周宏灝藥物基因組學(xué)與個體化用藥與床與創(chuàng)新藥物開發(fā)

藥物基因組學(xué)與個體化用藥及新藥創(chuàng)制周宏灝中國工程院院士中南大學(xué)臨床藥理（遺傳藥理）研究所新藥創(chuàng)制前沿理論全國研究生暑期學(xué)校，2010-7-16,長沙人類基因組計劃1990年正式啟動人類基因組測序計劃,2003年完成。

識別人類基因組的所有大約3萬個DNA測定組成人類基因組DNA的約30億對核苷酸的序列各種“組學(xué)”（omics）應(yīng)運(yùn)而生蛋白質(zhì)組學(xué)(Proteomics)過敏原組學(xué)(Allergenomics)文獻(xiàn)組學(xué)(Bibliomics)生物組學(xué)(Biomics)心血管基因組學(xué)(Cardiogenomics)細(xì)胞組學(xué)(Cellomics)化學(xué)基因組學(xué)(Chemogenomics)化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)(Chemogenomics)染色質(zhì)組學(xué)(Chromonomics)染色體學(xué)(Chromosomics)組合多肽組學(xué)(CombinatorialPeptidomics)計算RNA組學(xué)(ComputationalRNomics)低溫生物組學(xué)(Cryobionomics)結(jié)晶組學(xué)(Fragonomics)細(xì)胞色素組學(xué)(Cytomics)降解組學(xué)(Degradomics)生態(tài)毒理基因組學(xué)(Ecotoxicogenomics)脂類組學(xué)(Eicosanomics)胚胎基因組學(xué)(Embryogenomics)環(huán)境組學(xué)(Epitomics)表觀基因組學(xué)(Epigenomics)表達(dá)組學(xué)(Expressomics)通量組學(xué)(Fluxomics)碎片組學(xué)(Fragonomics)等等藥物基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)藥物基因組學(xué)(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應(yīng)遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics,PGt)

:

研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異屬于藥物基因組學(xué)的范疇=藥理學(xué)+基因組學(xué),目標(biāo):藥物反應(yīng)的遺傳易感性個體化藥物治療根據(jù)個體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物種類和劑量傳統(tǒng)用藥的新變革藥物治療的有效性和毒性個體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥偏頭痛(慢性)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥(SSRI)鎮(zhèn)痛(Cox2)無效安全有效毒性有效率:25%-80%藥物ADR嚴(yán)重全球死亡主要原因第

4~6位我國因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)：250萬/年;因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：20萬/年80-60-40-20-0-年齡老年人兒童新生兒

性別身高/體重

并發(fā)癥病程

藥物個體差異的影響因素臟器功能肝,腎,心環(huán)境因素飲食

/吸煙/合并用藥藥物反應(yīng)個體差異基因多態(tài)性藥物代謝遺傳因素的決定性基因環(huán)境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%HGFEDCBAD:雙香豆素C:阿司匹林B:安替比林A:保泰松H:二苯妥因F:水楊酸鈉E:異戊巴比妥

親脂性藥物生物轉(zhuǎn)化親水性代謝產(chǎn)物藥物重吸收藥物重吸收肝臟藥物代謝G:鋰鹽排泄10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態(tài)性（SNP）導(dǎo)致人類遺傳易感性的重要因素導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素GT突變野生型突變型服用40mg奧美拉唑后Mean±95%可信區(qū)間

奧美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型基因劑量效應(yīng)AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2CYP2D6基因型/表型傳統(tǒng)用藥個體化用藥藥100mg500mg100mg10mg超強(qiáng)代謝者者強(qiáng)代謝者中等代謝者者弱代謝者根據(jù)CYP2D6基因型選擇擇去甲替林林劑量功能性：CYP2D6*1功能降低：：CYP2D6*2,*9,*10,*17無功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325––337藥物作用受受藥物代謝謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、、靶點多態(tài)態(tài)性控制藥代動力學(xué)學(xué)藥效動力學(xué)學(xué)藥物療效和和毒性的個個體差異基因組基因變異(單核苷酸多多態(tài)性)藥物靶點藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體體藥物代謝酶酶舉例:6-巰基嘌呤代代謝和巰巰基嘌呤呤甲基轉(zhuǎn)移移酶6-巰基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代謝硫尿酸巰基嘌呤次黃嘌呤磷磷酸核糖基基轉(zhuǎn)移酶硫基次黃嘌嘌呤單磷酸酸鹽(6-TIMP)Yimercaptopurinenucleotides(6-MMP)Thioguaninenucleotides(6-TGN)TPMT內(nèi)消旋肌醇醇單核苷酸酸酶脫氫酶酶IMPDH與DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黃嘌呤氧化化酶XOTPMTTPMT基因多態(tài)性性及6-MP毒性s放射性腫瘤瘤累計發(fā)生生率放射治療后后時間(年)McLeodetal.,200010.80.60.40.20突變純合子突變雜合子野生純合子00.511.522.5AmerJHumGen63(1),11-16,1998500040003000200010000突變純合子突變雜合子野生純合子TGN(pmol/8·106RBC)1086420051015202530TPMT活性%根據(jù)TPMT基因型調(diào)整整6-MP劑量010203005005000毒性風(fēng)險高高毒性風(fēng)險低低CellularTGN常規(guī)劑量01020300246810*2,*3A,*3C*1TPMTActivityConventionaldose010203005005000CellularTGN6-10%65%基于TPMT基因型的劑劑量基因檢測急性淋巴性性白血病是是小兒白血血病中最常常見的一類類基因檢測可可確定小兒兒白血病的的亞型，從從而有助于于及時和正正確的診斷斷小兒白血病病治愈率由由1960s的4%提高到現(xiàn)在在的80%基因檢測和和依據(jù)基因因型的化療療藥物治療療對小兒白白血病生存存率的影響響NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;個體化給藥藥使ALL治愈率顯顯著提高高基因測試試有助于于確定小小兒白血血病的變變異基因因，幫助助醫(yī)生選選擇合適適的藥物物種類和和劑量。。治愈率(%)90807060504030201001960年代當(dāng)今4%80%伊立替康康（轉(zhuǎn)移移性結(jié)腸腸直腸癌癌）代謝謝伊立替康康(前藥-無活性)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝臟內(nèi))SN-38G膽汁(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1活性SN-38濃度6/6野生型7/7突變型UGT1A1TA重復(fù)序列列與伊立立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1genotype%grade4/5neutropeniaN=52441.933.814.30510152025303540456/66/77/7UGT1A1genotypeObjectiveresponse(%)P=0.045FromMcLeodetal,2004UGT1A*28相關(guān)的伊伊立替康康療效(4～5級嗜中性性白血球球低下)結(jié)腸癌(n=59)毒性:10%*28/*28毒性：50%

減少劑量或換藥wt/*28毒性：12.5%

減少劑量或換藥wt/wt毒性：0%

常規(guī)劑量Innocentietal,JClinOncology22:1-7,2004EGFR信號通路路和惡性性腫瘤靶靶向藥物物治療NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替替尼，厄厄洛替尼尼）mAb(Cetuximab，西妥昔昔單抗，，愛必妥妥)凋亡增殖增殖K-ras帶有K-ras突變的結(jié)結(jié)腸癌患患者對西西妥昔單單抗的療療效降低低K-ras變異和和惡性性腫瘤的的抗-EGFR治療12,13外顯子(96%)and6112外顯子35G>A(甘天門冬））為主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔單抗)無效應(yīng)EGFRTKG細(xì)胞膜突變K-rasK-ras的功能突突變不受受上游信信號控制制K-ras發(fā)生率及及藥物療療效LicarA,IntlJOncology,2010;36:1137轉(zhuǎn)移性結(jié)結(jié)腸直腸腸癌273例檢測K-ras基因：12，13密碼子7個常見突突變野生型：：54.5%突變型：：45.5%（Gly12Asp最多：38.5%）西妥昔單單抗（Cetuximab）治療有有效者的的野生型型為85.7%有效者中中也有突突變型；；無效者者中也有有野生型型個體化用用藥能夠夠提高結(jié)結(jié)腸癌的的藥物療療效Langreth,R.(2008),‘‘Imclone’sGeneTestBattle’’,F,16MayK-ras基因型檢檢測不用西妥妥昔治療療用西妥昔昔治療西妥昔治治療治療成功功個體化用用藥降低低結(jié)腸直直腸癌治治療費(fèi)用用-美國治療有效效者平均均每人節(jié)節(jié)省60%費(fèi)用40%療效不好好的病人人避免罕罕見副作作用有效率沒沒有改變變，為25%Langreth,R.(2008),‘‘Imclone’sGeneTestBattle’’,F,16May進(jìn)行Kras檢測不進(jìn)行行Kras檢測$22.800$38.000$97.022$156.554是否進(jìn)進(jìn)行Kras檢測實實行愛愛必妥妥個體體化治治療費(fèi)費(fèi)用的的比比較$0$50,000$100,000$150,000$200,000平均治治療費(fèi)費(fèi)用/人平均治治療費(fèi)費(fèi)用/有效病病人個體化化用藥藥降低低結(jié)腸腸直腸腸癌治治療費(fèi)費(fèi)用–我國西妥昔昔臨床床用法法：每周注注射一一次。。初始量量第一一周400mg/m2，隨后后每周周250mg/m2。按中中國人人平均均體表表面積積計算算，第第一次次用7瓶（100毫克/瓶），，以以后每每次用用4瓶。4400元/瓶。首首次量量：4400××7=30800元；其其后每每次：：4400××4=17600元。西妥昔昔停用用指針針為腫腫瘤進(jìn)進(jìn)展（（藥物物治療療無效效，病病情惡惡化））。西西妥昔昔治療療患者者腫瘤瘤無進(jìn)進(jìn)展中中位時時間為為16周，也也即注注射16次，合合計費(fèi)費(fèi)用為為294800元。K-ras基因突突變患患者可可平均節(jié)節(jié)約30萬元。Hanetal.JClinOncology23(11),2006MutationWilt-typeMutationWilt-typeEGFR主要功功能突突變:19號外顯顯子：：Glu746-Ala750缺失21號外顯顯子：：Leu858Arg攜帶EGFR突變的的非小小細(xì)胞胞肺癌癌患者者對吉吉非替替尼(gefitinib,TKI)療效更更好19-21外顯子子突變變純合合子19-21外顯子子突變變雜合合子19-21外顯子子野生生純合合子用TKI(gefitinib)治療用TKI(gefitinib)治療不用TKI(gefitinib)治療ECFR檢測根據(jù)非非小細(xì)細(xì)胞肺肺癌患患者EGFR基因型型應(yīng)用用吉非非替尼尼(gefitinib,TKI)售價：：550元/片。每每天口口服藥藥物費(fèi)費(fèi)用550元，每每月費(fèi)費(fèi)用16500元?；驒z檢測EGFR無突變變患者者可節(jié)節(jié)省1-6個月的的藥費(fèi)費(fèi)：16500元至99000元。個體化化用藥藥降低低非小細(xì)細(xì)胞肺肺癌治療費(fèi)費(fèi)用高血壓壓病n=422CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly隨機(jī)分分兩組組CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg,bid12w125mg,bid12w25mg,bid12w50mg,bid12wn=14n=100n=104n=N=14n=91n=104常規(guī)治治療個體化化治療療美托洛洛爾治治療高高血壓壓的個個體化化用藥藥A1A2A3B1B2B3前瞻性性美托托洛爾爾治療療高血血壓的的個體體化用用藥研研究根據(jù)CYP2D6和1受體基因型分組傳統(tǒng)治療組個體化治療組組別劑量組別劑量代謝中+反應(yīng)強(qiáng)代謝低+反應(yīng)強(qiáng)/中A1(n-14)25mgbidB1(n=14)12.5mgbid代謝強(qiáng)+反應(yīng)強(qiáng)/中代謝中+反應(yīng)中代謝弱+反應(yīng)弱A2(n=100)B2(n=91)25mgbid代謝強(qiáng)/中+反應(yīng)弱A3(n=104)B3(n=99)50mgbidA,常規(guī)治治療B,個體化化治療療02468101214161820⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)P=0.118P=0.009A1+A3B1+B3024681012141618⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)P=0.027P=0.001LiuJandZhouHH,2008美托洛洛爾治治療高高血壓壓的個個體化化用藥藥根據(jù)CYP26和1受體基基因型型調(diào)整整劑量量的個個體化化治療療比均均使用用相同同劑量量的常常規(guī)治治療有有更顯顯著的的降壓壓療效效；兩組中中相同同的基基因型型（A1與B1;A3與B3）,使用用了了相相同同的的不不同同的的劑劑量量，，在在根根據(jù)據(jù)基基因因性性選選擇擇藥藥物物的的個個體體化化治治療療組組有有比比常常規(guī)規(guī)治治療療組組有有更更顯顯著著的的降降壓壓療療效效*⊿SBPP=0.014vsA2;§⊿⊿DBPP=0.014vsA2;?⊿DBPP=0.034vsA2;常規(guī)規(guī)治治療療A組中中，，不不同同基基因因型型使使用用同同一一劑劑量量有有不不同同的的降降壓壓療療效效20––16––12––8––4––0––BloodPressureDecrease(mmHg)A1A2A3SBPDBP*§?25mg,bid美托洛爾爾治療高高血壓的的個體化化用藥A、B兩組相同同基因型型（A3和B3），分別別應(yīng)用25和50mg，有不同同的降壓壓療效*P<0.05§§P<0.01BPReduction(mmHg)20––15––10––5––0––*§B350mg,bidA325mg,bidSBPDBP美托洛爾爾治療高高血壓的的個體化化用藥基因?qū)蛳蛐椭委煰熃M(12.5mgbid)舒張壓降降低顯著著高于常常規(guī)治療療組(25mgbid)*20––15––10––5––0––B112.5mg,bidA125mg,bidBPReduction(mmHg)SBPDBP個體化醫(yī)醫(yī)學(xué)Alifelong,individuallytailoredhealthcareapproachtothedetection,preventionandtreatmentofdiseasebasedonknowledgeofanindividual'sprecisegeneticprofile.風(fēng)險分析析篩選/診斷個體化醫(yī)醫(yī)學(xué)預(yù)測監(jiān)測發(fā)病易感感遺傳缺缺陷預(yù)后早期查出出預(yù)測可能能的發(fā)病病過程預(yù)測對藥藥物的可可能反應(yīng)應(yīng)監(jiān)測藥物物反應(yīng)和和發(fā)病反反復(fù)健康狀態(tài)態(tài)無癥狀疾疾病狀態(tài)態(tài)慢性疾病病/接受治療療狀態(tài)合理治療療的適應(yīng)應(yīng)病人分層層/治療選擇擇有癥狀疾疾病狀態(tài)態(tài)個體化醫(yī)醫(yī)學(xué)-基因組學(xué)學(xué)醫(yī)學(xué)-21世紀(jì)醫(yī)學(xué)學(xué)針對每個個個體的的基因譜譜，進(jìn)行行個體化化的終身身疾病檢檢測、預(yù)預(yù)防和治治療預(yù)警(Predictive)疾病概率率史-DNA序列定期體檢檢和血液液帶白參參數(shù)檢測測預(yù)防(Preventive)生活方式式的改變變和避免免危險因因素疫苗重點在療療養(yǎng)個體化治治療(Personalizedtherapy)根據(jù)個體體的獨特特遺傳變變異,選擇合適適藥物和和治療方方案開發(fā)針對對獨特遺遺傳變異異人群的的藥物參與(Participatory)病人了解解疾病并并參與用用藥選擇擇個體化用用藥Theuseofinformationfromapatient’sgenotypetoselectthemostappropriatetherapyforadiseaseorcondition-therightdoseoftherightdrugtotherightpatientsattherighttime.Thefirstapplicableareainpersonalizedmedicine.個體化用用藥新的醫(yī)學(xué)學(xué)模式:個體化治治療（PersonalizedTherapy），根據(jù)據(jù)分子診診斷提出出治療方方案診斷斷分子子診診斷斷-預(yù)測測反反應(yīng)應(yīng)治療療理想想反反應(yīng)應(yīng)打破破試試誤誤醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)的的循循環(huán)環(huán)個體體化化用用藥藥-個體體化化醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)的的先先行行領(lǐng)領(lǐng)域域病人人A藥ADRB藥循證證醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)病人人分子子診診斷斷ADR目標(biāo)標(biāo)藥藥個體體化化用用藥藥健康康體體系系循證證醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)個體體化化用用藥藥療效效不不同同-浪費(fèi)費(fèi)資資源源和和時時間間常見見和和不不可可預(yù)預(yù)知知的的藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)量體體裁裁衣衣治治療療提高高療療效效，，減減少少不不良良反反應(yīng)應(yīng)把““試試誤誤醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)””當(dāng)當(dāng)做做標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)醫(yī)醫(yī)療療模模式式是是不不完完善善的的舊的的醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)模模式式:反復(fù)復(fù)嘗嘗試試，，不不斷斷摸摸索索-““試誤誤醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)””（TrialandErrorMedicine）個體體化化用用藥藥循證證醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)：：以以群群體體數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)為為依依據(jù)據(jù)，，對對個個體體來來說說，，仍仍為為反反復(fù)復(fù)嘗嘗試試，，不不斷斷摸摸索索，，達(dá)達(dá)到到理理想想治治療療的的過過程程中南南大大學(xué)學(xué)湘湘雅雅醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)院院的的個個體體化化藥藥物物治治療療服服務(wù)務(wù)2004年10月中中南南大大學(xué)學(xué)湘湘雅雅三三院院成成立立個個體體化化治治療療咨咨詢詢中中心心；；2006年中中南南大大學(xué)學(xué)臨臨床床藥藥理理研研究究所所成成立立個個體體化化用用藥藥基基因因檢檢測測中中心心；；2010年，，衛(wèi)衛(wèi)生生行行政政部部門門批批準(zhǔn)準(zhǔn)，，中中南南大大學(xué)學(xué)成成立立有有獨獨立立法法人人資資格格的的非非贏贏利利的的湘湘雅雅醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)檢檢驗驗所所。。中南南大大學(xué)學(xué)湘湘雅雅醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)檢檢測測所所個個體體化化治治療療臨臨床床服服務(wù)務(wù)增加加劑劑量量減少少劑劑量量換藥藥臨床床診診斷斷湘雅雅醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)檢檢測測所所遺傳傳變變異異分子子診診斷斷方案案建建議議分子子診診斷斷書書臨床床醫(yī)醫(yī)生生優(yōu)優(yōu)化化治治療療方方案案生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼bFDA批準(zhǔn)準(zhǔn)藥藥品品說說明明書書中中的的遺遺傳傳變變異異要求求檢檢測測推薦薦檢檢測測有報報告告生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)準(zhǔn)藥藥品品說說明明書書中中的的遺遺傳傳變變異異2*.在危危險險人人群群中中檢檢測測生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達(dá)3埃羅替尼25EGFR表達(dá)等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)準(zhǔn)藥藥品品說說明明書書中中的的遺遺傳傳變變異異藥品品說說明明書書FDA確認(rèn)認(rèn)的的與與基基因因多多態(tài)態(tài)性性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林檢測基因檢測內(nèi)容位點1EGRF信號蛋白(K-Ras)西妥昔、帕尼療效預(yù)測Condons12/132細(xì)胞色素氧化酶(CYP3A5)免疫抑制藥他克莫司起始劑量預(yù)測CYP3A5*33人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預(yù)測GSTP1*B(A342G)4葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)伊立替康藥物毒性預(yù)測UGT1A1*28UGT1A1*65胸苷酸合酶(TYMS)5-氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測TYMS_2R/3R6胞苷脫氨基酶(CDA)吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測CDA*37硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)巰嘌呤、咪唑嘌呤毒性與療效預(yù)測TPMT*3C8表皮生長因子受體(EGFR)吉非替尼、埃羅替尼療效預(yù)測EGFR_I/D9人白細(xì)胞抗原(HLA)卡馬西平皮膚-粘膜毒性預(yù)測HLA--B*C1502/A10細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)β1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測CYP2D6*1011β1腎上腺素受體(β1-R)β1R_Gly389Arg12細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C9)--AT1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測華法令起始劑量及毒性反應(yīng)預(yù)測VKORC1_1639G>A13維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基1(VKORC1)CYP2C9*314血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)ACEI類藥物療效與劑量預(yù)測ACE_I/D15細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗預(yù)測CYP2C19*2CYP2C19*3中南南大大學(xué)學(xué)湘湘雅雅醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)檢檢驗驗所所個個體體化化治治療療檢檢測測項項目目檢測基因檢測內(nèi)容位點16乙醛脫氫酶(ALDH2)硝酸甘油療效預(yù)測(冠心病)exon12(G>A)17細(xì)胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇療效預(yù)測(乳腺癌)CYP1B1*318多藥耐藥基因(MDR1)紫杉醇、環(huán)孢霉素療效預(yù)測(卵巢癌、肝腎移植)MDR1-G2677T/AMDR1-CA3435TMDR1-T1236C19四氫葉酸還原酶(MTHFR)5-FU毒性預(yù)測(卵巢癌)、療效預(yù)測(胃癌)MTHFRC677T甲氨蝶呤毒性預(yù)測20二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)5-氟尿嘧啶毒性預(yù)測(消化道癌)DPYD*2A卡培他濱毒性預(yù)測(復(fù)發(fā)乳腺癌)21胸苷酸合酶(TYMS)5-FU、雷替曲塞，培美曲塞，諾拉曲塞毒性與療效預(yù)測TYMS_2R/3R22X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(XRCC1)鉑類：依托泊甙療效預(yù)測XRCC1(Ar399Gl)23細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬療效預(yù)測CYP2D6*1024硫酸基轉(zhuǎn)移酶(SULT1A1)SULT1A1*225谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1(GSTA1)環(huán)磷酰胺療效預(yù)測GSTA1*B26有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性預(yù)測多位點中南南大大學(xué)學(xué)湘湘雅雅醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)檢檢驗驗所所個個體體化化治治療療檢檢測測項項目目檢測測方方法法的的發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)、、確確證證和和臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用提出生物靶標(biāo)假說建立原型分子的分析方法確證候選生物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用分析方法在臨床確證獲選靶標(biāo)方法的精確性與開展體外診斷試驗試驗方法獲得批準(zhǔn)取證確證向?qū)嶒炇彝茝V審核結(jié)果的一致性市場臨床/實驗室培訓(xùn)臨床床常常用用治療療窗窗較較窄窄超過過治治療療窗窗用用藥藥風(fēng)風(fēng)險險增增大大藥物物反反應(yīng)應(yīng)個個體體差差異異大大沒有有替替代代藥藥物物可可選選需要要PGx干預(yù)預(yù)施施行行個個體體化化治治療療的的藥藥物物男，，56歲，，高高血血壓壓，，職職員員美托托洛洛爾爾20mgbid;高血血壓壓和和交交感感神神經(jīng)經(jīng)高高反反應(yīng)應(yīng)控控制制差差基因因檢檢測測：：1-Gly389Gly用藥藥指指導(dǎo)導(dǎo)：：增增大大180%美托托洛洛爾爾的的劑劑量量40mgbid;高血血壓壓和和交交感感神神經(jīng)經(jīng)高高反反應(yīng)應(yīng)得得到到很很好好控控制制個案案舉舉例例個體化化藥物物治療療臨床床服務(wù)務(wù)廣東福建安徽北京江西陜西重慶目標(biāo)把藥物物基因因組學(xué)學(xué)的知知識的的普及及和應(yīng)應(yīng)用納納入公公眾健健康決決策過過程擴(kuò)展發(fā)發(fā)展中中國家家的遺遺傳藥藥理學(xué)學(xué)和藥藥物基基因組組學(xué)知知識運(yùn)用遺遺傳藥藥理學(xué)學(xué)和藥藥物基基因組組學(xué)為為人們們提供供醫(yī)療療服務(wù)務(wù)為遺傳傳藥理理學(xué)和和藥物物基因因組學(xué)學(xué)研究究提供供地區(qū)區(qū)性基基礎(chǔ)設(shè)設(shè)施和和平臺臺涉及104個國家家,覆蓋78%世界人人口104PGENIcountries;78%ofworldpopulationPGENIInternationalCenters結(jié)論個體化化醫(yī)學(xué)學(xué)是根根據(jù)個個體對對特定定疾病病的易易感性性的基基因變變異而而施行行的早早期預(yù)預(yù)警、、預(yù)防防和一一旦發(fā)發(fā)病后后根據(jù)據(jù)藥物物相關(guān)關(guān)基因因的變變異實實行個個體化化藥物物治療療。個體化化治療療是根根據(jù)每每個病病人的的遺傳傳結(jié)構(gòu)構(gòu)實行行分子子診斷斷，選選擇合合適的的藥物物和劑劑量，，優(yōu)化化治療療方案案，是是個體體化醫(yī)醫(yī)學(xué)的的先行行領(lǐng)域域；藥物安安全性性是病病人從從個體體化用用藥首首先受受益的的領(lǐng)域域；惡惡性腫腫瘤是是目前前呼喚喚和最最需要要個體體化藥藥物治治療的的一類類疾病??；癌癌癥靶靶向藥藥物治治療的的個體體化用用藥就就是一一個典典型的的成功功例子子；當(dāng)前，，雖然然不是是所有有的藥藥物都都能實實行基基因?qū)?dǎo)向的的個體體化治治療，，對于于前藥藥、安安全藥藥物濃濃度范范圍窄窄、以以及作作用靶靶點是是重要要分子子或途途徑的的藥物物個體體化治治療已已經(jīng)有有顯著著臨床床應(yīng)用用意義義；個體化化用藥藥還是是處于于初始始階段段，為了推推進(jìn)個個體藥藥物治治療，，在技技術(shù)層層面上上需要要更多多大樣樣本、、多中中心、、多因因素、、多基基因的的臨床床試驗驗；同同時也也需要要更精精確、、方便便、低低廉、、快速速的分分子診診斷技技術(shù)和和檢測測方法法。科技部部藥物物基因因組學(xué)學(xué)創(chuàng)新新技術(shù)術(shù)服務(wù)務(wù)平臺臺臨床前藥物代謝動力學(xué)技術(shù)平臺

天然藥物篩選與安全性評價相關(guān)藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺

新藥臨床研究與遺傳變異相關(guān)藥物安全性評價關(guān)鍵技術(shù)平臺

個體化藥物治療基因檢測試劑盒研發(fā)與臨床應(yīng)用技術(shù)平臺

重大疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物基因組學(xué)研究技術(shù)平臺

藥物基基因組組應(yīng)用用技術(shù)術(shù)平臺臺ChinesePharmacogenomicsNetwork藥物靶靶點發(fā)發(fā)現(xiàn)藥物靶靶點確確證先導(dǎo)化化合物物篩選選化合物物庫篩篩選上市先導(dǎo)化化合物物優(yōu)化化臨床前前研究究臨床試試驗I/II/III期藥物物基基因因組組學(xué)學(xué)遺傳傳藥藥理理學(xué)學(xué)基因組組學(xué)研研究發(fā)現(xiàn)、、克隆隆表型分分析（（轉(zhuǎn)基基因、、基因因敲除除）確定靶靶點（（疾病病模型型）確定先先導(dǎo)化化合物物評價ADMET優(yōu)化設(shè)設(shè)計臨床前前研究究臨床研研究選擇更更多、、更好好、針針對性性的靶靶點提高臨臨床試試驗精精確性性預(yù)測效效應(yīng)和和ADR針對特特殊治治療人人群藥物基基因組組學(xué)已已全面面介入入新藥藥研發(fā)發(fā)的全全過程程鑒定靶靶標(biāo)克隆編編碼靶靶標(biāo)的的基因因新靶標(biāo)標(biāo)的發(fā)發(fā)現(xiàn)和和新藥藥開發(fā)發(fā)以重組組方式式表達(dá)達(dá)靶標(biāo)標(biāo)合成優(yōu)優(yōu)化的的先導(dǎo)導(dǎo)化合合物先導(dǎo)化化合物物應(yīng)用抑抑制劑劑篩選選重組組靶標(biāo)標(biāo)靶標(biāo)晶晶體結(jié)結(jié)構(gòu)和和靶標(biāo)標(biāo)/抑制劑劑復(fù)合合物臨床前前試驗驗毒性和和PK研究病人或或動物物模型型功能能基因因組學(xué)學(xué)全長cDNA文庫、、基因因表達(dá)達(dá)譜蛋白質(zhì)質(zhì)組及及序列列、蛋蛋白質(zhì)質(zhì)間相相互作作用應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新新靶標(biāo)標(biāo)和開開發(fā)新新藥之之六步步敲除/轉(zhuǎn)基因因小鼠鼠功能能基因因組學(xué)學(xué)、基基因表表達(dá)譜譜蛋白質(zhì)質(zhì)組學(xué)學(xué)、表表達(dá)譜譜與蛋白白質(zhì)序序列抗體、、RNAi等抑制制劑建立化化合物物/天然物物文庫庫供高高通量量分析析組合化化學(xué)重組蛋蛋白之之細(xì)胞胞表現(xiàn)現(xiàn)系統(tǒng)統(tǒng)。藥物設(shè)設(shè)計、、制劑劑PK/PD,DNA芯片動動物細(xì)細(xì)胞水水平藥藥理學(xué)學(xué)評價價生物信信息學(xué)學(xué)：藥藥物模模擬、、虛擬擬篩選選藥效、、藥理理、藥藥代、、安全全性評評價表達(dá)譜分分析、蛋蛋白質(zhì)相相互作用用患者基因因檢查與與分層有效/無效者SNP譜表達(dá)譜分分析比較較發(fā)現(xiàn)疾病病基因及及靶點鑒定疾病病基因及及靶點化合物高高通量篩篩選先導(dǎo)化合合物優(yōu)化化臨床前試試驗臨床試驗驗1ststep：探討疾疾病基因因及其靶靶分子：：(a)所用材料料：(1)患病者及及疾病模模型動物物；(2)功能基因因組學(xué)；；(3)全長cDNA文庫；(4)基因表達(dá)達(dá)譜；(5)蛋白質(zhì)組組分析。。(b)生物信息息學(xué)：(1)表達(dá)譜(如芯片)分析；(2)蛋白質(zhì)序序列分析析；(3)蛋白質(zhì)與與蛋白質(zhì)質(zhì)相互作作用之預(yù)預(yù)測。2ndstep：鑒定疾疾病基因因(a)蛋白質(zhì)組組學(xué)：(1)敲除小鼠鼠；(2)蛋白過度度表達(dá)；；(3)功能基因因組學(xué)；；(4)轉(zhuǎn)基因小小鼠分析析；(5)抗體、RNAi等抑制劑劑；(6)基因表達(dá)達(dá)譜；(7)蛋白質(zhì)組組之分析析。(b)生物信息息學(xué)：(1)表達(dá)譜(如芯片)分析；(2)蛋白質(zhì)序序列分析析；。3rdstep：高通量量篩選(a)(1)建立化合合物文庫庫供高通通量分析析；(2)組合化學(xué)學(xué)；(3)建立天然然物文庫庫供高通通量篩選選分析；；(4)制造重組組蛋白之之細(xì)胞表表現(xiàn)系統(tǒng)統(tǒng)。(b)生物信息息學(xué)及化化合信息息學(xué)包括括：化合合物數(shù)據(jù)據(jù)庫，高高通量數(shù)數(shù)據(jù)庫及及組合化化學(xué)等等等。應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶靶標(biāo)和開開發(fā)新藥藥之六步步4thstep：先導(dǎo)化化合物優(yōu)優(yōu)化(a)(1)藥物設(shè)計計；(2)藥理藥效效；(3)藥代；(4)DNA芯片由動動物細(xì)胞胞水平進(jìn)進(jìn)行藥理理學(xué)評價價；(5)代謝研究究及制劑劑加工。。(b)生物信息息學(xué)：(1)藥物模擬擬（drugsimulation）；(2)虛擬篩選選（virtualscreening）：例如如癌細(xì)胞胞靶點有有16種蛋白質(zhì)質(zhì)，由35億分子於於5~6個月，找找到幾種種化合物物可抑制制癌細(xì)胞胞生長。。5thstep：臨床前前試驗(a)藥效藥理理：(1)藥物狀態(tài)態(tài)，(2)毒性等安安全試驗驗。(b)生物信息息學(xué)：(1)預(yù)測蛋白白質(zhì)、蛋蛋白質(zhì)相相互作用用；(2)表達(dá)譜分分析。6thstep：臨床試試驗(a)(1)患者之基基因檢檢查；(2)臨床試驗驗設(shè)計；；(3)藥效評價價(有效者及及無效者者，根據(jù)據(jù)SNP分層分析析)；(4)表達(dá)譜及及藥物間間之差異異；(5)選擇患者者；(6)安全性評評價。(b)生物信息息學(xué)：表表達(dá)譜之之分析。。新藥上市市應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶靶標(biāo)和開開發(fā)新藥藥之六步步1.以基因蛋白質(zhì)之之結(jié)構(gòu)尋尋找靶標(biāo)標(biāo)藥物2.以DNA芯片分析基因因表達(dá)的變化，研究靶標(biāo)藥物物3.以蛋白質(zhì)生物芯片﹙proteinbiochip﹚分析與蛋白質(zhì)質(zhì)結(jié)合分分子之靶靶標(biāo)藥物物4.個體化藥藥物（Order/Tailored-made藥物：因個人SNP差異引起起的藥物反反應(yīng)差異異而開發(fā)的適適合個人人的藥物物應(yīng)用PGx開發(fā)新藥藥的主要要策略應(yīng)用PGx開發(fā)新藥藥的策略略根據(jù)靶標(biāo)標(biāo)結(jié)構(gòu)篩篩選與其其結(jié)合的的候選藥藥物：靶靶標(biāo)如為為細(xì)胞因因子或生生長因子子的受體體時，與與其結(jié)合合?？梢忠种萍?xì)胞胞因子或或生長因因子的信信號傳導(dǎo)導(dǎo)；與細(xì)細(xì)胞核內(nèi)內(nèi)受體結(jié)結(jié)合的藥藥物，可可調(diào)控代代謝。目目前特別別對功能能末期的的孤兒受受體（orphanreceptor，其配體體結(jié)構(gòu)不不明）的的配體最最受關(guān)注注。以DNA芯片分析析表達(dá)譜譜開發(fā)新新藥：由由芯片片法分析析正常人人與病人人的基因因表達(dá)差差異，探探討討病病人所具具有的之之有特異異性的基基因轉(zhuǎn)錄錄組(transcriptome)的抑制或或活化作作用，如如化合物物能抑制制基因的的轉(zhuǎn)錄，，對基因因有調(diào)控控作用時時，即可可能成為為治療疾疾病的藥藥物。用蛋白芯芯片對靶靶分子的的高通量量分析：：用各種種化合物物點在芯芯片上，，其上再再加擬探探討之酶酶。於芯芯片之化化合物上上，如有有蛋白質(zhì)質(zhì)量合即即該化合合物有可可能為可可抑制該該酶之藥藥物。根據(jù)SNPs開發(fā)個體體化治療療藥物（（Tailor-medemedicines).66核賽汀(Herceptin)-人源化單單抗-個體化藥藥物乳腺癌細(xì)細(xì)胞核賽汀治療效應(yīng)應(yīng)：癌細(xì)細(xì)胞死亡亡25%HER2+乳腺癌病病人Her2+：核賽汀汀作用靶靶標(biāo)Her2受體(人表皮生生長因子子受體2)67核賽汀(Herceptin)-源化單抗抗-個體化藥藥物乳腺癌細(xì)細(xì)胞核賽汀治療效應(yīng)應(yīng)：NOHer2-：核賽汀汀無作用用靶標(biāo)25%HER2+乳腺癌病病人(1)曲妥株單單抗與HER2陽性的癌癌細(xì)胞結(jié)結(jié)合，刺刺激機(jī)體體免疫系系統(tǒng)，使使循環(huán)中中的自然然殺傷細(xì)細(xì)胞和巨巨噬細(xì)胞胞對腫瘤瘤的識別別能力增增強(qiáng)機(jī)體免疫疫系統(tǒng)的的自然殺殺傷細(xì)胞胞和巨噬噬細(xì)胞(2)曲妥株單單抗還可可拮抗生生長因子子對腫瘤瘤細(xì)胞的的調(diào)控，，終止腫腫瘤細(xì)胞胞的生長長和分化化不用曲妥妥株單抗抗，癌細(xì)細(xì)胞繼續(xù)續(xù)生長和和分化HER2陽性癌細(xì)細(xì)胞核賽汀(Herceptin)-人源化單單抗-個體化藥藥物FDA官員重視視PGx在新藥研研發(fā)中的的作用“Pharmacogenomicsholdsgreatpromisetoshedscientificlightontheoftenriskyandcostlyprocessofdrugdevelopment,andtoprovidegreaterconfidenceabouttherisksandbenefitsofdrugsinspecificpopulations.Pharmacogenomicsisanewfield,butweintendtodoallwecantouseittopromotethedevelopmentofmedicines.””藥物基因組組學(xué)是行在在藥物發(fā)展展崎嶇艱辛辛道路上的的探照燈；；是研究特特殊人群用用藥的奠基基石。所以以我們會竭竭盡所能致致力于研究究物基因組組學(xué)這個全全新領(lǐng)域以以促進(jìn)醫(yī)學(xué)學(xué)發(fā)展。-MarkMcClennan,M.D.FDACommissionerNov,2003FDA與藥物基因因組學(xué)被撤出市場的藥物適用癥毒性相關(guān)基因突變阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎SLC6A4(羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT延長CYP2J2,西立伐他汀（Cerivastin）高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8,SLCO1B1(陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1B1)西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長SCN5A(鈉離子通道亞單位基因),KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動脈高壓CYP2D6,BMPR2(骨形態(tài)發(fā)生蛋白II型受體)羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心臟猝死UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCNQ1(鉀離子通道基因)地來洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCN

(1998,UK)特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動過速CYP2C19(1991,UK)1990-基因變異致致嚴(yán)重毒性性而從市場場撤出的藥藥物PGx可避免新藥藥的臨床毒毒性和市場場召回開發(fā)費(fèi)用(M=百萬美元)NoPGx:$324MWithPGx:$245M54413816031Pre-ClinPhase1Phase2Phase3Phase4FromOxagen2730489445PGx可降低新藥藥研發(fā)費(fèi)用用和開發(fā)周周期DatafromCMRInternationalInstituteforRegulatoryScience2003各期臨床試驗中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用確定新靶點（9）靶點多態(tài)性（13）ADR分層研究（7）PK/PD分層研究（12）藥物有效性

分層研究（9）藥物作用機(jī)制（13）I期II期III期IV期0123456789PGx在新藥研發(fā)發(fā)中的作用用根據(jù)病人的的遺傳變異異（基因型型）分層，，研究不同同遺傳變異異的病人的的PK、治療效應(yīng)應(yīng)和安全性性評估藥物代代謝酶不同同基因型/表型的藥物物代謝動力力學(xué)參數(shù)，，以便預(yù)估估劑量尋找PK極端值、毒毒性、有效效和無效受受試者的遺遺傳差異，，發(fā)現(xiàn)有意意義的基因因變異的結(jié)結(jié)構(gòu)和功能能對嚴(yán)重的和和不能解釋釋的不良反反應(yīng)尋求遺遺傳方面的的解釋臨床試驗受受試者均應(yīng)應(yīng)留DNA標(biāo)本以備必必須的PGx研究建立已知DMEs基因型的受受試者庫，，以備具多多態(tài)性特征征的DME特異性底物物（試驗藥藥物）時用用t1/2,hr1020304050地昔帕明PK參數(shù)CYP2D6*6/*9基因型鑒定定可提高臨臨床試驗準(zhǔn)準(zhǔn)確性和解解釋逸出值值不含CYP2D6PM(2無效等位基基因)；發(fā)現(xiàn)一個逸逸出值者，，屬PM；具*6無效等位基基因和酶活活性降低的的*9等位基因；；預(yù)期*9基因型發(fā)生生率為0.4%EMPM3533801400中心1中心2中心3受試者例數(shù)數(shù)100?80?60?40?20?0?任一中心對CYP2D6底物的耐受性可能作出錯誤結(jié)結(jié)論任一中心獲獲得的PK參數(shù)或三中中心合并的的參數(shù)均不不符合白人人和中國人人總體人群群CYP2D6代謝底物(propafenone)多中心I期臨床試驗驗中心T1/2(小時)平均血漿濃度(ng/ml/mg日劑量)口服清除率(ml/min)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(%)14.52.10.90.41048131212%26.93.21.40.4142689616%313.248.02.20.57644847%CYP2D6代謝底物(propafenone)多中心I期臨床試驗驗CYP2D6代謝底物(propafenone)多中心I期臨床試驗驗T1/2(小時)平均血漿濃度(ng/ml/mg日劑量)