丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)總結(jié)

丙戊酸鈉的血藥濃度監(jiān)測(cè)總結(jié)研究進(jìn)展[1]20世紀(jì)的前50年，癲癇的藥物治療主要有苯巴比妥(最早應(yīng)用于1912年)和苯妥英(最早應(yīng)用于1938年)。從20世紀(jì)60年代起，基于對(duì)腦內(nèi)電化學(xué)活動(dòng)，尤其是興奮性及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的進(jìn)一步了解，抗癲癇藥物的研發(fā)大大加速。在過(guò)去的20年中，10余種新一代抗癲癇藥物陸續(xù)上市，使得癲癇初始藥物選擇變得復(fù)雜起來(lái)?？拱d癇藥物根據(jù)對(duì)不同癲癇發(fā)作類(lèi)型與癲癇綜合征的療效而分為廣譜和窄譜藥物。

研究進(jìn)展[1]廣譜抗癲癇藥物對(duì)于多數(shù)成人癲癇或癲癇綜合征患者是有效的，包括丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦與唑尼沙胺。窄譜抗癲癇藥物，如卡馬西平、苯妥英、加巴噴丁、替加賓、奧卡西平與普瑞巴林等則僅對(duì)部分性癲癇患者有效，尤其對(duì)特發(fā)性全面性癲癇綜合征(如青少年肌陣攣癲癇、兒童失神癲癇)的療效差于廣譜抗癲癇藥物，并有可能加重其中部分癲癇類(lèi)型的發(fā)作。[20]

研究進(jìn)展丙戊酸是廣譜抗癲癇藥物，對(duì)各型癲癇均有治療作用。丙戊酸體內(nèi)代謝受多種因素的影響，個(gè)體差異大，且治療窗窄，需監(jiān)測(cè)血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化給藥。遺傳因素、環(huán)境因素及藥物效應(yīng)等的影響是導(dǎo)致丙戊酸個(gè)體差異的重要因素。[2]

丙戊酸鈉藥物特點(diǎn)藥物名稱(chēng)丙戊酸、德巴金、撲癇靈、易平癇、抗癇靈、α-丙基戊酸、典泰、抗癇靈、二丙二乙酸鈉藥物結(jié)構(gòu)作用機(jī)制

[3、4]增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性，促進(jìn)γ-氨基丁酸的合成；抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶的活性，減少γ-氨基丁酸降解，防止γ-氨基丁酸的再攝取，增加腦內(nèi)γ-氨基丁酸含量；抑制電壓敏感性Na+通道，增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后抑制作用，使腦內(nèi)GABA含量增高，阻止病灶異常放電的擴(kuò)散。丙戊酸鈉藥物特點(diǎn)臨床應(yīng)用[5]主要用于癲癇的全身性發(fā)作（失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作）、部分性發(fā)作（簡(jiǎn)單部分發(fā)作、復(fù)雜部分發(fā)作、部分性發(fā)作發(fā)展至全身性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作）及特殊類(lèi)型綜合征（west綜合征①、Lennox-Gastaut綜合征②）。①

West綜合征又稱(chēng)嬰兒型痙攣，嬰兒肌痙攣發(fā)作，點(diǎn)頭型癲癇;大摺刀型驚厥，電擊—點(diǎn)頭請(qǐng)安樣驚厥等。為1歲以?xún)?nèi)小兒特有的綜合征，廣義上視為癲癇的一種亞型。②Lennox-Gastaut綜合征也叫小運(yùn)動(dòng)發(fā)作或變型小發(fā)作。多發(fā)生于1～8歲兒童，8歲后很少發(fā)生。發(fā)作形式不一，常見(jiàn)的有軸性強(qiáng)直發(fā)作、失神發(fā)作、失張力發(fā)作等。但也常伴發(fā)其他類(lèi)型的發(fā)作，如：肌陣攣、全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、部分發(fā)作。丙戊酸鈉藥物特點(diǎn)臨床應(yīng)用替代鋰劑用于躁狂癥，躁狂抑郁性精神病，混合躁狂癥[6]和抗癌藥[7]，但是否抗癌存在爭(zhēng)議。對(duì)失神性發(fā)作療效最好，強(qiáng)于乙琥胺，由于肝臟毒性，一般不做首選。[3、4]丙戊酸鈉藥物特點(diǎn)臨床應(yīng)用丙戊酸是新診斷特發(fā)性全面性癲癇的一線(xiàn)藥物且惟一的首選藥物。在特發(fā)性全面性癲癇藥物治療中，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療的首選藥物。伴抑郁的癲癇患者，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為丙戊酸與拉莫三嗪。急診室中的癲癇患者(不確定類(lèi)型)宜選丙戊酸與左乙拉西坦。對(duì)于腎功能不全且進(jìn)行透析治療的特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為丙戊酸。[1]丙戊酸鈉藥物特點(diǎn)丙戊酸鈉藥物特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)口服可迅速吸收，進(jìn)食延緩其吸收。口服膠囊與普通片劑后，1-4小時(shí)達(dá)血藥濃度峰濃度；腸溶片則需3-4小時(shí)；緩釋片在胃內(nèi)可有少量釋放，在腸道緩慢吸收，達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)，峰濃度較低。丙戊酸鈉藥物特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)各種劑型生物利用度均接近100%，主要分布在細(xì)胞外液、肝、腎、腸及腦組織。血漿蛋白結(jié)合率80-85%，腦脊液中藥物濃度為血漿濃度的10%-20%。主要在肝臟代謝，經(jīng)腎臟由尿液排泄，少量隨糞便排出及經(jīng)肺呼出，能通過(guò)胎盤(pán)屏障，可分泌入乳汁。T1/2=7-10小時(shí)。丙戊酸鈉藥物特點(diǎn)對(duì)檢驗(yàn)值或診斷結(jié)果的影響a.尿酮試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽(yáng)性；b.甲狀腺功能實(shí)驗(yàn)可能受影響。用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測(cè)1.全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，出、凝血時(shí)間；2.肝、腎功能檢查：應(yīng)在治療前測(cè)定肝功能，并在用藥后最初半年內(nèi)宜每1-2月復(fù)查1次，半年后復(fù)查間隔酌情延長(zhǎng)。用法用量成人常規(guī)劑量：口服給藥每日按體重15mg/kg或每日600-1200mg（3-6片）分2-3次服。開(kāi)始時(shí)按5-10mg/kg，一周后遞增，至能控制發(fā)作為止。當(dāng)每日劑量超過(guò)250mg時(shí)應(yīng)分次服用，以減少胃腸道刺激。每日最大量為按體重不超過(guò)30mg/kg或每日1.8-2.4g（9-12片）。[15]用法用量?jī)和Ｒ?guī)劑量從10-15mg/(kg.d)開(kāi)始，每3-5天增加5-10mg/(kg.d)；維持量20-30mg/(kg.d)，與酶誘導(dǎo)劑合用應(yīng)適當(dāng)增加量（原劑量的30%-50%），緩釋劑型可每日一次服用。[8]用法用量在治療過(guò)程中，應(yīng)結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，并根據(jù)患者的依從性、個(gè)體差異、臨床療效、不良反應(yīng)等情況綜合考慮，對(duì)用藥方案進(jìn)行調(diào)整，才能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，使治療更加安全、有效。

影響因素1.乙醇可加重本藥的鎮(zhèn)靜作用，用藥期間不宜飲酒。2.進(jìn)食可延緩本藥的吸收速度，使達(dá)峰時(shí)間延遲，穩(wěn)態(tài)血藥濃度持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，但不影響本藥吸收的程度。3.大豆可減緩丙戊酸鈉的血藥濃度。[9]不良反應(yīng)[15]1.較常見(jiàn)腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、胃腸道痙攣，可引起月經(jīng)周期改變。2.較少見(jiàn)短暫的脫發(fā)[10]，便秘、倦睡、眩暈、疲乏、頭痛、共濟(jì)失調(diào)、輕微震顫、異常興奮、不安和煩躁。3.長(zhǎng)期服用偶見(jiàn)胰腺炎及急性肝壞死。4.可使血小板減少引起紫癜、出血和出血時(shí)間延長(zhǎng)，應(yīng)定期檢查血相。5.對(duì)肝功能的損害。服用2個(gè)月要復(fù)查肝功能。不良反應(yīng)[15]6.偶有聽(tīng)力下降和可逆性聽(tīng)力損壞。7.增加尿頻、遺尿[11]8.高血氨癥[12]9.體重增加、食欲增加。[13]大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆的，在藥物減量后可逐漸消失。[14]

藥物相互作用[2][8]1.西咪替丁、紅霉素、克拉霉素、苯丙氨酯等可抑制本藥肝內(nèi)代謝，增加本藥血藥濃度；2.血漿蛋白結(jié)合力高的藥物（如阿司匹林、氟西汀）可使本藥血藥濃度升高，引起中毒癥狀。3.與麻醉藥及中樞抑制劑合用，中樞抑制作用增強(qiáng)。4.與阿司匹林或雙嘧達(dá)莫合用，可減少血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間。5.本藥可增加齊多夫定的口服生物利用度，并增加齊多夫定的毒性作用。藥物相互作用[2][8]6.可增強(qiáng)維生素K依賴(lài)性抗凝藥（如華法林及其它香豆素類(lèi)抗凝藥）及溶栓藥的作用。7.與肝毒性的藥物合用時(shí)，有導(dǎo)致肝臟中毒的潛在危險(xiǎn)。8.與氟哌啶醇、洛沙平、馬普替林、單胺氧化酶抑制藥、吩噻嗪類(lèi)、噻噸類(lèi)及三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（丙咪嗪）合用時(shí)，可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，降低抗驚厥閾，并減弱本藥的效應(yīng)。9.丙戊酸與口服避孕藥合用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致癲癇的發(fā)作。藥物相互作用[2][8]9.消膽胺可減少本藥的吸收。10.青霉烯類(lèi)抗生素（帕尼培南、美羅培南、亞胺培南）、單桿菌類(lèi)藥可降低本藥的血藥濃度，合用時(shí)建議密切監(jiān)測(cè)本藥血藥濃度。11.甲氟喹可增加本藥的代謝，本藥增加甲氟喹的驚厥作用，故禁忌兩者合用。12.本藥可抑制苯妥英、苯巴比妥、撲米酮、氯硝西泮、氯米帕明和拉莫三嗪等藥的代謝，易使其中毒，故不建議合用，如合用應(yīng)注意調(diào)整劑量。檢測(cè)方法[16]分光光度法：紫外分光光度法色譜法：氣相色譜法、液相色譜法、氣-質(zhì)聯(lián)用法、液-質(zhì)聯(lián)用法免疫學(xué)方法：放射免疫法、酶免疫法、熒光偏振免疫法、毛細(xì)管電泳法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法原子吸收法TDM時(shí)間及頻率推薦監(jiān)測(cè)谷濃度，不推薦常規(guī)檢測(cè)峰濃度，谷濃度，規(guī)則服藥3-5天后，清晨服藥前采樣；出現(xiàn)中毒反應(yīng)時(shí)，隨時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度；根據(jù)臨床狀況確定TDM頻率。血藥濃度參考范圍丙戊酸鈉的治療血藥濃度范圍為谷濃度50～100ug/ml．中毒濃度100-150ug/mL。[8]低于有效血藥濃度，癲癇發(fā)作增加；濃度過(guò)高，丙戊酸對(duì)消化系統(tǒng)、肝臟、血液系統(tǒng)均有毒性，甚至出現(xiàn)致死性肝壞死。對(duì)于能有效控制臨床癥狀的患兒可不急于增加劑量，因?yàn)榛純簜€(gè)體差異較大，有效血藥濃度范圍只能作為參考指標(biāo)而不能視為治療的目標(biāo)值。[16]

年齡對(duì)丙戊酸血藥濃度的影響研究結(jié)果顯示，在兒童群體中，VPA日劑量的增加或合并肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥(Phenobarbital,PB)都可以使兒童體內(nèi)丙戊酸清除率增加。丙戊酸的清除率隨著兒童的年齡、體重的增長(zhǎng)逐漸降低,當(dāng)體重超過(guò)40kg(平均年齡12歲)時(shí)接近成人值。

基因多態(tài)性對(duì)血藥濃度的影響[17]丙戊酸代謝受CYP2C9和CYP2C19基因調(diào)控。檢測(cè)患者CYP2C9和CYP2C19基因型可以預(yù)測(cè)患者藥物濃度，有利于臨床選擇適宜的丙戊酸初始劑量。CYP2C19*3和CYP2C19*2與丙戊酸的代謝缺陷關(guān)系密切，是丙戊酸的關(guān)鍵代謝酶。

CYP2C9基因多態(tài)性與丙戊酸肝毒性產(chǎn)物的產(chǎn)生具有密切關(guān)系。

基因多態(tài)性對(duì)血藥濃度的影響[18]CYP2C9和CYP2A6是丙戊酸鈉生物轉(zhuǎn)化的代謝酶。CYP2A6基因多態(tài)性影響丙戊酸鈉的血藥濃度。含CYP2A6等位基因的患者應(yīng)用丙戊酸鈉應(yīng)較常規(guī)降低用量。

其他對(duì)丙戊酸血藥濃度的影響性別、體重對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度影響不明顯；患者每日服藥劑量對(duì)血藥濃度影響不大；不同劑量對(duì)血藥濃度影響不大；特殊人群用藥[19]1.藥物對(duì)兒童的影響2歲以下兒童使用本藥發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加，且對(duì)本藥可蓄積在發(fā)育的骨骼內(nèi)，需警惕。對(duì)于兒童，年齡與藥物的吸收、分布、代謝、排泄的差異存在相關(guān)性，對(duì)于優(yōu)化藥物療效，避免副作用，需要考慮在內(nèi)。主要不同不但在成人與兒童有差別，在青少年青春期前后也有差別。對(duì)于一些藥物獲得相同的血藥濃度，青春期前兒童比青春期后兒童和成人需要更大的mg/kg劑量。

特殊人群用藥[19]2.藥物對(duì)妊娠的影響動(dòng)物試驗(yàn)有致畸的報(bào)道，人類(lèi)有引起神經(jīng)管畸形（腦脊髓膜膨出、脊柱裂）的報(bào)道。極少數(shù)報(bào)道服用本藥的孕婦產(chǎn)出的新生兒出現(xiàn)出血綜合征。美國(guó)（FDA）妊娠分級(jí)D級(jí)。癲癇發(fā)作及使用抗癲癇藥物對(duì)女性患者產(chǎn)生很多不利影響，包括生理代謝改變，不孕、使用口服避孕藥避孕失敗等，而在孕期還將影響胎兒，如導(dǎo)致胎兒出生缺陷、后天發(fā)育異常等。[1]參考文獻(xiàn)[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組，抗癲癇藥物應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)[J]中華神經(jīng)科雜志，2011，44（1）：56-65[2]李新林，趙明明，姜力等，丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J]實(shí)用藥物與臨床2014,17（3）：345-349[3]李端、殷明，藥理學(xué)（第6版）[M]人民衛(wèi)生出版社2008：132[4]姜遠(yuǎn)英、許建華、向明，臨床藥物治療學(xué)（第3版）[M]人民衛(wèi)生出版社2015:171[5]中國(guó)醫(yī)師（藥師）臨床用藥指南（第1版）[M]重慶出版社2009年：1127-1128[6]Lennkh,C.&Simhandl,C.Currentaspectsofvalproateinbipolardisorder.IntClinPsychopharmacol15,1–11(2000)[7]Slingerland,M.,Guchelaar,H.J.&Gelderblom,H.Histonedeacetylaseinhibitors:anoverviewoftheclinicalstudiesinsolidtumors.AnticancerDrugs25,140–9(2014)

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