缺血再灌注損傷的發(fā)病機制課件

缺血-再灌注損傷的發(fā)病機制MechanismUnderlyingIschemia-ReperfusionInjury.缺血-再灌注損傷的發(fā)病機制.1Whatisreperfusioninjury?Whyisitimportant?

R.G.isa48-year-oldmanwhosufferedanacuteanteriormyocardialinfarctionandreceivedfibrinolytictherapy.Thepatientdied12hoursafterreperfusion.

K.R.isa68-year-olddiabeticwomanwhounderwentconventionalcoronaryarterybypassgraftsurgeryanddevelopedlowoutputsyndromeafterreperfusionpostoperatively..Whatisreperfusioninjury?Wh2概念(Concept)

缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血性損傷進一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血-再灌注損傷..概念(Concept)缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血3概念(Concept)氧反常（oxygenparadox）：用低氧或無氧液灌注后再恢復(fù)正常氧供應(yīng)器官的損傷不見恢復(fù)反而更趨嚴重。pH反常（pHparadox）：器官在再灌注時pH從酸性恢復(fù)到正常時細胞損傷加重的現(xiàn)象。鈣反常（calciumparadox）：器官在無鈣溶液灌流后恢復(fù)正常含鈣溶液灌流導(dǎo)致的細胞外鈣離子大量內(nèi)流而引起細胞損傷加重的現(xiàn)象。.概念(Concept)氧反常（oxygenpara4缺血-再灌注損傷發(fā)生的條件ConditionsPredisposingtoIschemia-Reperfusion(I/R)Injury缺血時間的長短再灌注時灌流液的條件（灌注液的成分，灌流溫度，壓力等)

組織器官缺血前的功能狀態(tài)（缺氧耐受性，側(cè)枝循環(huán)，高膽固醇血癥，糖尿病，高血壓）.缺血-再灌注損傷發(fā)生的條件缺血時間的長短.5問題：缺血-再灌注損傷？氧反常,鈣反常,和pH反常？.問題：.6缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制MechanismsofI/RInjury

自由基的損傷作用（InjurybyFreeRadicals）鈣超載（CalciumOverload）血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作用（Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils）.缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制自由基的損傷作用（Injuryb7

指在外層電子軌道含有一個或多個不配對電子的原子、原子團或分子。為表達不配對電子，常常在其分子式后方或上方加一個點（如R·）。自由基（FreeRadicals).指在外層電子軌道含有一個或多個不配對電子的原子、8氧自由基（OxygenFreeRadicals）活性氧（ReactiveOxygenSpecies,ROS):超氧陰離子,羥自由基,單線態(tài)氧(singletoxygen,1O2),過氧化氫(hydrogenperoxide,H2O2）.氧自由基:由氧衍生的自由基.超氧陰離子（superoxideanion,O2）羥自由基（hydroxylradical,OH·）-·.氧自由基（OxygenFreeRadicals）活性氧（9脂性自由基:氧自由基與不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物.烷自由基（L·）烷氧自由基（LO·）烷過氧自由基（LOO·）脂性自由基（LipidFreeRadicals）其它:如氯自由基(Cl·),甲基自由基(CH3·),一氧化氮(NO),過氧亞硝基(OONO-).脂性自由基:氧自由基與不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物.10抗氧化物酶(AntioxidantEnzymes)OH.超氧物岐化酶過氧化氫酶O2_.H2O2H2OFe2+H2O2ROOHH2OROHNADP+谷胱甘肽氧化酶+H2O谷胱甘肽還原酶GSSGGSHNADPH

+H+.抗氧化物酶(AntioxidantEnzymes)OH.11問題：氧自由基？活性氧？超氧物岐化酶,過氧化氫酶,谷胱甘肽氧化酶催化何種反應(yīng)?.問題：.12黃嘌呤氧化酶（XanthineOxidase）中性粒細胞（Neutrophils）線粒體（Mitochondria）活性氧與缺血-再灌注損傷ROS&I/RInjury.黃嘌呤氧化酶（XanthineOxidase）活性氧與缺血13黃嘌呤氧化酶與缺血-再灌注損傷XanthineOxidase&I/RInjury黃嘌呤+O2H2O2蛋白酶OH次黃嘌呤

ATPAMP黃嘌呤氧化酶黃嘌呤脫氫酶O2-..allopurinol

-.黃嘌呤氧化酶與缺血-再灌注損傷黃嘌呤+O2H214黃嘌呤氧化酶理論的一些注意點SomeIssuesRelatedtotheXanthineOxidaseHypothesis動物種類，器官，組織分布差異（主要存在于肝和腸道。在人，豬和兔的心含量很低）。黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)為氧化酶的量及時間不能解釋一些器官的I/R發(fā)生。黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶作用下生成尿酸。尿酸為ROS,RNS清除劑。缺氧條件下黃嘌呤氧化酶可還原硝酸鹽，亞硝酸鹽為一氧化氮。一氧化氮可減輕I/R損傷。.黃嘌呤氧化酶理論的一些注意點SomeIssuesRela15中性粒細胞與缺血-再灌注損傷Neutrophils

&I/RInjury呼吸爆發(fā)（respiratoryburst）或氧爆發(fā)（oxygenburst）：中性粒細胞在吞噬活動時耗氧量明顯增加的現(xiàn)象。.中性粒細胞與缺血-再灌注損傷呼吸爆發(fā)（respiratory16線粒體與活性氧Mitochondria&ROS.線粒體與活性氧.17線粒體與活性氧Mitochondria&ROSNADH(SiteI)Succinate(SiteII)CytochromeOxidaseFe-Sc1CytcUbiquinoneUbisemiquinoneUbiquinolO2H2O.O2_.H2O2泛醌泛半醌二氫泛醌hypoxianormoxiarotenone

myxothiazol

antimycinATTFA.線粒體與活性氧NADH(SiteI)SuccinateCy18線粒體與缺血-再灌注損傷Mitochondria&I/RInjuryI/R增加ROS釋放，抑制線粒體源的ROS生成可降低I/R損傷。I/R降低線粒體超氧物岐化酶活性，含量，及mRNA。升高線粒體內(nèi)ROS清除劑含量可降低I/R損傷。.線粒體與缺血-再灌注損傷I/R增加ROS釋放，抑制線粒體源的19Plasmamembrane:lipoxygenases,cyclooxygenases,NADPHoxidaseMitochondria:

electrontransportsystem Cytosol:xanthineoxidase,hemoglobin,catecholamines,riboflavin,Transitionmetals(Fe2+/3+,Cu1+/2+)Peroxisome:oxidases,flavoproteinsEndoplasmicreticulum:mixed-functionoxidasecytochromesP-450andb5CellularSourcesofFreeRadicals.Plasmamembrane:CellularSour20氧自由基損傷發(fā)生機制MechanismUnderlyingtheInjuryCausedbyOxygenFreeRadicals1.膜脂質(zhì)過氧化膜結(jié)構(gòu)破壞,膜蛋白質(zhì)功能抑制,ATP生成減少2.蛋白質(zhì)分子肽鏈斷裂,酶的巰基氧化,蛋白及某些酶相互交聯(lián)、聚合蛋白質(zhì)變性和酶活性降低3.DNA斷裂和染色體畸變4.誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生.氧自由基損傷發(fā)生機制1.膜脂質(zhì)過氧化膜結(jié)構(gòu)破壞,膜蛋21問題：氧自由基損傷發(fā)生的機制?.問題：.22鈣超載的發(fā)生機制:激活Na+/Ca2+交換MechanismofCalciumOverload:ActivationofNa+/Ca2+Exchanger缺血缺氧

無氧酵解

H+H+/Na+交換胞內(nèi)Na+ATP

鈉泵

Na+/Ca2+交換Ca2+內(nèi)流

鈣超載.鈣超載的發(fā)生機制:激活Na+/Ca2+交換缺血無氧酵解H+23鈣超載的發(fā)生機制:生物膜損傷MechanismofCalciumOverload:MembraneInjury

缺血缺氧

鈣超載Ca2+通透性細胞膜:肌漿網(wǎng):鈣泵排Ca2+

Ca2+內(nèi)流

貯Ca2+Ca2+通透性鈣泵Ca2+釋出

缺血缺氧

.鈣超載的發(fā)生機制:生物膜損傷缺血鈣超載Ca2+通透性細胞膜24鈣超載引起缺血再灌注損傷的機制MechanismofI/RInjuryInducedbyCalciumOverload

激活Ca2+依賴性的磷脂酶膜磷脂分解,膜受損激活Ca2+依賴性的蛋白酶，①加速XD轉(zhuǎn)化為XO，促進ROS生成;②膜受損大量Ca2+在線粒體內(nèi)以磷酸鈣的形式沉積，干擾氧化磷酸化過程，使ATP生成減少4.核酸內(nèi)切酶核染色質(zhì)受損.鈣超載引起缺血再灌注損傷的機制MechanismofI/25問題：鈣超載發(fā)生的Na+/Ca2+交換機制?.問題：.26血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作用InteractionbetweenEndothelialCellsandNeutrophils再灌注時:趨化因子(chemokines)生成增多:膜磷脂分解LTs,PGs,PAF,補體,激肽.內(nèi)皮細胞與中性粒細胞細胞黏附分子生成增多:如選擇素（selectin）如整合素（integrin)等.中性粒細胞滾動,黏附,進入缺血組織。釋放ROS..血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作用Interaction27MechanismsMediatingIncreasedLeukocyte-EndothelialAdhesion.MechanismsMediatingIncreased28..29缺血-再灌注損傷時機體的功能變化FunctionalChangesinI/RInjury一些其它器官在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點：心臟,腦，肺，胃腸道。.缺血-再灌注損傷時機體的功能變化FunctionalCha30..31缺血-再灌注對心臟的損傷FunctionalChangesoftheHeartinI/RInjury無復(fù)流現(xiàn)象心肌頓抑再灌注性心律失常心肌壞死.缺血-再灌注對心臟的損傷無復(fù)流現(xiàn)象.32無復(fù)流現(xiàn)象(No-ReflowPhenomenon)

解除缺血原因后缺血組織得不到充分血液灌流。受損血管內(nèi)皮細胞腫脹血小板及纖維蛋白栓塞中性粒細胞與內(nèi)皮細胞黏附,嵌頓,堵塞毛細血管ROS中性粒細胞黏附,微血管通透性增高，組織水腫缺血組織收縮，微血管被擠壓.無復(fù)流現(xiàn)象(No-ReflowPhenomenon)33GenesisofNo-FlowPhenomenonCoronaryocclusionReperfusionEndothelialdamageTissueedemaOxygenfreeradicalPlatelet/fibrinLeukocytesTissuecontracture.GenesisofNo-FlowPhenomenonC34問題：無復(fù)流現(xiàn)象及機制?.問題：.35

心肌并未因缺血發(fā)生不可逆性損傷，但在再灌注血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后的一定時間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。心肌頓抑（MyocardialStunning）. 心肌并未因缺血發(fā)生不可逆性損傷，但在再灌注血流已恢復(fù)或36可逆性I/R損傷OH.脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)及酶失活線粒體損傷收縮蛋白損傷肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白膜通透性離子泵活性鈣超載ATP鈣敏感性心肌收縮功能胞內(nèi)Na+超載Na+/Ca2+交換心肌頓抑的發(fā)生機制MechanismsofMyocardialStunning.可逆性I/R損傷OH.脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)及酶失活線粒體損傷收37再灌注性心律失常ReperfusionArrhythmias缺血心肌和正常心肌之間因傳導(dǎo)性和不應(yīng)期存在差異，可導(dǎo)致興奮折返的發(fā)生增多的兒茶酚胺作用于α受體，使得心肌自律性增高、纖顫閾值降低活性氧和鈣超載導(dǎo)致心肌細胞損傷、ATP生成減少、ATP敏感性鉀通道激活等改變心肌電生理特性.再灌注性心律失常缺血心肌和正常心肌之間因傳導(dǎo)性和不應(yīng)期存在差38問題：心肌頓抑的定義及發(fā)生機制？.問題：.39胃腸道在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/R

InjuryofGastrointestinal

Tract)小腸血管內(nèi)皮細胞中的黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶活性為各臟器中最高，再灌注時易于產(chǎn)生大量ROS。嚴重的腸I/R損傷的特征為廣泛的腸上皮壞死，固有層破損、出血及潰瘍，造成廣泛的腸吸收功能障礙，腸黏膜通透性增高，大量細菌、內(nèi)毒素等入血，造成菌血癥或內(nèi)毒素血癥。.胃腸道在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjur40腦在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjuryoftheBrain)

腦對缺氧最敏感，其活動主要靠有氧氧化提供能量，缺血時間長可引起不可逆性損傷。腦是一個富含磷脂的器官，脂質(zhì)過氧化是腦I/R損傷的主要原因。腦最明顯的組織學變化是腦水腫及腦細胞壞死。脂質(zhì)過氧化是腦水腫的主要原因。.腦在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjury41肺在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjuryoftheLungs)

肺是全身靜脈血液回流的濾器。創(chuàng)傷和休克復(fù)蘇時常導(dǎo)致代謝產(chǎn)物、炎癥細胞及炎癥介質(zhì)等從缺血周圍組織流出滯留于肺，產(chǎn)生大量ROS等毒性物質(zhì)，造成肺損傷。肺I/R損傷主要表現(xiàn)為肺水腫和肺出血.肺在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjury42缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)盡量縮短缺血時間控制再灌注條件(低壓低流灌流可避免再灌注時因氧和液體量的供應(yīng)突然增加而引起大量ROS生成及組織水腫；低溫可降低減少代謝產(chǎn)物聚積；低pH可抑制磷脂酶和蛋白酶對細胞的分解，減輕Na+/H+交換的過度激活；低鈣可減輕鈣超載所致的細胞損傷)。.缺血-再灌注損傷防治的原則Principlesofth43缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)清除氧自由基補充能量中性粒細胞抑制劑腺苷可通過①解除微血管痙攣；②抑制中性粒細胞粘附，減少ROS生成；③減少血小板聚集；④恢復(fù)內(nèi)皮細胞和心肌細胞的能量貯備等機制減輕I/R損傷。.缺血-再灌注損傷防治的原則Principlesofth44缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)細胞保護劑,在缺血期使用山莨菪堿、牛磺酸、糖皮質(zhì)激素等細胞保護劑或穩(wěn)定細胞膜制劑，可減輕細胞I/R損傷。反復(fù)短暫的缺血可以調(diào)動機體組織的內(nèi)在保護機制，使機體對隨后出現(xiàn)的更長時間的嚴重缺血產(chǎn)生耐受性，稱為缺血預(yù)處理（ischemicpreconditioning,IPC）。.缺血-再灌注損傷防治的原則Principlesofth45

Thesizeofaninfarctresultingfroma40-minocclusionofabranchofadog’scoronaryarterycouldbegreatlyreducediftheheartweresubjectedto4briefperiodsof5minofischemiaand5minofreperfusionpriortosustainedischemia.Theheartadapteditselfwithinminutestobecomeresistanttoischemia-inducedinfarction.MurryCEetal.Preconditioningwithischemia:adelayoflethalcellinjuryinischemicmyocardium.Circulation74:1124–1136,1986.IschemicPreconditioning(PC,IPC)

.Thesizeofaninfarct46Acutepreconditioning:(classicalpreconditioning)within~2hproteinsynthesis-independentDelayedpreconditioning:(ischemictolerance)24h-72haftertheinitialinsultalteredgeneexpression→synthesisofproteins(antioxidantenzymes,NOsynthase,etc.)..Acutepreconditioning:.47LimitorspareinfarctsizeMitigatemyocardialstunningImproveArrhythmias

CardioprotectionsbyPC.LimitorspareinfarctsizeCa48Blunttheimpairedendothelial-dependentrelaxation.Amelioratecapillaryplugging,leukocyteadhesion,andemigration.Reducevenousproteinleakageeffectsofprolongedischemia.MicrocirculationProtectionsbyPC.Blunttheimpairedendothelia49問題：缺血預(yù)處理?.問題：.50Vocabularyischemia-reperfusioninjury(缺血-再灌注損傷)oxygenparadox,calciumparadox,pHparadox(氧反常,鈣反常,pH反常)reactiveoxygenspecies(ROS,活性氧)oxygenfreeradicals(氧自由基)superoxideanion,hydrogenperoxide,hydroxylradical(超氧陰離子,過氧化氫,羥自由基)antioxidantenzymes（抗氧化物酶)xanthineoxidase(黃嘌呤氧化酶)respiratoryburst(呼吸爆發(fā)),oxygenburst(氧爆發(fā)）calciumoverload(鈣超載)no-reflowphenomenon(無復(fù)流現(xiàn)象)myocardialstunning(心肌頓抑）ischemicpreconditioning(缺血預(yù)處理).Vocabularyischemia-reperfusion51Thanks!謝謝！.Thanks!.52缺血-再灌注損傷的發(fā)病機制MechanismUnderlyingIschemia-ReperfusionInjury.缺血-再灌注損傷的發(fā)病機制.53Whatisreperfusioninjury?Whyisitimportant?

R.G.isa48-year-oldmanwhosufferedanacuteanteriormyocardialinfarctionandreceivedfibrinolytictherapy.Thepatientdied12hoursafterreperfusion.

K.R.isa68-year-olddiabeticwomanwhounderwentconventionalcoronaryarterybypassgraftsurgeryanddevelopedlowoutputsyndromeafterreperfusionpostoperatively..Whatisreperfusioninjury?Wh54概念(Concept)

缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血性損傷進一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血-再灌注損傷..概念(Concept)缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血55概念(Concept)氧反常（oxygenparadox）：用低氧或無氧液灌注后再恢復(fù)正常氧供應(yīng)器官的損傷不見恢復(fù)反而更趨嚴重。pH反常（pHparadox）：器官在再灌注時pH從酸性恢復(fù)到正常時細胞損傷加重的現(xiàn)象。鈣反常（calciumparadox）：器官在無鈣溶液灌流后恢復(fù)正常含鈣溶液灌流導(dǎo)致的細胞外鈣離子大量內(nèi)流而引起細胞損傷加重的現(xiàn)象。.概念(Concept)氧反常（oxygenpara56缺血-再灌注損傷發(fā)生的條件ConditionsPredisposingtoIschemia-Reperfusion(I/R)Injury缺血時間的長短再灌注時灌流液的條件（灌注液的成分，灌流溫度，壓力等)

組織器官缺血前的功能狀態(tài)（缺氧耐受性，側(cè)枝循環(huán)，高膽固醇血癥，糖尿病，高血壓）.缺血-再灌注損傷發(fā)生的條件缺血時間的長短.57問題：缺血-再灌注損傷？氧反常,鈣反常,和pH反常？.問題：.58缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制MechanismsofI/RInjury

自由基的損傷作用（InjurybyFreeRadicals）鈣超載（CalciumOverload）血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作用（Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils）.缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制自由基的損傷作用（Injuryb59

指在外層電子軌道含有一個或多個不配對電子的原子、原子團或分子。為表達不配對電子，常常在其分子式后方或上方加一個點（如R·）。自由基（FreeRadicals).指在外層電子軌道含有一個或多個不配對電子的原子、60氧自由基（OxygenFreeRadicals）活性氧（ReactiveOxygenSpecies,ROS):超氧陰離子,羥自由基,單線態(tài)氧(singletoxygen,1O2),過氧化氫(hydrogenperoxide,H2O2）.氧自由基:由氧衍生的自由基.超氧陰離子（superoxideanion,O2）羥自由基（hydroxylradical,OH·）-·.氧自由基（OxygenFreeRadicals）活性氧（61脂性自由基:氧自由基與不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物.烷自由基（L·）烷氧自由基（LO·）烷過氧自由基（LOO·）脂性自由基（LipidFreeRadicals）其它:如氯自由基(Cl·),甲基自由基(CH3·),一氧化氮(NO),過氧亞硝基(OONO-).脂性自由基:氧自由基與不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物.62抗氧化物酶(AntioxidantEnzymes)OH.超氧物岐化酶過氧化氫酶O2_.H2O2H2OFe2+H2O2ROOHH2OROHNADP+谷胱甘肽氧化酶+H2O谷胱甘肽還原酶GSSGGSHNADPH

+H+.抗氧化物酶(AntioxidantEnzymes)OH.63問題：氧自由基？活性氧？超氧物岐化酶,過氧化氫酶,谷胱甘肽氧化酶催化何種反應(yīng)?.問題：.64黃嘌呤氧化酶（XanthineOxidase）中性粒細胞（Neutrophils）線粒體（Mitochondria）活性氧與缺血-再灌注損傷ROS&I/RInjury.黃嘌呤氧化酶（XanthineOxidase）活性氧與缺血65黃嘌呤氧化酶與缺血-再灌注損傷XanthineOxidase&I/RInjury黃嘌呤+O2H2O2蛋白酶OH次黃嘌呤

ATPAMP黃嘌呤氧化酶黃嘌呤脫氫酶O2-..allopurinol

-.黃嘌呤氧化酶與缺血-再灌注損傷黃嘌呤+O2H266黃嘌呤氧化酶理論的一些注意點SomeIssuesRelatedtotheXanthineOxidaseHypothesis動物種類，器官，組織分布差異（主要存在于肝和腸道。在人，豬和兔的心含量很低）。黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)為氧化酶的量及時間不能解釋一些器官的I/R發(fā)生。黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶作用下生成尿酸。尿酸為ROS,RNS清除劑。缺氧條件下黃嘌呤氧化酶可還原硝酸鹽，亞硝酸鹽為一氧化氮。一氧化氮可減輕I/R損傷。.黃嘌呤氧化酶理論的一些注意點SomeIssuesRela67中性粒細胞與缺血-再灌注損傷Neutrophils

&I/RInjury呼吸爆發(fā)（respiratoryburst）或氧爆發(fā)（oxygenburst）：中性粒細胞在吞噬活動時耗氧量明顯增加的現(xiàn)象。.中性粒細胞與缺血-再灌注損傷呼吸爆發(fā)（respiratory68線粒體與活性氧Mitochondria&ROS.線粒體與活性氧.69線粒體與活性氧Mitochondria&ROSNADH(SiteI)Succinate(SiteII)CytochromeOxidaseFe-Sc1CytcUbiquinoneUbisemiquinoneUbiquinolO2H2O.O2_.H2O2泛醌泛半醌二氫泛醌hypoxianormoxiarotenone

myxothiazol

antimycinATTFA.線粒體與活性氧NADH(SiteI)SuccinateCy70線粒體與缺血-再灌注損傷Mitochondria&I/RInjuryI/R增加ROS釋放，抑制線粒體源的ROS生成可降低I/R損傷。I/R降低線粒體超氧物岐化酶活性，含量，及mRNA。升高線粒體內(nèi)ROS清除劑含量可降低I/R損傷。.線粒體與缺血-再灌注損傷I/R增加ROS釋放，抑制線粒體源的71Plasmamembrane:lipoxygenases,cyclooxygenases,NADPHoxidaseMitochondria:

electrontransportsystem Cytosol:xanthineoxidase,hemoglobin,catecholamines,riboflavin,Transitionmetals(Fe2+/3+,Cu1+/2+)Peroxisome:oxidases,flavoproteinsEndoplasmicreticulum:mixed-functionoxidasecytochromesP-450andb5CellularSourcesofFreeRadicals.Plasmamembrane:CellularSour72氧自由基損傷發(fā)生機制MechanismUnderlyingtheInjuryCausedbyOxygenFreeRadicals1.膜脂質(zhì)過氧化膜結(jié)構(gòu)破壞,膜蛋白質(zhì)功能抑制,ATP生成減少2.蛋白質(zhì)分子肽鏈斷裂,酶的巰基氧化,蛋白及某些酶相互交聯(lián)、聚合蛋白質(zhì)變性和酶活性降低3.DNA斷裂和染色體畸變4.誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生.氧自由基損傷發(fā)生機制1.膜脂質(zhì)過氧化膜結(jié)構(gòu)破壞,膜蛋73問題：氧自由基損傷發(fā)生的機制?.問題：.74鈣超載的發(fā)生機制:激活Na+/Ca2+交換MechanismofCalciumOverload:ActivationofNa+/Ca2+Exchanger缺血缺氧

無氧酵解

H+H+/Na+交換胞內(nèi)Na+ATP

鈉泵

Na+/Ca2+交換Ca2+內(nèi)流

鈣超載.鈣超載的發(fā)生機制:激活Na+/Ca2+交換缺血無氧酵解H+75鈣超載的發(fā)生機制:生物膜損傷MechanismofCalciumOverload:MembraneInjury

缺血缺氧

鈣超載Ca2+通透性細胞膜:肌漿網(wǎng):鈣泵排Ca2+

Ca2+內(nèi)流

貯Ca2+Ca2+通透性鈣泵Ca2+釋出

缺血缺氧

.鈣超載的發(fā)生機制:生物膜損傷缺血鈣超載Ca2+通透性細胞膜76鈣超載引起缺血再灌注損傷的機制MechanismofI/RInjuryInducedbyCalciumOverload

激活Ca2+依賴性的磷脂酶膜磷脂分解,膜受損激活Ca2+依賴性的蛋白酶，①加速XD轉(zhuǎn)化為XO，促進ROS生成;②膜受損大量Ca2+在線粒體內(nèi)以磷酸鈣的形式沉積，干擾氧化磷酸化過程，使ATP生成減少4.核酸內(nèi)切酶核染色質(zhì)受損.鈣超載引起缺血再灌注損傷的機制MechanismofI/77問題：鈣超載發(fā)生的Na+/Ca2+交換機制?.問題：.78血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作用InteractionbetweenEndothelialCellsandNeutrophils再灌注時:趨化因子(chemokines)生成增多:膜磷脂分解LTs,PGs,PAF,補體,激肽.內(nèi)皮細胞與中性粒細胞細胞黏附分子生成增多:如選擇素（selectin）如整合素（integrin)等.中性粒細胞滾動,黏附,進入缺血組織。釋放ROS..血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作用Interaction79MechanismsMediatingIncreasedLeukocyte-EndothelialAdhesion.MechanismsMediatingIncreased80..81缺血-再灌注損傷時機體的功能變化FunctionalChangesinI/RInjury一些其它器官在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點：心臟,腦，肺，胃腸道。.缺血-再灌注損傷時機體的功能變化FunctionalCha82..83缺血-再灌注對心臟的損傷FunctionalChangesoftheHeartinI/RInjury無復(fù)流現(xiàn)象心肌頓抑再灌注性心律失常心肌壞死.缺血-再灌注對心臟的損傷無復(fù)流現(xiàn)象.84無復(fù)流現(xiàn)象(No-ReflowPhenomenon)

解除缺血原因后缺血組織得不到充分血液灌流。受損血管內(nèi)皮細胞腫脹血小板及纖維蛋白栓塞中性粒細胞與內(nèi)皮細胞黏附,嵌頓,堵塞毛細血管ROS中性粒細胞黏附,微血管通透性增高，組織水腫缺血組織收縮，微血管被擠壓.無復(fù)流現(xiàn)象(No-ReflowPhenomenon)85GenesisofNo-FlowPhenomenonCoronaryocclusionReperfusionEndothelialdamageTissueedemaOxygenfreeradicalPlatelet/fibrinLeukocytesTissuecontracture.GenesisofNo-FlowPhenomenonC86問題：無復(fù)流現(xiàn)象及機制?.問題：.87

心肌并未因缺血發(fā)生不可逆性損傷，但在再灌注血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后的一定時間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。心肌頓抑（MyocardialStunning）. 心肌并未因缺血發(fā)生不可逆性損傷，但在再灌注血流已恢復(fù)或88可逆性I/R損傷OH.脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)及酶失活線粒體損傷收縮蛋白損傷肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白膜通透性離子泵活性鈣超載ATP鈣敏感性心肌收縮功能胞內(nèi)Na+超載Na+/Ca2+交換心肌頓抑的發(fā)生機制MechanismsofMyocardialStunning.可逆性I/R損傷OH.脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)及酶失活線粒體損傷收89再灌注性心律失常ReperfusionArrhythmias缺血心肌和正常心肌之間因傳導(dǎo)性和不應(yīng)期存在差異，可導(dǎo)致興奮折返的發(fā)生增多的兒茶酚胺作用于α受體，使得心肌自律性增高、纖顫閾值降低活性氧和鈣超載導(dǎo)致心肌細胞損傷、ATP生成減少、ATP敏感性鉀通道激活等改變心肌電生理特性.再灌注性心律失常缺血心肌和正常心肌之間因傳導(dǎo)性和不應(yīng)期存在差90問題：心肌頓抑的定義及發(fā)生機制？.問題：.91胃腸道在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/R

InjuryofGastrointestinal

Tract)小腸血管內(nèi)皮細胞中的黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶活性為各臟器中最高，再灌注時易于產(chǎn)生大量ROS。嚴重的腸I/R損傷的特征為廣泛的腸上皮壞死，固有層破損、出血及潰瘍，造成廣泛的腸吸收功能障礙，腸黏膜通透性增高，大量細菌、內(nèi)毒素等入血，造成菌血癥或內(nèi)毒素血癥。.胃腸道在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjur92腦在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjuryoftheBrain)

腦對缺氧最敏感，其活動主要靠有氧氧化提供能量，缺血時間長可引起不可逆性損傷。腦是一個富含磷脂的器官，脂質(zhì)過氧化是腦I/R損傷的主要原因。腦最明顯的組織學變化是腦水腫及腦細胞壞死。脂質(zhì)過氧化是腦水腫的主要原因。.腦在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjury93肺在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjuryoftheLungs)

肺是全身靜脈血液回流的濾器。創(chuàng)傷和休克復(fù)蘇時常導(dǎo)致代謝產(chǎn)物、炎癥細胞及炎癥介質(zhì)等從缺血周圍組織流出滯留于肺，產(chǎn)生大量ROS等毒性物質(zhì)，造成肺損傷。肺I/R損傷主要表現(xiàn)為肺水腫和肺出血.肺在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjury94缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)盡量縮短缺血時間控制再灌注條件(低壓低流灌流可避免再灌注時因氧和液體量的供應(yīng)突然增加而引起大量ROS生成及組織水腫；低溫可降低減少代謝產(chǎn)物聚積；低pH可抑制磷脂酶和蛋白酶對細胞的分解，減輕Na+/H+交換的過度激活；低鈣可減輕鈣超載所致的細胞損傷)。.缺血-再灌注損傷防治的原則Principlesofth95缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)清除氧自由基補充能量中性粒細胞抑制劑腺苷可通過①解除微血管痙攣；②抑制中性粒細胞粘附，減少ROS生成；③減少血小板聚集；④恢復(fù)內(nèi)皮細胞和心肌細胞的能量貯備等機制減輕I/R損傷。.缺血-再灌注損傷防治的原則Principlesofth96缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)細胞保護劑,在缺血期使用山莨菪堿、牛磺酸、糖皮質(zhì)激素等細胞保護劑或穩(wěn)定細胞膜制劑，可減輕細胞I/R損傷。反復(fù)短暫的缺血可以調(diào)動機體組織的內(nèi)在保護機制，使機體對隨后出現(xiàn)的更長時間的嚴重缺血產(chǎn)生耐受性，稱為缺血預(yù)處理（ischemicpreconditioning,IPC）。.缺血-再灌注損傷防治的原則Prin