免疫預防與疫苗課件

免疫預防與疫苗免疫預防與疫苗1免疫預防與疫苗課件2免疫預防與疫苗課件3免疫預防與疫苗課件4免疫學黃金時代巴斯德時代（19世紀~20世紀）——減毒活疫苗LouisPasteur和RobertKoch的細菌培養(yǎng)和分離BacilleCalmette-Guerin（BCG，卡介苗）白喉毒素-抗毒素、類毒素的發(fā)現(xiàn)Salk疫苗和Sabine疫苗——抗病毒疫苗的革命天花的根除標志著免疫預防的巨大成功乙肝疫苗的成功預示著分子時代的黎明免疫預防擴展計劃正發(fā)揮其在疾病預防和控制中的巨大作用免疫學黃金時代巴斯德時代（19世紀~20世紀）——減毒活疫苗5免疫預防的原理：根據(jù)機體受病原體感染后，能產(chǎn)生特異性抗體和效應(yīng)T細胞，提高對該病原體的免疫力的基本原理，采用人工的方法，使機體獲得免疫力，達到預防疾病的目的

病原體

機體（免疫應(yīng)答）

特異性抗體效應(yīng)T細胞

機體對該病原免疫力

人工輸入抗原

人工輸入免疫效應(yīng)物質(zhì)人工主動免疫人工被動免疫免疫預防的原理：病原體機體特異性抗體機體對該6免疫預防分類AbIFNBCGVaccine免疫預防分類AbIFNBCGVaccine7免疫預防與疫苗課件8●安全：無致病性和接種后異常反應(yīng)●有效：可誘導產(chǎn)生可靠的保護性免疫●實用：易于接種、保存和運輸，價廉理想疫苗的標準●安全：無致病性和接種后異常反應(yīng)理想疫苗的標準9疫苗的設(shè)計原理選擇合適的免疫原：優(yōu)勢表位、保護性表位、保守性強、能引發(fā)長期記憶佐劑的選擇：Th1極化佐劑、Th2極化佐劑疫苗遞送系統(tǒng)（deliverysystem）：將免疫原高效遞呈到MHC-I或II類分子提呈途徑中。疫苗的設(shè)計原理選擇合適的免疫原：優(yōu)勢表位、保護性表位、保守性10疫苗的分類按照其用途分為：預防性疫苗、治療性疫苗按其制作和成分可分為：減毒活疫苗、滅活疫苗、類毒素-抗毒素、亞單位疫苗、載體疫苗、核酸疫苗、可食用的疫苗疫苗的分類按照其用途分為：11疫苗的分類滅活疫苗減毒活疫苗類毒素疫苗亞單位疫苗載體疫苗DNA疫苗可食用疫苗疫苗的分類滅活疫苗121.滅活疫苗

滅活疫苗（inactivedvaccine）：又稱死疫苗，是用化學或物理的方法，將具有感染性的完整的病原微生物殺死，使其失去傳染性而保留抗原性而成。優(yōu)點：易制備；穩(wěn)定性高；儲存運輸方便；安全性高。缺點：免疫力維持時間短，需多次重復接種；主要誘發(fā)體液免疫，不能產(chǎn)生細胞免疫或黏膜免疫應(yīng)答；接種劑量較大，不良反應(yīng)；需要嚴格滅活。

1.滅活疫苗滅活疫苗（inactivedvacci131.滅活疫苗百日咳、乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎、狂犬病、傷寒、鉤體病、甲型肝炎、鼠疫、流感、脊髓灰質(zhì)炎（salk）等疫苗。1.滅活疫苗百日咳、乙型腦炎、流行性腦脊髓膜142.減毒活疫苗減毒活疫苗（live-attenuatedvaccine）：用人工誘變或從自然界篩選出的毒力高度降低或無毒的活的病原微生物制成的疫苗?？赡M自然發(fā)生隱性感染，誘發(fā)理想的免疫應(yīng)答而又不產(chǎn)生臨床癥狀。用減毒或無毒力的活病原微生物制成?？ń槊纭⒓顾杌屹|(zhì)炎（Sabin）、麻疹、乙型腦炎、甲型肝炎、風疹疫苗、腮腺炎等疫苗。

缺點：有效期短和熱穩(wěn)定性差，運輸、保存條件要求較高；回復突變危險。

優(yōu)點：模擬自然感染，一般只需接種一次。免疫原性強、免疫效果好2.減毒活疫苗減毒活疫苗（live-atte152.減毒活疫苗牛型結(jié)核桿菌

Mycobacteriumbovis置于含膽汁的培養(yǎng)基，逐漸增加膽汁的濃度卡介苗BacillusCalmette-Guerin（BCG）在膽汁中適應(yīng)性生長，充分減毒成為預防肺結(jié)核的疫苗。13年230次傳代法國科學家CalmetteGuerin2.減毒活疫苗牛型結(jié)核桿菌置于含膽汁的培養(yǎng)基，逐漸增加膽汁162.減毒活疫苗基因缺失活疫苗（genedeletedlivevaccine）：采用分子生物學技術(shù)，去除與毒力或毒力相關(guān)基因片段，使病原微生物毒力減低或喪失。用缺失突變毒株制成的疫苗。與自然突變株（多為點突變毒株）相比，基因缺失活疫苗具有突變性狀明確、穩(wěn)定、不易發(fā)生毒力返祖的優(yōu)點。

2.減毒活疫苗基因缺失活疫苗（genede173.類毒素疫苗類毒素是用細菌的外毒素經(jīng)0.3~0.4%甲醛處理制成。如破傷風、百日咳、白喉類毒素疫苗3.類毒素疫苗類毒素是用細菌的外毒素經(jīng)0.3~18

亞單位疫苗（subunitvaccine）：提取或合成天然微生物某些成分的亞單位（如外殼的特殊蛋白結(jié)構(gòu)）制成的疫苗。如：乙肝疫苗、HPV（宮頸癌）疫苗；細菌莢膜多糖疫苗等。4.亞單位疫苗優(yōu)點：副作用小、更為安全、穩(wěn)定。缺點：免疫原性低，需與佐劑合用。亞單位疫苗（subunitvaccine194.亞單位疫苗●流感嗜血桿菌莢膜多糖、腦膜炎球菌莢膜多糖

●流感病毒血凝素和神經(jīng)氨酸酶

●乙型肝炎HBsAg（基因工程疫苗）4.亞單位疫苗●流感嗜血桿菌莢膜多糖20提取有效成分多糖制備細菌多糖疫苗如腦膜炎球菌多糖疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、

b型流感桿菌多糖疫苗提取有效成分多糖制備細菌多糖疫苗21去除病原體中無關(guān)或有害成分，保留有效免疫原成分而制備的亞單位疫苗乙肝病毒（HBsAg）HPV病毒（L1蛋白）去除病原體中無關(guān)或有害成分，保留有效免疫原成分而制備的亞單位22結(jié)合疫苗（conjugatevaccine）

化學方法細菌莢膜—————白喉類毒素→T細胞依賴性抗原多糖的水解物（蛋白質(zhì)載體）（TI-Ag）（TD-Ag）結(jié)合疫苗能引起T、B細胞的聯(lián)合識別

b型流感桿菌疫苗、腦膜炎球菌疫苗、肺炎球菌疫苗結(jié)合疫苗（conjugatevaccine）23合成肽疫苗（syntheticpeptidevaccine）設(shè)計、合成有效免疫原性多肽。通常合成的肽鏈上含有被B、Th、CTL識別的表位，設(shè)計T細胞表位時需要考慮HLA限制的情況。常用脂質(zhì)體作為免疫原性多肽的交聯(lián)載體。合成肽疫苗（syntheticpeptidevaccin244.亞單位疫苗

基因重組亞單位疫苗

(geneticengineeringsubunit

vaccine)將病原體中能誘導保護性免疫應(yīng)答的目的抗原編碼基因克隆后，插入適當?shù)脑嘶蛘婧吮磉_載體質(zhì)粒；

再將重組質(zhì)粒導入細菌、酵母菌或哺乳動物細胞中高效表達目的基因；

分離、提取、純化目的蛋白而制成。4.亞單位疫苗基因重組亞單位疫苗

(geneti254.亞單位疫苗基因工程疫苗發(fā)展的重點

①不能或難以培養(yǎng)的病原體；②有潛在致癌性或免疫病理作用的病原體；

③傳統(tǒng)疫苗效果差或不良反應(yīng)大的病原體；④能簡化免疫程序、降低成本的多價疫苗。4.亞單位疫苗基因工程疫苗發(fā)展的重點

①不能或難以培264.亞單位疫苗對于某些抗原性弱、易發(fā)生免疫逃避的病原體，常規(guī)疫苗往往難以獲得有效的免疫應(yīng)答及保護性。一些免疫保護機制不清，可能誘導免疫病理反應(yīng)，有潛在致腫瘤作用的病毒，以及不易培養(yǎng)的病原體，則難以用傳統(tǒng)方法生產(chǎn)疫苗。4.亞單位疫苗對于某些抗原性弱、易發(fā)生免疫逃275.活載體疫苗活載體疫苗（livevectorvaccine）：又稱重組載體疫苗（recombinantvectorvaccine），是將有效的目的抗原的編碼基因?qū)牖钶d體（無或弱毒的細菌或病毒株）中，構(gòu)建重組菌株；目的基因可隨重組菌株在宿主體內(nèi)的增殖而大量表達，從而誘發(fā)相應(yīng)的免疫保護作用。

5.活載體疫苗活載體疫苗（livevect285.活載體疫苗

載體：腺病毒、牛痘病毒、金絲雀痘病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、傷寒沙門菌減毒株、卡介苗、乳桿菌等。

病原體：乙型肝炎病毒、狂犬病病毒、痢疾桿菌等。5.活載體疫苗載體：腺病毒、牛痘病毒、金絲雀296.核酸疫苗核酸疫苗（nucleotidevaccine）：又稱DNA疫苗（DNAvaccine），是將一種或多種目的抗原的編碼基因克隆到真核質(zhì)粒表達載體上；再將重組質(zhì)粒直接注入到體內(nèi)，在宿主細胞內(nèi)表達目的蛋白，誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答。

1990年，Wolff等首次發(fā)現(xiàn)，給小鼠肌肉注射裸露質(zhì)粒DNA后，質(zhì)粒攜帶的基因可被肌細胞攝取并在其中表達，還可誘生特異性免疫應(yīng)答。

6.核酸疫苗核酸疫苗（nucleotide306.核酸疫苗目前進入臨床試驗的核酸疫苗有HIVDNA疫苗和瘧疾DNA疫苗。由于核酸疫苗具有構(gòu)建容易、生產(chǎn)方便、表達穩(wěn)定及可誘發(fā)全面的免疫應(yīng)答等特點，在抗感染、抗腫瘤免疫及疾病的預防等方面具有廣闊的應(yīng)用前景，被譽為疫苗的“第三次革命”。

6.核酸疫苗目前進入臨床試驗的核酸疫苗有HI316.核酸疫苗----免疫機制局部注射的核酸（重組質(zhì)粒DNA）被周圍的細胞（如黏膜上皮細胞、抗原提呈細胞）攝取后，進入核內(nèi)進行轉(zhuǎn)錄，并在胞質(zhì)中翻譯成目的蛋白。

目的蛋白被降解成抗原肽，與MHCⅠ類分子結(jié)合，誘發(fā)CTL介導的細胞免疫應(yīng)答;與MHCⅡ類分子結(jié)合，誘發(fā)偏向Th1型免疫應(yīng)答。6.核酸疫苗----免疫機制局部注射的核酸（326.核酸疫苗

DNA疫苗接種后，體內(nèi)僅表達pg～ng水平的外源蛋白，但能誘發(fā)強而持久的細胞免疫和體液免疫應(yīng)答。

如何解釋這一現(xiàn)象呢？

目的蛋白亦可通過細胞分泌或細胞破裂的方式進入組織間，以天然折疊形式激活B淋巴細胞而產(chǎn)生抗體。----免疫機制6.核酸疫苗DNA疫苗接種后，體內(nèi)僅表達pg336.核酸疫苗----免疫機制目的基因（含載體質(zhì)粒）含有CpG基序的回文序列，能激活較強的CTL效應(yīng)，并能激活巨噬細胞與NK細胞，因此，CpG回文序列被稱為免疫刺激DNA序列。

CpG基序與IL-2、TNF-β、IFN-γ的基因結(jié)構(gòu)相似而產(chǎn)生協(xié)同作用。

6.核酸疫苗----免疫機制目的基因（含載體346.核酸疫苗----構(gòu)建與免疫

①目的基因的選擇：側(cè)重于免疫原性，即所表達的目的蛋白刺激機體免疫應(yīng)答的能力。目的蛋白中是否具有受MHC分子限制的T細胞抗原表位，是保證核酸免疫有效的先決條件。

核酸疫苗所選擇的目的基因應(yīng)盡量避免有害基因成分，特別是病毒或腫瘤的核酸免疫。6.核酸疫苗----構(gòu)建與免疫①目的基因的356.核酸疫苗

②載體的選擇：構(gòu)建DNA疫苗的質(zhì)粒通常是非復制型的真核表達質(zhì)粒，能高水平地表達目的基因。

----構(gòu)建與免疫

重組質(zhì)?？煞譃閮蓚€部分：

●

轉(zhuǎn)錄部分：由啟動子、插入的目的抗原cDNA和polyA終止子組成，指導目的蛋白在體內(nèi)表達，誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答。

●

佐劑部分：CpG基序。6.核酸疫苗②載體的選擇：構(gòu)建DNA疫苗的質(zhì)366.核酸疫苗③啟動子的選擇：質(zhì)粒在宿主細胞內(nèi)表達外源性蛋白的水平與調(diào)控DNA表達的啟動子關(guān)系密切。表達水平的不同又直接影響免疫應(yīng)答的強度和持續(xù)性。

----構(gòu)建與免疫

④DNA疫苗的優(yōu)化

●聯(lián)合構(gòu)建：在載體質(zhì)粒中插入2個或2個以上目的抗原基因，既能激活CD8＋T細胞產(chǎn)生特異性CTL，又能激活CD4＋Th2細胞產(chǎn)生體液免疫。

●

協(xié)同構(gòu)建：將目的基因與某種細胞因子的基因構(gòu)建成嵌合基因，以促進目的基因的免疫效果。

6.核酸疫苗③啟動子的選擇：質(zhì)粒在宿主細胞內(nèi)376.核酸疫苗⑤免疫途徑、劑量、時間：常見免疫途徑有肌肉注射、皮內(nèi)或皮下免疫、粘膜免疫等。----構(gòu)建與免疫

6.核酸疫苗⑤免疫途徑、劑量、時間：常見免疫386.核酸疫苗---與傳統(tǒng)疫苗的比較核酸疫苗兼有重組亞單位疫苗的安全性和減毒活疫苗誘導全方位免疫應(yīng)答的高效力。

核酸疫苗僅僅是病原體某種抗原的基因片段，可提供與天然構(gòu)象極為接近的目的蛋白，提呈給宿主免疫系統(tǒng)，與自然感染過程相似。

6.核酸疫苗---與傳統(tǒng)疫苗的比較核酸疫苗兼有重39核酸疫苗可在體內(nèi)不斷翻譯表達，較長時間維持較高的蛋白水平，免疫具有連續(xù)性，一次接種可獲得長期或終身免疫力。滅活疫苗和亞單位疫苗在體內(nèi)代謝較快，難以長時間維持較穩(wěn)定的含量，需多次接種免疫原，加強免疫。6.核酸疫苗---與傳統(tǒng)疫苗的比較核酸疫苗可在體內(nèi)不斷翻譯表達，較長時間維持較40核酸疫苗與世界衛(wèi)生組織兒童計劃免疫長遠目標（用一種疫苗預防多種疾?。┫辔呛?，不僅能預防疾病，還可作為治療性疫苗，治療一些復雜難治的疾病，如病毒性肝炎、癌癥等。6.核酸疫苗---與傳統(tǒng)疫苗的比較核酸疫苗與世界衛(wèi)生組織兒童計劃免疫長遠目標（417.植物疫苗植物疫苗（plant-basedvaccine）：亦稱轉(zhuǎn)基因植物疫苗（transgenicplantvaccine），是指將抗原基因?qū)胫参锛毎⒃谄渲斜磉_，人食用已表達目的抗原的轉(zhuǎn)基因植物后，可誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答的新型疫苗。7.植物疫苗植物疫苗（plant-based427.植物疫苗------構(gòu)建（1）建立整合抗原基因的穩(wěn)定表達植株，并可通過無性或有性繁殖生產(chǎn)大量的轉(zhuǎn)基因植物。（2）建立瞬時表達植株，即利用基因工程植物病毒為載體，將抗原編碼基因插入到植物病毒基因中，再將重組病毒株感染植物，抗原基因隨病毒在植物體內(nèi)復制而得以高效表達，獲得高產(chǎn)量的目的蛋白。7.植物疫苗------構(gòu)建（1）建立整合抗原基437.植物疫苗-----優(yōu)點（1）植物種子、塊莖、果實等是蛋白質(zhì)很好的聚積和保存場所，使植物疫苗（重組蛋白）的生產(chǎn)、運輸和儲存更為容易，免疫途徑更簡便、安全。

（2）植物疫苗（抗原）通過胃內(nèi)酸性環(huán)境時，可受到細胞壁的保護，直接到達腸粘膜部位，誘發(fā)粘膜和全身免疫應(yīng)答，比傳統(tǒng)的免疫途徑更有效。（3）植物疫苗不需嚴格的分離純化程序，經(jīng)濟價廉，可望替代傳統(tǒng)的發(fā)酵生產(chǎn)，有利于在發(fā)展中國家推廣。

7.植物疫苗-----優(yōu)點（1）植物種子、塊莖、44免疫預防與疫苗課件45免疫預防與疫苗課件46自身免疫病的治療性疫苗：口服耐受原誘導Treg，用于多發(fā)性硬化、類風濕關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎等治療變態(tài)反應(yīng)的治療性疫苗：口服、皮下注射變應(yīng)原抑制IL-4分泌Th細胞；DNA免疫途徑抑制IgE產(chǎn)生負調(diào)疫苗的應(yīng)用自身免疫病的治療性疫苗：口服耐受原誘導Treg，用于多發(fā)性硬47禁忌癥：個體在某種狀態(tài)下接種疫苗后會極大地增加發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的機會，由個體狀態(tài)決定，而不是疫苗本身。慎用癥：個體在某種狀態(tài)下接種疫苗后會增加發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的機會，或者降低疫苗的免疫力。疫苗接種的禁忌癥和慎用癥禁忌癥：個體在某種狀態(tài)下接種疫苗后會極大地增加發(fā)生嚴重不良反48常見的疫苗接種禁忌癥和慎用癥過敏：包括很多種情況，如接種此疫苗曾經(jīng)發(fā)生嚴重過敏?；蛘弑旧頌檫^敏性體質(zhì)，檢查過敏原比較多廣，或者經(jīng)常性過敏，過敏原不確定；或者某種性疾病的過敏期。懷孕：懷孕婦女不主張接種減毒疫苗，而滅活疫苗可用于有免疫指征的婦女。免疫系統(tǒng)疾?。好庖呦到y(tǒng)缺陷病、免疫抑制劑使用中、器官移植使用免疫調(diào)節(jié)劑。常見的疫苗接種禁忌癥和慎用癥49常見的疫苗接種禁忌癥和慎用癥重癥慢性?。簮盒阅[瘤，心臟代償功能不全、急慢性腎??；糖尿病、高血壓發(fā)作期；血液系統(tǒng)疾病、活動性風濕病。需要根據(jù)病情暫緩接種。HIV感染：活疫苗為絕對禁忌癥，其他疫苗的接種效果將取決免疫細胞的功能情況。癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對于百白破、流腦、乙腦、流感等為禁忌癥。急性疾病或者慢性病急性期、發(fā)熱均為接種禁忌癥，使用血液制品或者丙球者慎用。常見的疫苗接種禁忌癥和慎用癥50一些常見疾病的疫苗接種問題先天性心臟病：輕度先天性心臟病，臨床認為可自行痊愈無需手術(shù)者可以正常接種疫苗；其他需手術(shù)伴心功能異常者，需要暫緩活疫苗接種；嚴重者暫緩所有疫苗接種。乙肝：肝功能正常者不影響疫苗接種。巨細胞病毒感染：肝功能異常或者有癥狀者，需痊愈后間隔六個月方可接種疫苗。每次接種前需要進行聽力、眼科和精神運動檢查。一些常見疾病的疫苗接種問題51一些常見疾病的疫苗接種問題糖尿病患者：若糖尿病病情已得到良好控制，全身健康狀況良好，血糖、尿酮試驗陰性，可接種疫苗；脾切除：減毒活疫苗是不允許的，其他滅活疫苗、多糖類或者類毒素卻沒有危險。維K缺乏：出生后接種乙肝疫苗和卡介苗，接種前需要了解孕婦妊娠期的病史，新生兒出血情況。接種后注意真言的出血情況，凡注射部位出血不止，需要延長觀察時間。一些常見疾病的疫苗接種問題52疫苗的不良反應(yīng)1、重組乙型肝炎疫苗：含有HBSAg鋁吸附劑、柳硫汞、微量甲醛；肌內(nèi)接種；反應(yīng)偶見注射部位紅腫或者疼痛、低燒，罕見反應(yīng)為過敏反應(yīng)。2、麻疹減毒活疫苗：成分含有麻疹減毒顆粒、病毒保護劑如人血白蛋白、蔗糖、明膠、抗生素、微量小牛血清、雞胚成分。反應(yīng)：變態(tài)反應(yīng)、發(fā)熱等。長期保存需冷凍、可冷藏。疫苗的不良反應(yīng)1、重組乙型肝炎疫苗：含有HBSAg鋁吸附劑、533、脊灰疫苗：脊灰Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型病毒、病毒培養(yǎng)液、微量慶大霉素、酚紅、IM氯化鎂，糖丸還含有奶油、奶粉、還原糖、蔗糖；口服，前后30分鐘不能吃食，反應(yīng)極少見：發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹，一過性；冷凍保存。4、無細胞百白破疫苗：百日咳抗原蛋白氮，白喉類毒素、破傷風類毒素、氫氧化鋁、硫柳汞，注射前搖勻，深肌注射；常見反應(yīng)發(fā)熱、局部紅腫、硬接、無菌性膿腫等。疫苗的不良反應(yīng)3、脊灰疫苗：脊灰Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型病毒、病毒培養(yǎng)液、微量慶大霉素545、乙腦疫苗：皮下接種，偶見過敏性反應(yīng)。6、流腦多糖疫苗：乳糖、流腦多糖、微量柳硫汞；常見反應(yīng)發(fā)熱，偶見神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。7、甲肝減毒活疫苗：甲肝減毒顆粒、微量牛血清。反應(yīng)偶見局部疼痛、紅腫、皮疹。8、麻腮風聯(lián)合疫苗，成分：麻疹、風疹、腮腺炎三中病毒成分，微量人血白蛋白、蔗糖、明膠、牛血清蛋白，常見反應(yīng)同麻疹。疫苗的不良反應(yīng)5、乙腦疫苗：皮下接種，偶見過敏性反應(yīng)。疫苗的不良反應(yīng)559、水痘減毒活疫苗：水痘毒株、mem疫苗液、微量卡那霉素、殘留牛血清蛋白、穩(wěn)定劑（如明膠）。個別反應(yīng)紅腫、疼痛。10、HIB（b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗）：hib莢膜多糖，載體蛋白（多為破傷風類毒素），反應(yīng)多見局部反應(yīng)。11、23價肺炎多糖疫苗：23價莢膜多糖、稀釋液（苯酚（≤1.25mg）、氯化鈉、磷酸二納、磷酸一納和注射用水）；多用于2歲以上，65歲以下人群，保護期5年，反應(yīng)中局部反應(yīng)多見，個別發(fā)熱。疫苗的不良反應(yīng)9、水痘減毒活疫苗：水痘毒株、mem疫苗液、微量卡那霉素、殘5612、7價肺炎結(jié)合疫苗：7價肺炎球菌莢膜多糖，結(jié)合蛋白載體（白喉類毒素）。用于2歲以下易感兒童預防肺炎。反應(yīng)略。13、蘭菌凈：肺炎鏈球菌3型；釀膿性鏈球菌A組；卡他不蘭漢姆菌；金黃色葡萄球菌；流感嗜血桿菌b型；肺炎克雷白桿菌。聚山梨酯80，乙酰乙酸氯已定，硫柳汞，無菌蒸餾水。用于上呼吸道感染的預防。疫苗的不良反應(yīng)12、7價肺炎結(jié)合疫苗：7價肺炎球菌莢膜多糖，結(jié)合蛋白載體（571、百日咳疫苗：腦損害2、脊灰疫苗：毒力返祖3、麻疹減毒活疫苗：血小板減少性紫癜疫苗的嚴重不良反應(yīng)1、百日咳疫苗：腦損害疫苗的嚴重不良反應(yīng)58聯(lián)合免疫1.定義和分類：將兩種或者兩種以上的抗原采用疫苗聯(lián)合、混合或同次使用等方式進行免疫接種，以預防多種或同種不同血清型、不同周期傳染病的一種手段。分為聯(lián)合疫苗（百白破、麻腮風等）、混合使用（少見，不推薦）、不同部位同時接種。聯(lián)合免疫1.定義和分類：將兩種或者兩種以上的抗原采用疫苗聯(lián)合59不同部位同時接種的聯(lián)合免疫原則：受種疫苗不得超過2種；一類疫苗不和二類疫苗聯(lián)合；除必要或者可常規(guī)使用的聯(lián)合用法，否則不推薦。國內(nèi)免疫程序規(guī)定：卡介苗、百白破、麻疹、糖丸、乙肝可以任意聯(lián)合；糖丸、卡介苗、百白破、麻疹、流腦、乙腦，可任意聯(lián)合。《計劃免疫學》乙肝疫苗可以和卡介苗、百白破、麻疹、糖丸、流腦、乙腦聯(lián)合；2.疫苗聯(lián)合接種原則聯(lián)合免疫不同部位同時接種的聯(lián)合免疫原則：2.疫苗聯(lián)合接種原則聯(lián)合免疫603、接種時間間隔問題：減毒活疫苗之間28天以上，但是口服活疫苗可以和注射活疫苗或滅活疫苗同時使用；滅活疫苗和其他疫苗間隔2周以上；接種免疫球蛋白必須和活疫苗間隔2周以上，和滅活疫苗無要求。同種疫苗間隔遵循相關(guān)文件和程序：如乙肝1和2之間最少間隔28天，2和3之間最少間隔2個月；流腦A群基礎(chǔ)2針間隔3個月，加強間隔1年以上，A+C之間間隔3年以上等。應(yīng)急性接種遵文件要求。聯(lián)合免疫3、接種時間間隔問題：聯(lián)合免疫61免疫預防與疫苗免疫預防與疫苗62免疫預防與疫苗課件63免疫預防與疫苗課件64免疫預防與疫苗課件65免疫學黃金時代巴斯德時代（19世紀~20世紀）——減毒活疫苗LouisPasteur和RobertKoch的細菌培養(yǎng)和分離BacilleCalmette-Guerin（BCG，卡介苗）白喉毒素-抗毒素、類毒素的發(fā)現(xiàn)Salk疫苗和Sabine疫苗——抗病毒疫苗的革命天花的根除標志著免疫預防的巨大成功乙肝疫苗的成功預示著分子時代的黎明免疫預防擴展計劃正發(fā)揮其在疾病預防和控制中的巨大作用免疫學黃金時代巴斯德時代（19世紀~20世紀）——減毒活疫苗66免疫預防的原理：根據(jù)機體受病原體感染后，能產(chǎn)生特異性抗體和效應(yīng)T細胞，提高對該病原體的免疫力的基本原理，采用人工的方法，使機體獲得免疫力，達到預防疾病的目的

病原體

機體（免疫應(yīng)答）

特異性抗體效應(yīng)T細胞

機體對該病原免疫力

人工輸入抗原

人工輸入免疫效應(yīng)物質(zhì)人工主動免疫人工被動免疫免疫預防的原理：病原體機體特異性抗體機體對該67免疫預防分類AbIFNBCGVaccine免疫預防分類AbIFNBCGVaccine68免疫預防與疫苗課件69●安全：無致病性和接種后異常反應(yīng)●有效：可誘導產(chǎn)生可靠的保護性免疫●實用：易于接種、保存和運輸，價廉理想疫苗的標準●安全：無致病性和接種后異常反應(yīng)理想疫苗的標準70疫苗的設(shè)計原理選擇合適的免疫原：優(yōu)勢表位、保護性表位、保守性強、能引發(fā)長期記憶佐劑的選擇：Th1極化佐劑、Th2極化佐劑疫苗遞送系統(tǒng)（deliverysystem）：將免疫原高效遞呈到MHC-I或II類分子提呈途徑中。疫苗的設(shè)計原理選擇合適的免疫原：優(yōu)勢表位、保護性表位、保守性71疫苗的分類按照其用途分為：預防性疫苗、治療性疫苗按其制作和成分可分為：減毒活疫苗、滅活疫苗、類毒素-抗毒素、亞單位疫苗、載體疫苗、核酸疫苗、可食用的疫苗疫苗的分類按照其用途分為：72疫苗的分類滅活疫苗減毒活疫苗類毒素疫苗亞單位疫苗載體疫苗DNA疫苗可食用疫苗疫苗的分類滅活疫苗731.滅活疫苗

滅活疫苗（inactivedvaccine）：又稱死疫苗，是用化學或物理的方法，將具有感染性的完整的病原微生物殺死，使其失去傳染性而保留抗原性而成。優(yōu)點：易制備；穩(wěn)定性高；儲存運輸方便；安全性高。缺點：免疫力維持時間短，需多次重復接種；主要誘發(fā)體液免疫，不能產(chǎn)生細胞免疫或黏膜免疫應(yīng)答；接種劑量較大，不良反應(yīng)；需要嚴格滅活。

1.滅活疫苗滅活疫苗（inactivedvacci741.滅活疫苗百日咳、乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎、狂犬病、傷寒、鉤體病、甲型肝炎、鼠疫、流感、脊髓灰質(zhì)炎（salk）等疫苗。1.滅活疫苗百日咳、乙型腦炎、流行性腦脊髓膜752.減毒活疫苗減毒活疫苗（live-attenuatedvaccine）：用人工誘變或從自然界篩選出的毒力高度降低或無毒的活的病原微生物制成的疫苗。可模擬自然發(fā)生隱性感染，誘發(fā)理想的免疫應(yīng)答而又不產(chǎn)生臨床癥狀。用減毒或無毒力的活病原微生物制成?？ń槊?、脊髓灰質(zhì)炎（Sabin）、麻疹、乙型腦炎、甲型肝炎、風疹疫苗、腮腺炎等疫苗。

缺點：有效期短和熱穩(wěn)定性差，運輸、保存條件要求較高；回復突變危險。

優(yōu)點：模擬自然感染，一般只需接種一次。免疫原性強、免疫效果好2.減毒活疫苗減毒活疫苗（live-atte762.減毒活疫苗牛型結(jié)核桿菌

Mycobacteriumbovis置于含膽汁的培養(yǎng)基，逐漸增加膽汁的濃度卡介苗BacillusCalmette-Guerin（BCG）在膽汁中適應(yīng)性生長，充分減毒成為預防肺結(jié)核的疫苗。13年230次傳代法國科學家CalmetteGuerin2.減毒活疫苗牛型結(jié)核桿菌置于含膽汁的培養(yǎng)基，逐漸增加膽汁772.減毒活疫苗基因缺失活疫苗（genedeletedlivevaccine）：采用分子生物學技術(shù)，去除與毒力或毒力相關(guān)基因片段，使病原微生物毒力減低或喪失。用缺失突變毒株制成的疫苗。與自然突變株（多為點突變毒株）相比，基因缺失活疫苗具有突變性狀明確、穩(wěn)定、不易發(fā)生毒力返祖的優(yōu)點。

2.減毒活疫苗基因缺失活疫苗（genede783.類毒素疫苗類毒素是用細菌的外毒素經(jīng)0.3~0.4%甲醛處理制成。如破傷風、百日咳、白喉類毒素疫苗3.類毒素疫苗類毒素是用細菌的外毒素經(jīng)0.3~79

亞單位疫苗（subunitvaccine）：提取或合成天然微生物某些成分的亞單位（如外殼的特殊蛋白結(jié)構(gòu)）制成的疫苗。如：乙肝疫苗、HPV（宮頸癌）疫苗；細菌莢膜多糖疫苗等。4.亞單位疫苗優(yōu)點：副作用小、更為安全、穩(wěn)定。缺點：免疫原性低，需與佐劑合用。亞單位疫苗（subunitvaccine804.亞單位疫苗●流感嗜血桿菌莢膜多糖、腦膜炎球菌莢膜多糖

●流感病毒血凝素和神經(jīng)氨酸酶

●乙型肝炎HBsAg（基因工程疫苗）4.亞單位疫苗●流感嗜血桿菌莢膜多糖81提取有效成分多糖制備細菌多糖疫苗如腦膜炎球菌多糖疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、

b型流感桿菌多糖疫苗提取有效成分多糖制備細菌多糖疫苗82去除病原體中無關(guān)或有害成分，保留有效免疫原成分而制備的亞單位疫苗乙肝病毒（HBsAg）HPV病毒（L1蛋白）去除病原體中無關(guān)或有害成分，保留有效免疫原成分而制備的亞單位83結(jié)合疫苗（conjugatevaccine）

化學方法細菌莢膜—————白喉類毒素→T細胞依賴性抗原多糖的水解物（蛋白質(zhì)載體）（TI-Ag）（TD-Ag）結(jié)合疫苗能引起T、B細胞的聯(lián)合識別

b型流感桿菌疫苗、腦膜炎球菌疫苗、肺炎球菌疫苗結(jié)合疫苗（conjugatevaccine）84合成肽疫苗（syntheticpeptidevaccine）設(shè)計、合成有效免疫原性多肽。通常合成的肽鏈上含有被B、Th、CTL識別的表位，設(shè)計T細胞表位時需要考慮HLA限制的情況。常用脂質(zhì)體作為免疫原性多肽的交聯(lián)載體。合成肽疫苗（syntheticpeptidevaccin854.亞單位疫苗

基因重組亞單位疫苗

(geneticengineeringsubunit

vaccine)將病原體中能誘導保護性免疫應(yīng)答的目的抗原編碼基因克隆后，插入適當?shù)脑嘶蛘婧吮磉_載體質(zhì)粒；

再將重組質(zhì)粒導入細菌、酵母菌或哺乳動物細胞中高效表達目的基因；

分離、提取、純化目的蛋白而制成。4.亞單位疫苗基因重組亞單位疫苗

(geneti864.亞單位疫苗基因工程疫苗發(fā)展的重點

①不能或難以培養(yǎng)的病原體；②有潛在致癌性或免疫病理作用的病原體；

③傳統(tǒng)疫苗效果差或不良反應(yīng)大的病原體；④能簡化免疫程序、降低成本的多價疫苗。4.亞單位疫苗基因工程疫苗發(fā)展的重點

①不能或難以培874.亞單位疫苗對于某些抗原性弱、易發(fā)生免疫逃避的病原體，常規(guī)疫苗往往難以獲得有效的免疫應(yīng)答及保護性。一些免疫保護機制不清，可能誘導免疫病理反應(yīng)，有潛在致腫瘤作用的病毒，以及不易培養(yǎng)的病原體，則難以用傳統(tǒng)方法生產(chǎn)疫苗。4.亞單位疫苗對于某些抗原性弱、易發(fā)生免疫逃885.活載體疫苗活載體疫苗（livevectorvaccine）：又稱重組載體疫苗（recombinantvectorvaccine），是將有效的目的抗原的編碼基因?qū)牖钶d體（無或弱毒的細菌或病毒株）中，構(gòu)建重組菌株；目的基因可隨重組菌株在宿主體內(nèi)的增殖而大量表達，從而誘發(fā)相應(yīng)的免疫保護作用。

5.活載體疫苗活載體疫苗（livevect895.活載體疫苗

載體：腺病毒、牛痘病毒、金絲雀痘病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、傷寒沙門菌減毒株、卡介苗、乳桿菌等。

病原體：乙型肝炎病毒、狂犬病病毒、痢疾桿菌等。5.活載體疫苗載體：腺病毒、牛痘病毒、金絲雀906.核酸疫苗核酸疫苗（nucleotidevaccine）：又稱DNA疫苗（DNAvaccine），是將一種或多種目的抗原的編碼基因克隆到真核質(zhì)粒表達載體上；再將重組質(zhì)粒直接注入到體內(nèi)，在宿主細胞內(nèi)表達目的蛋白，誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答。

1990年，Wolff等首次發(fā)現(xiàn)，給小鼠肌肉注射裸露質(zhì)粒DNA后，質(zhì)粒攜帶的基因可被肌細胞攝取并在其中表達，還可誘生特異性免疫應(yīng)答。

6.核酸疫苗核酸疫苗（nucleotide916.核酸疫苗目前進入臨床試驗的核酸疫苗有HIVDNA疫苗和瘧疾DNA疫苗。由于核酸疫苗具有構(gòu)建容易、生產(chǎn)方便、表達穩(wěn)定及可誘發(fā)全面的免疫應(yīng)答等特點，在抗感染、抗腫瘤免疫及疾病的預防等方面具有廣闊的應(yīng)用前景，被譽為疫苗的“第三次革命”。

6.核酸疫苗目前進入臨床試驗的核酸疫苗有HI926.核酸疫苗----免疫機制局部注射的核酸（重組質(zhì)粒DNA）被周圍的細胞（如黏膜上皮細胞、抗原提呈細胞）攝取后，進入核內(nèi)進行轉(zhuǎn)錄，并在胞質(zhì)中翻譯成目的蛋白。

目的蛋白被降解成抗原肽，與MHCⅠ類分子結(jié)合，誘發(fā)CTL介導的細胞免疫應(yīng)答;與MHCⅡ類分子結(jié)合，誘發(fā)偏向Th1型免疫應(yīng)答。6.核酸疫苗----免疫機制局部注射的核酸（936.核酸疫苗

DNA疫苗接種后，體內(nèi)僅表達pg～ng水平的外源蛋白，但能誘發(fā)強而持久的細胞免疫和體液免疫應(yīng)答。

如何解釋這一現(xiàn)象呢？

目的蛋白亦可通過細胞分泌或細胞破裂的方式進入組織間，以天然折疊形式激活B淋巴細胞而產(chǎn)生抗體。----免疫機制6.核酸疫苗DNA疫苗接種后，體內(nèi)僅表達pg946.核酸疫苗----免疫機制目的基因（含載體質(zhì)粒）含有CpG基序的回文序列，能激活較強的CTL效應(yīng)，并能激活巨噬細胞與NK細胞，因此，CpG回文序列被稱為免疫刺激DNA序列。

CpG基序與IL-2、TNF-β、IFN-γ的基因結(jié)構(gòu)相似而產(chǎn)生協(xié)同作用。

6.核酸疫苗----免疫機制目的基因（含載體956.核酸疫苗----構(gòu)建與免疫

①目的基因的選擇：側(cè)重于免疫原性，即所表達的目的蛋白刺激機體免疫應(yīng)答的能力。目的蛋白中是否具有受MHC分子限制的T細胞抗原表位，是保證核酸免疫有效的先決條件。

核酸疫苗所選擇的目的基因應(yīng)盡量避免有害基因成分，特別是病毒或腫瘤的核酸免疫。6.核酸疫苗----構(gòu)建與免疫①目的基因的966.核酸疫苗

②載體的選擇：構(gòu)建DNA疫苗的質(zhì)粒通常是非復制型的真核表達質(zhì)粒，能高水平地表達目的基因。

----構(gòu)建與免疫

重組質(zhì)?？煞譃閮蓚€部分：

●

轉(zhuǎn)錄部分：由啟動子、插入的目的抗原cDNA和polyA終止子組成，指導目的蛋白在體內(nèi)表達，誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答。

●

佐劑部分：CpG基序。6.核酸疫苗②載體的選擇：構(gòu)建DNA疫苗的質(zhì)976.核酸疫苗③啟動子的選擇：質(zhì)粒在宿主細胞內(nèi)表達外源性蛋白的水平與調(diào)控DNA表達的啟動子關(guān)系密切。表達水平的不同又直接影響免疫應(yīng)答的強度和持續(xù)性。

----構(gòu)建與免疫

④DNA疫苗的優(yōu)化

●聯(lián)合構(gòu)建：在載體質(zhì)粒中插入2個或2個以上目的抗原基因，既能激活CD8＋T細胞產(chǎn)生特異性CTL，又能激活CD4＋Th2細胞產(chǎn)生體液免疫。

●

協(xié)同構(gòu)建：將目的基因與某種細胞因子的基因構(gòu)建成嵌合基因，以促進目的基因的免疫效果。

6.核酸疫苗③啟動子的選擇：質(zhì)粒在宿主細胞內(nèi)986.核酸疫苗⑤免疫途徑、劑量、時間：常見免疫途徑有肌肉注射、皮內(nèi)或皮下免疫、粘膜免疫等。----構(gòu)建與免疫

6.核酸疫苗⑤免疫途徑、劑量、時間：常見免疫996.核酸疫苗---與傳統(tǒng)疫苗的比較核酸疫苗兼有重組亞單位疫苗的安全性和減毒活疫苗誘導全方位免疫應(yīng)答的高效力。

核酸疫苗僅僅是病原體某種抗原的基因片段，可提供與天然構(gòu)象極為接近的目的蛋白，提呈給宿主免疫系統(tǒng)，與自然感染過程相似。

6.核酸疫苗---與傳統(tǒng)疫苗的比較核酸疫苗兼有重100核酸疫苗可在體內(nèi)不斷翻譯表達，較長時間維持較高的蛋白水平，免疫具有連續(xù)性，一次接種可獲得長期或終身免疫力。滅活疫苗和亞單位疫苗在體內(nèi)代謝較快，難以長時間維持較穩(wěn)定的含量，需多次接種免疫原，加強免疫。6.核酸疫苗---與傳統(tǒng)疫苗的比較核酸疫苗可在體內(nèi)不斷翻譯表達，較長時間維持較101核酸疫苗與世界衛(wèi)生組織兒童計劃免疫長遠目標（用一種疫苗預防多種疾?。┫辔呛希粌H能預防疾病，還可作為治療性疫苗，治療一些復雜難治的疾病，如病毒性肝炎、癌癥等。6.核酸疫苗---與傳統(tǒng)疫苗的比較核酸疫苗與世界衛(wèi)生組織兒童計劃免疫長遠目標（1027.植物疫苗植物疫苗（plant-basedvaccine）：亦稱轉(zhuǎn)基因植物疫苗（transgenicplantvaccine），是指將抗原基因?qū)胫参锛毎⒃谄渲斜磉_，人食用已表達目的抗原的轉(zhuǎn)基因植物后，可誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答的新型疫苗。7.植物疫苗植物疫苗（plant-based1037.植物疫苗------構(gòu)建（1）建立整合抗原基因的穩(wěn)定表達植株，并可通過無性或有性繁殖生產(chǎn)大量的轉(zhuǎn)基因植物。（2）建立瞬時表達植株，即利用基因工程植物病毒為載體，將抗原編碼基因插入到植物病毒基因中，再將重組病毒株感染植物，抗原基因隨病毒在植物體內(nèi)復制而得以高效表達，獲得高產(chǎn)量的目的蛋白。7.植物疫苗------構(gòu)建（1）建立整合抗原基1047.植物疫苗-----優(yōu)點（1）植物種子、塊莖、果實等是蛋白質(zhì)很好的聚積和保存場所，使植物疫苗（重組蛋白）的生產(chǎn)、運輸和儲存更為容易，免疫途徑更簡便、安全。

（2）植物疫苗（抗原）通過胃內(nèi)酸性環(huán)境時，可受到細胞壁的保護，直接到達腸粘膜部位，誘發(fā)粘膜和全身免疫應(yīng)答，比傳統(tǒng)的免疫途徑更有效。（3）植物疫苗不需嚴格的分離純化程序，經(jīng)濟價廉，可望替代傳統(tǒng)的發(fā)酵生產(chǎn)，有利于在發(fā)展中國家推廣。

7.植物疫苗-----優(yōu)點（1）植物種子、塊莖、105免疫預防與疫苗課件106免疫預防與疫苗課件107自身免疫病的治療性疫苗：口服耐受原誘導Treg，用于多發(fā)性硬化、類風濕關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎等治療變態(tài)反應(yīng)的治療性疫苗：口服、皮下注射變應(yīng)原抑制IL-4分泌Th細胞；DNA免疫途徑抑制IgE產(chǎn)生負調(diào)疫苗的應(yīng)用自身免疫病的治療性疫苗：口服耐受原誘導Treg，用于多發(fā)性硬108禁忌癥：個體在某種狀態(tài)下接種疫苗后會極大地增加發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的機會，由個體狀態(tài)決定，而不是疫苗本身。慎用癥：個體在某種狀態(tài)下接種疫苗后會增加發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的機會，或者降低疫苗的免疫力。疫苗接種的禁忌癥和慎用癥禁忌癥：個體在某種狀態(tài)下接種疫苗后會極大地增加發(fā)生嚴重不良反109常見的疫苗接種禁忌癥和慎用癥過敏：包括很多種情況，如接種此疫苗曾經(jīng)發(fā)生嚴重過敏?；蛘弑旧頌檫^敏性體質(zhì)，檢查過敏原比較多廣，或者經(jīng)常性過敏，過敏原不確定；或者某種性疾病的過敏期。懷孕：懷孕婦女不主張接種減毒疫苗，而滅活疫苗可用于有免疫指征的婦女。免疫系統(tǒng)疾?。好庖呦到y(tǒng)缺陷病、免疫抑制劑使用中、器官移植使用免疫調(diào)節(jié)劑。常見的疫苗接種禁忌癥和慎用癥110常見的疫苗接種禁忌癥和慎用癥重癥慢性?。簮盒阅[瘤，心臟代償功能不全、急慢性腎病；糖尿病、高血壓發(fā)作期；血液系統(tǒng)疾病、活動性風濕病。需要根據(jù)病情暫緩接種。HIV感染：活疫苗為絕對禁忌癥，其他疫苗的接種效果將取決免疫細胞的功能情況。癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對于百白破、流腦、乙腦、流感等為禁忌癥。急性疾病或者慢性病急性期、發(fā)熱均為接種禁忌癥，使用血液制品或者丙球者慎用。常見的疫苗接種禁忌癥和慎用癥111一些常見疾病的疫苗接種問題先天性心臟病：輕度先天性心臟病，臨床認為可自行痊愈無需手術(shù)者可以正常接種疫苗；其他需手術(shù)伴心功能異常者，需要暫緩活疫苗接種；嚴重者暫緩所有疫苗接種。乙肝：肝功能正常者不影響疫苗接種。巨細胞病毒感染：肝功能異常或者有癥狀者，需痊愈后間隔六個月方可接種疫苗。每次接種前需要進行聽力、眼科和精神運動檢查。一些常見疾病的疫苗接種問題112一些常見疾病的疫苗接種問題糖尿病患者：若糖尿病病情已得到良好控制，全身健康狀況良好，血糖、尿酮試