制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證工藝設(shè)計(jì)和清洗方式

制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證工藝設(shè)計(jì)和清洗方式工藝方法從何而來？制訂清潔方法的時(shí)候應(yīng)該考慮哪些因素呢？01清潔工藝的設(shè)計(jì)與開發(fā)可將清洗過程分為物理方法與化學(xué)方法，物理方法包括沖淋、擦洗、真空除塵，使用物理清洗的方法須考慮殘留物的溶解性、批量、及其在設(shè)備外表的粘附程度?；瘜W(xué)清洗機(jī)制包括溶解、乳化、濕潤、鰲合、分散、水解、氧化作用等。殘留物與清洗液接觸、被潤濕、脫離設(shè)備外表等共同的過程，在此以最普遍的清洗機(jī)制一溶解為例進(jìn)行詳細(xì)討論。以溶解為機(jī)制的清洗過程主要是通過溶劑對(duì)殘留物的溶解作用以及流動(dòng)的清洗液對(duì)殘留物的沖擊而使附著在設(shè)備外表的殘留物進(jìn)入溶劑中。微觀上看溶解的速度取決于單位時(shí)間內(nèi)由溶質(zhì)外表進(jìn)入溶液的溶質(zhì)分子數(shù)與從溶液中回到溶質(zhì)外表的分子數(shù)之差。一旦差值為零，外表溶解過程到達(dá)動(dòng)態(tài)平穩(wěn)，此溶液即為飽和溶液。溶解過程中從溶質(zhì)外表很快形成一層薄薄的飽和溶液，飽和溶液中的溶質(zhì)分子不斷向溶液深處擴(kuò)散，形成從溶質(zhì)外表到溶液深處的一個(gè)遞減的濃度梯度。如果飽和層的溶質(zhì)分子不能迅速進(jìn)入非飽和的溶液深處，就會(huì)降低溶解的速度。因此即使是溶解度很大的物質(zhì)，如蔗糖的塊狀結(jié)晶（俗稱冰糖）在無攪拌的靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解速度也非常緩慢，提高溶解速度的方法是提高溶液流動(dòng)速度。在清洗過程中，必須使清潔劑在的運(yùn)動(dòng)中與殘留物接觸。清潔劑與殘留物的相對(duì)運(yùn)動(dòng)從宏觀上可分解為垂直方向和水平方向的運(yùn)動(dòng)。相對(duì)運(yùn)動(dòng)可將已溶解的物質(zhì)迅速帶離溶質(zhì)表面，而水平方向的相對(duì)運(yùn)動(dòng)根據(jù)流體力學(xué)的基本原理，可分為層流和湍流兩類情況。圖2流體在層流及湍流中的流速（W0—最大流速；Wm—平均流速）（a）層流狀態(tài)；（b）湍流狀態(tài)圖2流體在層流及湍流中的流速（W0—最大流速；Wm—平均流速）（a）層流狀態(tài)；（b）湍流狀態(tài)層流指流體在導(dǎo)管中流動(dòng)時(shí)，所有質(zhì)點(diǎn)均沿著與管軸平行的方向流動(dòng)。此時(shí)流體的速度在管道軸心處的速度最大，自軸心至管壁速度逐漸減小至等于零。由此可以推斷，如果清潔劑在待清洗設(shè)備中形成了層流，會(huì)很迅速地在殘留物外表形成穩(wěn)定的飽和溶液層，殘留物的溶解速度會(huì)急劇下降，這與靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解過程非常相似,從而清潔效率也隨之明顯下降。因此在清潔中應(yīng)防止層流的產(chǎn)生。流體以湍流形式流動(dòng)時(shí)，雖然宏觀上流體沿管道向一個(gè)方向流動(dòng)，但從微觀上看各質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)速度在大小和方向上都隨時(shí)發(fā)生變化。總有局部質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)方向相對(duì)垂直于管軸或管壁。這樣殘留物外表也就不會(huì)形成穩(wěn)定的飽和層，溶解的速度就大大提高了，清潔的效率也隨之提高。因此在清洗過程中，必須保證清潔液以湍流形式流動(dòng)，流體以何種形式流動(dòng)取決于流體雷諾系數(shù)Re的大小。Re=d3P/U式中，d為管道直徑；3為流速；p為流體密度；11為黏度。當(dāng)Re<2300時(shí)，為層流；Re〉10000時(shí)，為湍流；2300<Re<10000時(shí)，為層流和湍流的過渡階段。Re越大，外表湍流越劇烈，即質(zhì)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)方向和速率的變化越大，殘留物溶解的速度越快。在已確定清潔劑和淋洗液的情況下Re正比于管徑與流速的乘積；Reads比擬普遍的在線清洗過程都有清潔劑在泵的驅(qū)動(dòng)下在設(shè)備與管道循環(huán)的步驟。對(duì)已確定的系統(tǒng)，清潔流量V是固定的。根據(jù)液體的不可壓縮特性，在沒有平行管道和分叉的情況下，不管管徑如何變化，管內(nèi)各點(diǎn)的流量必然相同。因兀R2=兀/4X3d2,其中S為管道截面積，那么3=4/兀XV/d2那么Re^v/d,如V為定值，那么Re^i/d由此可知，在系統(tǒng)中，管徑較大的部位或管徑由小變大的部位Re值較小，相對(duì)容易發(fā)生層流，較難被清潔。對(duì)有多根平行管道尤其是管徑不同的系統(tǒng)，因各管道的流速變化、流量分配各不相同，通常將這些部位列為較難清潔的部位。止匕外，切不可忽視那些似乎不直接接觸產(chǎn)品的部位，如復(fù)方氨基酸注射液配制系統(tǒng)一般需安裝防爆平安閥（膜）的歧管、排氣管、充氮管、抽真空管等。這些管道由于投料時(shí)物料微粒的飛揚(yáng)，或因?yàn)榕渲乒迌?nèi)霧化的小液滴隨充氮、抽真空等工藝過程四處飄散而可能被污染。有時(shí)這種污染很輕微，但如果清潔程序未能考慮這些管路，日積月累可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。綜合而言，但凡死角、清潔劑不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)外表不光滑處等，都應(yīng)視為最難清潔部位。乳化和化學(xué)反響的機(jī)制在微觀上與溶解過程相似，都有清潔劑分子作用于殘留物外表,致其外表的分子脫離或反響生成其他物質(zhì)進(jìn)而溶解，因此宏觀上不容易形成湍流的部位也是難清潔的部位。02清洗方式的分類及清潔劑選用原那么1.清潔方式的分類按清洗位置對(duì)清洗方式分類，可將清洗方式分為在線清洗與離線清洗兩類。按自動(dòng)/手動(dòng)清洗方式分類，可將清洗方式分為自動(dòng)清潔、手動(dòng)清潔兩類。手動(dòng)清洗為了確保清潔程序的重現(xiàn)性，需要建立文件進(jìn)行詳細(xì)的過程描述，操作人員的培訓(xùn)、充分的監(jiān)控、清晰的書面清潔程序有助于確保手動(dòng)清潔的一致性。自動(dòng)清洗通常不涉及人員介入，清洗系統(tǒng)通常對(duì)不同的清洗行程進(jìn)行編程，采用自動(dòng)清潔方式可對(duì)自動(dòng)清洗的行程和參數(shù)進(jìn)行一致、穩(wěn)定的監(jiān)控。在線清潔大型設(shè)備的清洗可以在設(shè)備的安裝位置進(jìn)行，一般與其用于生產(chǎn)時(shí)的布局非常相似，在線清潔可以是自動(dòng)或手動(dòng)清潔工藝。在線清潔系統(tǒng)利用噴灑裝置將清潔劑覆蓋工藝設(shè)備外表，并通過物理沖擊除去殘留物，噴淋球可以是靜止的或運(yùn)動(dòng)的（如旋轉(zhuǎn)、擺動(dòng)），這些系統(tǒng)通常被用來清洗大件的設(shè)備，如混合罐、流化床、反響器等。溶劑回流清洗法,在反響器中煮沸一些揮發(fā)性溶劑，當(dāng)溶劑的蒸汽在設(shè)備外表冷凝，可以溶解外表上的殘留物。撫慰劑清潔法這種方法需要選用一種不會(huì)對(duì)下批產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響的撫慰劑，這種方法的原理是當(dāng)撫慰劑在設(shè)備中流動(dòng)時(shí)，會(huì)將上批產(chǎn)品的藥物殘留和工藝殘留清除，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是撫慰劑在設(shè)備中的加工過程與實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品一樣，因此撫慰劑與下批產(chǎn)品以同樣的接觸方式接觸外表，缺點(diǎn)是本錢高，而且難以證明該清潔工藝的有效性。離線清洗對(duì)于安裝后較難清洗的設(shè)備小部件及便攜式工藝設(shè)備，通常拆卸后轉(zhuǎn)移到另一個(gè)指定的清洗間進(jìn)行自動(dòng)或手動(dòng)清洗，手工操作是離線清洗中不可缺的，一般需要在文件中詳細(xì)描述，并進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)。不管采用何種清潔方式，都必須制定一份詳細(xì)的書面規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清洗程序，從而保證每個(gè)操作人員都能以相同的方式實(shí)施清洗，并獲得相同的清潔效果。這是進(jìn)行清潔驗(yàn)證的前提。從保證清潔重現(xiàn)性及驗(yàn)證結(jié)果的可靠性出發(fā)，清潔規(guī)程至少應(yīng)對(duì)以下方面做出規(guī)定：⑴清潔開始前對(duì)設(shè)備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求；⑵所用清潔劑的名稱和主要成分；⑶清潔劑的配制方法；（4）清潔劑接觸外表的時(shí)間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)；⑸淋洗要求；（6）生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時(shí)間；⑺連續(xù)生產(chǎn)的最長時(shí)間；⑻已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時(shí)間。2.清潔劑的選用清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除，隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的提高，還應(yīng)要求清潔劑對(duì)環(huán)境盡量無害或可被無害化處理，滿足以上要求并且應(yīng)盡量廉價(jià)。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。從驗(yàn)證的角度，不同批號(hào)的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜提倡采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、生產(chǎn)過程中對(duì)微生物污染不加控制、質(zhì)量波動(dòng)較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組成。使用這類清潔劑后，還會(huì)帶來另一個(gè)問題，即如何證明清潔劑的殘留到達(dá)了標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)盡量選擇簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測(cè)清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行無害化處理。一般來說，生產(chǎn)后清潔用到的清潔劑通常分為四類。水：水通常用于藥品前淋洗、淋洗后和使用稀釋液的配制，但是對(duì)于水容易清洗的殘留物，水也可以直接作為清洗劑使用。清洗用的水包括自來水、軟化水、純化水、注射用水等，通常情況下，用于最終淋洗的水質(zhì)至少與藥品生產(chǎn)用水相當(dāng)，清潔用水的質(zhì)量還應(yīng)符合適用其用途的化學(xué)、微生物與內(nèi)毒素限度要求。有機(jī)溶劑：有機(jī)溶劑一般用于原料藥合成工藝中的清潔，溶劑的選擇基于殘留物在溶劑中的溶解性，與水不同之處在于，有機(jī)溶劑可以采用溶劑回流清洗法。但其存在平安環(huán)保等方面的影響，所以一般工廠會(huì)首選水作為清潔劑。酸和堿：酸堿溶液的強(qiáng)酸堿性會(huì)促進(jìn)水解，對(duì)大分子有機(jī)物進(jìn)行水解破壞，使殘留物結(jié)構(gòu)簡化易于清除。酸堿清潔劑有組分單一價(jià)格低廉同時(shí)容易清除等優(yōu)點(diǎn)，但是市售清潔劑中，如氫氧化鈉，對(duì)于強(qiáng)烈吸附或干燥的殘留的清潔效果有限，并且還有一定的吸潮性和污物懸浮作用。配方清潔劑：配方清潔劑含多種成分，利用不同的清洗機(jī)制，因此具有更廣泛有效的清潔作用，除了具有市售堿的堿性作用和水解作用外，配方洗滌劑可能提供更好的潤濕和污物滲透性，乳化等相互作用。清潔操作規(guī)程的要點(diǎn)應(yīng)在設(shè)備的清潔規(guī)程中規(guī)定一臺(tái)設(shè)備需要拆卸的程度，大多數(shù)設(shè)備，如大容量注射劑的灌裝機(jī)、固體制劑一步制粒機(jī)等在清潔前需要預(yù)先拆卸到一定程度，小針的灌裝機(jī)那么幾乎可以說是完全拆卸。應(yīng)有書面的、內(nèi)容清晰完整的拆卸指導(dǎo)，最好附有示意圖，以使操作人員容易理解。預(yù)洗/檢查：預(yù)洗的目的是除去大量的（可見的）殘留產(chǎn)品或原料，為此后的清潔創(chuàng)造一個(gè)基本一致的起始條件。由于清潔規(guī)程往往不是專用的，它需要適用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品和濃度或劑量規(guī)格的通用設(shè)備，以簡化管理及操作，因此需要進(jìn)行預(yù)洗。預(yù)洗的作用是確立一個(gè)相對(duì)一致的起始點(diǎn)，以提高隨后各步操作的重現(xiàn)性。預(yù)洗所用水質(zhì)不必苛求，通常飲用水或經(jīng)一定程序凈化（如過濾）的飲用水已經(jīng)足夠，使用水管或手持高壓噴槍以新鮮的流水沖洗設(shè)備以除去殘留物。對(duì)于殘留物物理性質(zhì)差異較大的情況，有的企業(yè)希望制定一份產(chǎn)品與預(yù)洗參數(shù)如水溫、壓力、時(shí)間等一一對(duì)應(yīng)的對(duì)照表，由操作人員按實(shí)際產(chǎn)品選擇參數(shù)。這種方法在實(shí)施時(shí)并不十分理想。由于操作人員的素質(zhì)及習(xí)慣，從一大堆方案中去選擇應(yīng)當(dāng)采用的方案反而容易造成過失,比擬簡單而切合實(shí)際的方法是讓操作者檢查是否還有可見的殘留物，讓他們持續(xù)噴洗設(shè)備直至可見殘留物消失，以此作為預(yù)洗的終點(diǎn)。因此操作者判斷預(yù)洗完成與否的標(biāo)準(zhǔn)必須盡可能的明確，特別是應(yīng)檢查的部位。例如可在規(guī)程中做出這樣的規(guī)定，用熱的飲用水持續(xù)噴淋機(jī)器的所有外表，使所有可見的殘留顆粒消失，特別注意檢查不易清潔的部位。清洗參數(shù)：清洗程序的操作參數(shù)（如清潔劑種類、濃度、接觸時(shí)間、殘留物的特性、污染條件），還包括清洗設(shè)備的特性，自動(dòng)化的清洗路徑，清潔環(huán)境的順序，每步的流速，在投入使用前都需要確認(rèn)。清潔程序每一步均包含4個(gè)參數(shù)，分別是時(shí)間、動(dòng)作、濃度及溫度。這四個(gè)參數(shù)是互相聯(lián)系的，且會(huì)對(duì)清潔周期中的每一階段的成功存在直接關(guān)系，比方通過對(duì)清潔劑的加熱以提高去污能力。作為清潔參數(shù)的變量需要確定，清潔參數(shù)的可接受范圍作為清潔程序開發(fā)工作的一局部進(jìn)行建立。時(shí)間：被定義為清洗步驟的時(shí)間的長短，在一個(gè)清洗步驟中，可以采用兩種方式來進(jìn)行定義和測(cè)量：直接法與間接法，直接法時(shí)可使用作為控制系統(tǒng)中的計(jì)時(shí)器測(cè)量時(shí)間。也可以通過間接法測(cè)量時(shí)間,例如在淋洗時(shí)，有時(shí)通過測(cè)量體積來代替測(cè)量時(shí)間，因?yàn)橥ㄟ^體積和流速可以確定時(shí)間。對(duì)于最終淋洗水，普遍會(huì)增加測(cè)試要求，如電導(dǎo)率。動(dòng)作：被定義為清潔劑的流體動(dòng)作。如浸泡，洗滌，沖擊，湍流。攪動(dòng)能夠提高清潔劑的有效性和清潔工藝的效果。典型的手工清洗包括浸泡和擦洗，以到達(dá)清潔效果。自動(dòng)清潔程序通常采用沖擊流或湍流作為清潔動(dòng)作。清潔程序需明確清潔動(dòng)作。流速是清潔劑和清洗水在流經(jīng)設(shè)備時(shí)的重要參數(shù)，應(yīng)該在清潔工藝的每個(gè)步驟中規(guī)定流速并進(jìn)行確認(rèn)。噴淋裝備要具有最大和最小流量的要求，管道的淋洗流速要確保形成湍流。清潔劑的濃度：直接影響清潔程序是否能夠成功，化學(xué)清洗劑可以是濃縮型的稀釋后使用。清潔效果與清潔劑的濃度有關(guān)系,清潔劑使用太少可能達(dá)不到清潔效果，使用太多來自清潔劑的殘留可能難以去除，并需要使用大量的淋洗。通常，對(duì)于堿性清潔劑到達(dá)最正確清潔效果的方法可以是在攪拌狀態(tài)下提高溫度或延長湍流淋洗周期的時(shí)間。化學(xué)清洗劑在采購和處置方面，均會(huì)產(chǎn)生不小的資金投入,因此確定正確的濃度以保證清潔效果是極為重要的。清潔劑添加的自動(dòng)系統(tǒng)，必須具有可重現(xiàn)性。不管采用何種添加方式，確認(rèn)清潔劑