機制是基因效應。GCs易于通過細胞膜進入細胞，與胞漿內的GR(glucocorticoidreceptor)結合。入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化70

GR存在GRα和GRβ亞型。

GRα活化→激素效應；

GRβ不具備與GCs結合的能力，而是作為GRα拮抗體而起作用。未活化的GRα在胞漿內與熱休克蛋白90(HSP90)

等結合成一種大的復合體→防止GRα對DNA

產(chǎn)生作用。

71當復合體與GCs結合后→構象發(fā)生變化→HSP90等成分與GRα分離→GCsGR復合體易位進入細胞核→與核內特異性DNA位點，即靶基因的啟動子序列的GRE或nGRE相結合→影響基因轉錄→相應引起轉錄↑或↓轉錄→改變介質相關蛋白水平；進而對炎癥細胞和分子產(chǎn)生影響→抗炎作用。當復合體與GCs結合后→72對炎癥細胞和分子的影響，具體表現(xiàn)如下

①誘生炎癥抑制蛋白脂皮素l;抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2;

②

抑制細胞因子及粘附分子的表達；

③誘導炎細胞的凋亡。腎上腺皮質類激素七年制1課件73GCs-R

功能區(qū)示意圖GCs-R功能區(qū)示意圖74

GR由約800個氨基酸構成。其C端與GCs結合；其中央有兩個鋅指(zincfinger),各結合4個半胱氨酸；其N端的功能區(qū)τ1涉及與DNA結合后的轉錄性基因轉移活化以及與其他轉錄因子的結合；人的GR的結合功能區(qū)中還有τ2,它對受體進入核內有重要作用。

75GCs

作用機制示意圖GCs作用機制示意圖76GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IP

CBGGC

CBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE轉錄基因

nGREGRE

mRNA

轉錄因子(如轉錄因子活性蛋白-1,AP-1)與DNA上的nGRE結合后，通過mRNA的作用合成細胞因子而引起炎癥反應。GCS與GR結合進入細胞核內，與nGRE結合使AP-1的作用受阻，細胞因子合成減少，緩解炎癥。

GCS與GR結合進入細胞核內，與GRE結合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用。GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GC77尼松)羥氫化潑尼松；氫化考的松；原轉化才具活性；時，GCs作為輔助治療。2.(1)增強兒茶酚胺的收縮血管作用；非經(jīng)典作用機制—快速效應C17上無-OH,C11上無O或有O與C18相聯(lián)(2)抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥局部應用或外用。主要是用ADR激動藥和抗組胺藥抗癥傷寒、急性粟粒性肺結核及敗血癥.佳者，可合用超大劑量GCs.謝作用強；狀緩解后再緩慢減量、停藥。自身免疫性疾病、器官移植排斥反應可誘發(fā)感染或使體內潛在病灶擴散。向心性肥胖；對炎癥細胞和分子的影響，具體表現(xiàn)如下且隨動物種屬不同而有很大差異。尼松)78非經(jīng)典作用機制—快速效應非基因受體介導效應①快速、短暫，數(shù)分鐘起效(如大劑量抗過敏)；②與細胞膜類固醇受體有關，不通過胞漿受體。生化效應①改變細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離;②直接抑制陽離子循環(huán)

(不減少細胞內ATP產(chǎn)生).非經(jīng)典作用機制—快速效應79

2.

免疫抑制作用與抗過敏作用

(1)

對免疫系統(tǒng)的抑制作用

GCs對免疫系統(tǒng)有多方面的抑制作用；且隨動物種屬不同而有很大差異。

80

其抑制作用是通過干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T

淋巴細胞所誘發(fā)的單核細胞和巨噬細胞的聚集等，從而抑制組織器官的移植排異反應和皮膚遲發(fā)型過敏作用。對自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。腎上腺皮質類激素七年制1課件81抑制免疫的機制①誘導淋巴細胞DNA降解；②影響淋巴細胞的物質代謝；③誘導淋巴細胞凋亡。

(2)抗過敏作用GCs能↓組胺、5HT、過敏性慢反應物質、緩激肽等炎癥介質的產(chǎn)生，抑制因過敏反應而產(chǎn)生的病理變化，減輕過敏癥狀。抑制免疫的機制823.抗休克常用于嚴重休克，尤其是感染中毒性休克的治療；常用大劑量。

4.抗毒素

↑機體對內毒素的耐受力，對抗內毒素對機體的刺激作用，減輕細胞損傷，減少內熱原的釋放，緩解毒血癥癥狀。但不能中和、破壞內毒素，且對細菌外毒素無效。3.抗休克83

5.其他作用

(1)

退熱作用:常用于嚴重的中毒性感染，具有迅速而良好的退熱作用。但診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀。

(2)

血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機能，RBC、Hb↑;

大劑量→↑血小板、↑纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；中性粒細胞入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化及糖酵解功能；淋巴細胞↓.5.其他作用84

(3)CNS:中樞的興奮性↑.(4)消化系統(tǒng)使胃酸和胃蛋白酶的分泌↑,提高食欲，促進消化；但大劑量應用可誘發(fā)或加重潰瘍病。(5)骨骼長期、大量可出現(xiàn)骨質疏松，甚至骨壞死。

85

常用GCs

類藥物可的松(cortisone;考的松；皮質素)

氫化可的松(hydrocortisone;

皮質甾醇；氫化考的松；氫化皮質素；氫化皮質酮)

潑尼松(prednisone;

強的松；去氫可的松)

潑尼松龍(prednisolone;

強的松龍；氫化潑尼松；氫化強的松；氫潑尼松)

甲潑尼龍(methylprednisolone;

甲基潑尼松；甲潑尼松龍；甲強松；甲氫潑尼松)常用GCs類藥物86曲安西龍(triamcinolone;去炎松；氟羥氫化潑尼松；氟羥強的松龍)

地塞米松(dexamethasone;德沙美松；氟甲強的松龍；氟甲去氫氫化可的松；氟美松；甲氟烯索) 倍他米松(betamethasone;β米松；β美松；倍氟米松；倍他美松)

氟氫可的松(fludrocortisone;9α氟氫可的松) 氟輕松(fluocinonide;丙酮氟新龍；膚輕松；氟西奈德；仙乃樂)曲安西龍(triamcinolone;去炎松87類別藥物對受體的親和力*水鹽代謝(比值)

糖代謝

(比值)抗炎作用(比值)等效劑量(mg)半衰期(min)半效期(h)一次口服常用量(mg)短效氫化可的松11.01.01.020908～1210～20可的松0.010.80.80.825908～1212.5～25中效潑尼松0.050.63.53.55＞20012～362.5～10潑尼松龍2.20.64.04.05＞20012～362.5～10甲潑尼龍11.90.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龍(去炎松)1.905.05.04＞20012～362.0～8長效地塞米松7.1030300.75＞30036～540.75～1.5倍他米松5.4030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氫可的松3.5125

12

氟輕松1

40

常用GCs

類藥物的比較注：*胎兒肺細胞類藥物對受體水鹽糖代謝抗炎等效半衰期半效期一次口服短氫88【臨床應用】1.

嚴重急性感染或預防炎癥后遺癥

(1)嚴重急性感染主要用于中毒性感染或同時伴有休克者，如中毒性菌痢、爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、猩紅熱、重癥傷寒、急性粟粒性肺結核及敗血癥.

方法:有效抗菌藥物+GCs.【臨床應用】89

原因→提高機體對有害刺激的耐受性，減輕中毒反應，為搶救爭取到時間。由于目前缺乏有效抗病毒藥物，因此，病毒性感染一般不用GCs;以免用后機體防御能力減低而使感染擴散、加劇。對流行性腮腺炎、麻疹、SARS、

嚴重傳染性肝炎和乙型腦炎等，有緩

解癥狀作用。原因→提高機體對有害刺激的耐90

(2)

抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥結核性腦膜炎、腦炎、心包炎或風濕性心瓣膜炎，GCs可減少炎性滲出，減輕增生及粘連，防止后遺癥的發(fā)生。對眼科的某些炎性疾病也有效。有角膜潰瘍者禁用。

91

2.

自身免疫性疾病、器官移植排斥反應和過敏性疾病

(1)

自身免疫性疾病嚴重風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征，應用GCs

后可緩解癥狀。多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。

92(2)過敏性疾病一般過敏性疾病和過敏性休克等，主要是用ADR激動藥和抗組胺藥抗過敏治療。嚴重病例或應用上述兩類藥無效時，GCs作為輔助治療。

(3)器官移植排斥反應腎上腺皮質類激素七年制1課件933.抗休克治療(1)感染性休克有效抗菌藥+GCs.(2)過敏性休克首選腎上腺素，次選GCs.(3)低血容量性休克補液、補電解質或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量GCs.3.抗休克治療94

4.血液病急淋白血病→抗腫瘤藥+GCs;另可用于粒細胞減少癥、再障、血小板減少。

5.局部應用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬；肌肉、韌帶或關節(jié)勞損。4.血液病956.替代療法用于急、慢性腎上腺皮質功能不全，腦垂體前葉功能減退及腎上腺全切或次全切除。

7.

惡性腫瘤

GCs也是控制晚期和轉移性乳腺癌的重要藥物。6.替代療法96【不良反應】