藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物精選課件

藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物1（優(yōu)選）藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物（優(yōu)選）藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物2

據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，27%的人有睡眠問題。國(guó)際精神衛(wèi)生組織主辦的全球睡眠和健康計(jì)劃于2001年發(fā)起了一項(xiàng)全球性的活動(dòng)――將每年的3月21日，即春季的第一天定為“世界睡眠日”。2013年世界睡眠日的主題是“關(guān)注睡眠，關(guān)愛心臟”。

3睡眠障礙的定義

美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)連續(xù)睡眠障礙時(shí)間長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月以上睡眠障礙的程度足以造成主觀的疲累、焦慮或客觀的工作效率下降、角色功能損傷。睡眠障礙的定義美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)4睡眠機(jī)制(Sleepmechanism)

腦干尾端睡眠中樞發(fā)出沖動(dòng)向上傳導(dǎo)于大腦皮質(zhì)，與控制覺醒狀態(tài)的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)作用，從而調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的相互轉(zhuǎn)化。睡眠機(jī)制(Sleepmechanism)5睡眠分期(SleepStages)據(jù)腦電波圖、眼圖、肌電圖監(jiān)測(cè)結(jié)果：慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）快波睡眠（fastwavesleep,FWS)

又稱快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（REM）

睡眠分期(SleepStages)6慢波睡眠(Slowwavesleep)

I期：入睡過渡期，呼吸均勻，脈搏減慢，睡眠淺。很易喚醒II期：進(jìn)入睡眠狀態(tài)，肌肉松弛， 呼吸均勻，脈搏減慢，血壓、體溫下降仍易喚醒慢波睡眠(Slowwavesleep)7慢波睡眠(slowwavesleep)

III期：熟睡期，肌肉完全放松，心跳緩慢，血壓、體溫繼續(xù)下降。

難以喚醒IV期：沉睡期，全身松弛，呼吸均勻慢，血壓、體溫繼續(xù)下降，體內(nèi)激素大量分泌。極難喚醒

分泌大量生長(zhǎng)激素，促進(jìn)合成作用;減少蛋白分解，加速受損組織愈合慢波睡眠(slowwavesleep)分泌大量生長(zhǎng)激素8快波睡眠（快速動(dòng)眼期睡眠）：FWS(RapidEyeMovementSleep)

腦電圖活躍眼球快速轉(zhuǎn)動(dòng)肌肉松弛（除眼肌外） 腎上腺素大量分泌

HR、BP、R大幅度波動(dòng)

利于精力恢復(fù)夢(mèng)境可減緩壓力，維持情緒平衡快波睡眠（快速動(dòng)眼期睡眠）：利于精力恢復(fù)9藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物精選課件10A．重新分布，貯存于脂肪組織是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮和引起近似生理睡眠的藥物?？觳ㄋ撸╢astwavesleep,FWS)再分布脂肪組織用于小兒高熱、破傷風(fēng)、腦膜炎、腦炎、腦溢血、子癇時(shí)的驚厥，以及中樞興奮藥所致驚厥。抗焦慮特點(diǎn)①作用發(fā)生快而確實(shí)；II期：進(jìn)入睡眠狀態(tài)，肌肉松弛，CTheothersB．被血漿中假性膽堿酶迅速水解破壞BTheBarbiturates巴比妥類Babiturates眼球快速轉(zhuǎn)動(dòng)癲癇：腦病灶異常放電擴(kuò)散NREM與REM每隔90分鐘交替循環(huán)出現(xiàn)，依賴性、戒斷癥狀較巴比妥類藥物輕肌注慢而不規(guī)則，血濃亦不規(guī)則睡眠周期NREM與REM每隔90分鐘交替循環(huán)出現(xiàn)，

4～5次/1夜，NREM占70～75%A．重新分布，貯存于脂肪組織睡眠周期11鎮(zhèn)靜催眠藥的概念理想的鎮(zhèn)靜催眠藥是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮和引起近似生理睡眠的藥物。理想的催眠藥應(yīng)能依需要糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全類似于生理性的睡眠鎮(zhèn)靜催眠藥的概念是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮12鎮(zhèn)靜催眠藥的概述鎮(zhèn)靜藥（Sedative）催眠藥（Hypnotics）

輕度抑制，緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒。引起近似生理性睡眠的藥物小劑量鎮(zhèn)靜作用——

鎮(zhèn)靜藥大劑量催眠效果——

催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的概述鎮(zhèn)靜藥（Sedative）催眠藥（13

藥物分類AThebenzodiazepines

苯二氮卓類BTheBarbiturates

巴比妥類CTheothers

melatonin褪黑素藥物分類14

苯二氮卓類Benzodiazepines(BDZ)

基本結(jié)構(gòu)：1，4苯并二氮卓R3R4R2

N

CN

CR7

R’2R1苯二氮卓類R3R4R2NC15吸收：弱堿性，口服吸收較完全肌注慢而不規(guī)則，血濃亦不規(guī)則故欲快速顯效時(shí)，應(yīng)靜脈給藥分布：大多數(shù)與血漿蛋白結(jié)合程度很高靜脈給藥能迅進(jìn)入腦再分布脂肪組織體內(nèi)過程脂溶性高體內(nèi)過程脂溶性高16哪種情況不宜使用巴比妥類藥物3抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物3抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。巴比妥類苯二氮?類C．以原型經(jīng)腎臟排泄加快苯巴比妥還可用于抗癲癇。CTheothers不同于BDZ類——無抗驚厥、催眠和中樞性肌松作用苯二氮卓類肌注慢而不規(guī)則，血濃亦不規(guī)則硝西泮，氯硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。邊緣系統(tǒng)（海馬、杏仁核）抗焦慮、加強(qiáng)催眠慢波睡眠(slowwavesleep)A．重新分布，貯存于脂肪組織關(guān)于地西泮，下列哪項(xiàng)是正確的③NREMS2期延長(zhǎng)，4期縮短，減少夜驚或夢(mèng)游癥。巴比妥類Babiturates仍易喚醒代謝排泄：肝藥酶代謝部分代謝物有活性有一定的肝藥酶誘導(dǎo)作用根據(jù)T1/2長(zhǎng)短，將藥物分為長(zhǎng)效、中效、短效類哪種情況不宜使用巴比妥類藥物代謝排泄：肝藥酶代謝17常用苯二氮卓類藥物的分類及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

分類藥物口服吸收高峰半衰期用藥劑量(mg)蓄積性時(shí)間(小時(shí))(小時(shí))鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇(iv)長(zhǎng)效類地西泮1.5-230-605-10－5-20易氟西泮0.5-250-100－15-30

中效類氯氮卓1.5-45-155-1025去甲地西泮5-1015-30－

硝西泮15-38－5-10不易短效三唑侖2-4－0.25-0.5無

常用苯二氮卓類藥物的分類及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

分類藥物181.抗焦慮作用2.鎮(zhèn)靜催眠作用3.抗驚厥、抗癲癇作用4.中樞性肌肉松弛作用藥理作用和臨床應(yīng)用1.抗焦慮作用藥理作用和臨床應(yīng)用191、抗焦慮作用抗焦慮特點(diǎn)①作用發(fā)生快而確實(shí)；②選擇性高（小劑量作用于邊緣系統(tǒng)）臨床應(yīng)用抗焦慮首選藥麻醉前給藥（緩解恐懼，減少用量；可產(chǎn)生暫時(shí)記憶缺失，對(duì)術(shù)中不良刺激不復(fù)記憶）內(nèi)鏡檢查前給藥1、抗焦慮作用抗焦慮特點(diǎn)①作用發(fā)生快而確實(shí)；20特點(diǎn)：①作用迅速，誘導(dǎo)入睡和延長(zhǎng)睡眠時(shí)間；②對(duì)REMS影響小，停藥反跳延長(zhǎng)輕，停藥困難少；③NREMS2期延長(zhǎng)，4期縮短，減少夜驚或夢(mèng)游癥。④產(chǎn)生耐受性、依賴性慢；安全范圍大。2、鎮(zhèn)靜催眠作用非快動(dòng)眼睡眠快動(dòng)眼睡眠(多夢(mèng)、噩夢(mèng))應(yīng)用:

較接近生理性睡眠，優(yōu)于巴比妥類

鎮(zhèn)靜催眠首選特點(diǎn)：2、鎮(zhèn)靜催眠作用非快動(dòng)眼睡眠快動(dòng)眼睡眠應(yīng)用:213、抗驚厥、抗癲癇作用驚厥：中樞過度興奮表現(xiàn)：全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮癲癇：腦病灶異常放電擴(kuò)散表現(xiàn)：意識(shí)喪失，抽搐，無意識(shí)動(dòng)作，神經(jīng)異常等。地西泮、三唑侖作用顯著臨床用于：破傷風(fēng)、子癇、小兒高燒驚厥、藥物中毒驚厥。地西泮靜脈注射是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥硝西泮，氯硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。3、抗驚厥、抗癲癇作用驚厥：中樞過度興奮癲癇：腦病灶異常22作用：有較強(qiáng)的肌松作用和降低肌張力作用，但不影響正?；顒?dòng)。應(yīng)用：用于治療中樞或局部病變引起的肌張力增高及肌肉痙攣。機(jī)制：抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元的傳遞,引起肌松作用。4、中樞性骨骼肌松馳作用：有較強(qiáng)的肌松作用和降低肌張力作用，4、中樞性骨骼肌松馳23[作用機(jī)制][作用機(jī)制]24A．重新分布，貯存于脂肪組織邊緣系統(tǒng)（海馬、杏仁核）抗焦慮、加強(qiáng)催眠輕度抑制，緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒。藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物分泌大量生長(zhǎng)激素，促進(jìn)合成作用;III期：熟睡期，肌肉完全放松，巴比妥類和GABA受體上的巴比妥類結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，增加Cl-通道開放持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)GABA引起的CI-的內(nèi)流，引起細(xì)胞膜超極化。III期：熟睡期，肌肉完全放松，腦干尾端睡眠中樞發(fā)出沖動(dòng)向上傳導(dǎo)于大腦皮質(zhì)，與控制覺醒狀態(tài)的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)作用，從而調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的相互轉(zhuǎn)化。地西泮、三唑侖作用顯著延腦、下丘腦等網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)靜、催眠慢波睡眠(slowwavesleep)水合氯醛（Chloralhydrate）是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮和引起近似生理睡眠的藥物。麻醉作用有通過中樞NA受體發(fā)揮作用的通過中樞GABA受體發(fā)揮作用的安全度 較小4麻醉前給藥用苯巴比妥。降低體內(nèi)5-HT2受體敏感性，有抗抑郁作用基本結(jié)構(gòu)：1，4苯并二氮卓A．重新分布，貯存于脂肪組織25[作用機(jī)制]

主要是通過增強(qiáng)中樞γ-氨基丁酸(GABA)

抑制性遞質(zhì)的作用來實(shí)現(xiàn)的。Cl-Cl-通道GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖GABAA受體

β：GABA結(jié)合位點(diǎn)BZ受體α：BZ的位點(diǎn)大腦皮質(zhì)＞邊緣系統(tǒng)和中腦＞腦干和脊髓

GABA中樞抑制BZ藥物+BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開放頻率增加（Cl-內(nèi)流）超極化（中樞抑制）[作用機(jī)制]主要是通過增強(qiáng)中樞γ-氨基丁酸(GABA)C26延腦、下丘腦等網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)靜、催眠邊緣系統(tǒng)（海馬、杏仁核）抗焦慮、加強(qiáng)催眠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及脊髓中樞性肌松弛大腦皮層、丘腦、邊緣系統(tǒng)抑制癲癇灶異常放電擴(kuò)散抗驚厥、抗癲癇延腦、下丘腦等網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)靜、催眠271嗜睡、頭暈、乏力。長(zhǎng)期較大劑量服用（300-600mg/日)無明顯中毒癥狀發(fā)生，但有耐受性和成癮。靜脈過快易引起心血管抑制、呼吸抑制。故宜慢速推注。不良反應(yīng)1嗜睡、頭暈、乏力。不良反應(yīng)28巴比妥類Babiturates為巴比妥酸衍生物。最常用的有10種左右。但目前已被苯二氮卓類取代巴比妥類Babiturates291鎮(zhèn)靜選苯巴比妥。2催眠選異戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥。特點(diǎn)：縮短快波睡眠（REM）久服停藥易致反跳現(xiàn)象，使REM顯著延長(zhǎng)，出現(xiàn)多夢(mèng)，因而易致藥物依賴性。1鎮(zhèn)靜選苯巴比妥。303抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。但苯巴比妥則在催眠量時(shí)具有顯著抗驚厥作用。用于小兒高熱、破傷風(fēng)、腦膜炎、腦炎、腦溢血、子癇時(shí)的驚厥，以及中樞興奮藥所致驚厥。苯巴比妥還可用于抗癲癇。常靜脈給藥用于癲癇大發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)。4麻醉前給藥用苯巴比妥。3抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。但苯巴比妥則在催眠31作用機(jī)制巴比妥類和GABA受體上的巴比妥類結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，增加Cl-通道開放持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)GABA引起的CI-的內(nèi)流，引起細(xì)胞膜超極化。作用機(jī)制32不良反應(yīng)后遺作用耐受性：肝藥酶誘導(dǎo)劑依賴性其他呼吸抑制

不良反應(yīng)33苯二氮?類與巴比妥類的比較

巴比妥類苯二氮?類縮短REM+++ +后遺作用 ++ 麻醉作用有 安全度 較小 依賴性較大 誘導(dǎo)肝藥酶++－苯二氮?類與巴比妥類的比較34

其他鎮(zhèn)靜催眠藥

水合氯醛（Chloralhydrate）催眠：頑固性失眠抗驚厥：子癇、破傷風(fēng)

甲丙氨酯（Meprobamate，眠爾通）格魯米特（Glutethimide）甲喹酮（Methaqualone）其他鎮(zhèn)靜催眠藥35?

丁螺環(huán)酮（Buspirone）新型抗焦慮藥和催眠藥特點(diǎn)：小劑量即緩解焦慮。不同于BDZ類——無抗驚厥、催眠和中樞性肌松作用作用于海馬5-HT1A受體，為受體部分激動(dòng)劑，產(chǎn)生抗焦慮作用；降低體內(nèi)5-HT2受體敏感性，有抗抑郁作用?丁螺環(huán)酮（Buspirone）新型抗焦慮藥和催眠藥特點(diǎn)：36A型題1.地西泮的臨床應(yīng)用不包括A.焦慮性失眠B.止痛和麻醉C.癲癇持續(xù)狀態(tài)D.高熱驚厥E.麻醉前給藥2.地西泮的抗焦慮的作用部位是A.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)B.杏仁核和海馬邊緣系統(tǒng)C.下丘腦D.大腦皮層E.延髓和脊髓答案答案A型題1.地西泮的臨床應(yīng)用不包括2.地西泮的抗焦慮的作用部位373.地西泮的的作用機(jī)制是通過A.通過中樞GABA受體發(fā)揮作用的B.通過中樞M受體發(fā)揮作用的C.通過中樞DA受體發(fā)揮作用的D.通過中樞NA受體發(fā)揮作用的E.通過中樞5HT受體發(fā)揮作用的4.下列哪項(xiàng)不是地西泮鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)A.治療指數(shù)高，安全范圍較大B.對(duì)呼吸影響較大C.對(duì)REMS的影響較小D.對(duì)肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用E.依賴性、戒斷癥狀較巴比妥類藥物輕答案答案3.地西泮的的作用機(jī)制是通過4.下列哪項(xiàng)不是地西泮鎮(zhèn)靜催眠的385.屬于短效苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑侖D.三唑侖E.氯氮?6.關(guān)于地西泮，下列哪項(xiàng)是正確的A.脂溶性低不易透過血腦屏障B.對(duì)REMS的影響較大，停藥后可出現(xiàn)反跳C.靜脈注射地西泮被首選用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)D.不產(chǎn)生耐受性和依賴性E.對(duì)肝藥酶有較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用答案答案5.屬于短效苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥是6.關(guān)于地西泮，下列哪項(xiàng)是397.苯二氮?受體的拮抗劑是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑侖D.氟馬西尼E.三唑侖8.下列哪項(xiàng)是巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)A.不良反應(yīng)較少B.對(duì)呼吸影響較地西泮小C.對(duì)REMS的影響較大，停藥易反跳D.對(duì)肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用E.依賴性、戒斷癥狀較地西泮輕答案答案7.苯二氮?受體的拮抗劑是8.下列哪項(xiàng)是巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠的特409.哪種情況不宜使用巴比妥類藥物A.肺心病失眠患者B.小兒高熱驚厥C.破傷風(fēng)驚厥D.癲病持續(xù)狀態(tài)患者E.與解熱鎮(zhèn)痛藥合用治療頭痛患者10.巴比妥類急性中毒的直接死亡原因是A.體溫下降B.深度呼吸抑制C.中樞抑制所致昏迷D.血壓降低E.腎功能不全答案答案9.哪種情況不宜使用巴比妥類藥物10.巴比妥類急性中毒的直接4111.苯巴比妥連續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥性的主要原因是A．重新分布，貯存于脂肪組織B．被血漿中假性膽堿酶迅速水解破壞C．以原型經(jīng)腎臟排泄加快D．被血漿中單胺氧化酶迅速水解破壞E．誘導(dǎo)肝藥酶使自身代謝加快答案11.苯巴比妥連續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥性的主要原因是答案42A．重新分布，貯存于脂肪組織哪種情況不宜使用巴比妥類藥物地西泮靜脈注射是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥3抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。1嗜睡、頭暈、乏力。催眠藥（Hypnotics）誘導(dǎo)肝藥酶++－據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，27%的人有睡眠問題。特點(diǎn)：縮短快波睡眠（REM）久服停藥易致反跳現(xiàn)象，使REM顯著延長(zhǎng)，出現(xiàn)多夢(mèng)，因而易致藥物依賴性。IV期：沉睡期，全身松弛，呼吸均勻慢，B．被血漿中假性膽堿酶迅速水解破壞靜脈給藥能迅進(jìn)入腦抗焦慮特點(diǎn)①作用發(fā)生快而確實(shí)；快波睡眠（fastwavesleep,FWS)根據(jù)T1/2長(zhǎng)短，將藥物分為長(zhǎng)表現(xiàn)：全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮依賴性、戒斷癥狀較地西泮輕肌肉松弛（除眼肌外）3抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。但不影響正?；顒?dòng)。慢波睡眠(slowwavesleep)巴比妥類和GABA受體上的巴比妥類結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，增加Cl-通道開放持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)GABA引起的CI-的內(nèi)流，引起細(xì)胞膜超極化。根據(jù)T1/2長(zhǎng)短，將藥物分為長(zhǎng)后遺作用 ++[作用機(jī)制]主要是通過增強(qiáng)中樞γ-氨基丁酸(GABA)③NREMS2期延長(zhǎng)，4期縮短，減少夜驚或夢(mèng)游癥。再分布脂肪組織巴比妥類急性中毒的直接死亡原因是表現(xiàn)：全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮抗焦慮特點(diǎn)①作用發(fā)生快而確實(shí)；哪種情況不宜使用巴比妥類藥物II期：進(jìn)入睡眠狀態(tài)，肌肉松弛，A．重新分布，貯存于脂肪組織表現(xiàn)：全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮機(jī)制：抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元長(zhǎng)期較大劑量服用（300-600mg/日)無明顯中毒癥狀發(fā)生，但有耐受性和成癮。難以喚醒呼吸均勻，脈搏減慢，機(jī)制：抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元麻醉作用有分泌大量生長(zhǎng)激素，促進(jìn)合成作用;部分代謝物有活性依賴性、戒斷癥狀較巴比妥類藥物輕睡眠機(jī)制(Sleepmechanism)FWS(RapidEyeMovementSleep)催眠藥（Hypnotics）大腦皮質(zhì)＞邊緣系統(tǒng)和中腦＞腦干和脊髓但不影響正?；顒?dòng)?？s短REM+++ +輕度抑制，緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒。安全度 較小用于小兒高熱、破傷風(fēng)、腦膜炎、腦炎、腦溢血、子癇時(shí)的驚厥，以及中樞興奮藥所致驚厥。巴比妥類2催眠選異戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥。誘導(dǎo)肝藥酶++－苯巴比妥連續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥性的主要原因是3抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。③NREMS2期延長(zhǎng)，4期縮短，減少夜驚或夢(mèng)游癥。抗焦慮特點(diǎn)①作用發(fā)生快而確實(shí)；簡(jiǎn)答題1.簡(jiǎn)述地西泮的藥理作用及臨床應(yīng)用。2.與巴比妥類藥物相比苯二氮?在鎮(zhèn)靜催眠方面的優(yōu)點(diǎn)有哪些？3.簡(jiǎn)述地西泮的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)。A．重新分布，貯存于脂肪組織慢波睡眠(slowwaves43藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物44（優(yōu)選）藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物（優(yōu)選）藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物45

據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，27%的人有睡眠問題。國(guó)際精神衛(wèi)生組織主辦的全球睡眠和健康計(jì)劃于2001年發(fā)起了一項(xiàng)全球性的活動(dòng)――將每年的3月21日，即春季的第一天定為“世界睡眠日”。2013年世界睡眠日的主題是“關(guān)注睡眠，關(guān)愛心臟”。

46睡眠障礙的定義

美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)連續(xù)睡眠障礙時(shí)間長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月以上睡眠障礙的程度足以造成主觀的疲累、焦慮或客觀的工作效率下降、角色功能損傷。睡眠障礙的定義美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)47睡眠機(jī)制(Sleepmechanism)

腦干尾端睡眠中樞發(fā)出沖動(dòng)向上傳導(dǎo)于大腦皮質(zhì)，與控制覺醒狀態(tài)的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)作用，從而調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的相互轉(zhuǎn)化。睡眠機(jī)制(Sleepmechanism)48睡眠分期(SleepStages)據(jù)腦電波圖、眼圖、肌電圖監(jiān)測(cè)結(jié)果：慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）快波睡眠（fastwavesleep,FWS)

又稱快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（REM）

睡眠分期(SleepStages)49慢波睡眠(Slowwavesleep)

I期：入睡過渡期，呼吸均勻，脈搏減慢，睡眠淺。很易喚醒II期：進(jìn)入睡眠狀態(tài)，肌肉松弛， 呼吸均勻，脈搏減慢，血壓、體溫下降仍易喚醒慢波睡眠(Slowwavesleep)50慢波睡眠(slowwavesleep)

III期：熟睡期，肌肉完全放松，心跳緩慢，血壓、體溫繼續(xù)下降。

難以喚醒IV期：沉睡期，全身松弛，呼吸均勻慢，血壓、體溫繼續(xù)下降，體內(nèi)激素大量分泌。極難喚醒

分泌大量生長(zhǎng)激素，促進(jìn)合成作用;減少蛋白分解，加速受損組織愈合慢波睡眠(slowwavesleep)分泌大量生長(zhǎng)激素51快波睡眠（快速動(dòng)眼期睡眠）：FWS(RapidEyeMovementSleep)

腦電圖活躍眼球快速轉(zhuǎn)動(dòng)肌肉松弛（除眼肌外） 腎上腺素大量分泌

HR、BP、R大幅度波動(dòng)

利于精力恢復(fù)夢(mèng)境可減緩壓力，維持情緒平衡快波睡眠（快速動(dòng)眼期睡眠）：利于精力恢復(fù)52藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物精選課件53A．重新分布，貯存于脂肪組織是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮和引起近似生理睡眠的藥物?？觳ㄋ撸╢astwavesleep,FWS)再分布脂肪組織用于小兒高熱、破傷風(fēng)、腦膜炎、腦炎、腦溢血、子癇時(shí)的驚厥，以及中樞興奮藥所致驚厥。抗焦慮特點(diǎn)①作用發(fā)生快而確實(shí)；II期：進(jìn)入睡眠狀態(tài)，肌肉松弛，CTheothersB．被血漿中假性膽堿酶迅速水解破壞BTheBarbiturates巴比妥類Babiturates眼球快速轉(zhuǎn)動(dòng)癲癇：腦病灶異常放電擴(kuò)散NREM與REM每隔90分鐘交替循環(huán)出現(xiàn)，依賴性、戒斷癥狀較巴比妥類藥物輕肌注慢而不規(guī)則，血濃亦不規(guī)則睡眠周期NREM與REM每隔90分鐘交替循環(huán)出現(xiàn)，

4～5次/1夜，NREM占70～75%A．重新分布，貯存于脂肪組織睡眠周期54鎮(zhèn)靜催眠藥的概念理想的鎮(zhèn)靜催眠藥是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮和引起近似生理睡眠的藥物。理想的催眠藥應(yīng)能依需要糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全類似于生理性的睡眠鎮(zhèn)靜催眠藥的概念是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮55鎮(zhèn)靜催眠藥的概述鎮(zhèn)靜藥（Sedative）催眠藥（Hypnotics）

輕度抑制，緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒。引起近似生理性睡眠的藥物小劑量鎮(zhèn)靜作用——

鎮(zhèn)靜藥大劑量催眠效果——

催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的概述鎮(zhèn)靜藥（Sedative）催眠藥（56

藥物分類AThebenzodiazepines

苯二氮卓類BTheBarbiturates

巴比妥類CTheothers

melatonin褪黑素藥物分類57

苯二氮卓類Benzodiazepines(BDZ)

基本結(jié)構(gòu)：1，4苯并二氮卓R3R4R2

N

CN

CR7

R’2R1苯二氮卓類R3R4R2NC58吸收：弱堿性，口服吸收較完全肌注慢而不規(guī)則，血濃亦不規(guī)則故欲快速顯效時(shí)，應(yīng)靜脈給藥分布：大多數(shù)與血漿蛋白結(jié)合程度很高靜脈給藥能迅進(jìn)入腦再分布脂肪組織體內(nèi)過程脂溶性高體內(nèi)過程脂溶性高59哪種情況不宜使用巴比妥類藥物3抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物3抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。巴比妥類苯二氮?類C．以原型經(jīng)腎臟排泄加快苯巴比妥還可用于抗癲癇。CTheothers不同于BDZ類——無抗驚厥、催眠和中樞性肌松作用苯二氮卓類肌注慢而不規(guī)則，血濃亦不規(guī)則硝西泮，氯硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。邊緣系統(tǒng)（海馬、杏仁核）抗焦慮、加強(qiáng)催眠慢波睡眠(slowwavesleep)A．重新分布，貯存于脂肪組織關(guān)于地西泮，下列哪項(xiàng)是正確的③NREMS2期延長(zhǎng)，4期縮短，減少夜驚或夢(mèng)游癥。巴比妥類Babiturates仍易喚醒代謝排泄：肝藥酶代謝部分代謝物有活性有一定的肝藥酶誘導(dǎo)作用根據(jù)T1/2長(zhǎng)短，將藥物分為長(zhǎng)效、中效、短效類哪種情況不宜使用巴比妥類藥物代謝排泄：肝藥酶代謝60常用苯二氮卓類藥物的分類及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

分類藥物口服吸收高峰半衰期用藥劑量(mg)蓄積性時(shí)間(小時(shí))(小時(shí))鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇(iv)長(zhǎng)效類地西泮1.5-230-605-10－5-20易氟西泮0.5-250-100－15-30

中效類氯氮卓1.5-45-155-1025去甲地西泮5-1015-30－

硝西泮15-38－5-10不易短效三唑侖2-4－0.25-0.5無

常用苯二氮卓類藥物的分類及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

分類藥物611.抗焦慮作用2.鎮(zhèn)靜催眠作用3.抗驚厥、抗癲癇作用4.中樞性肌肉松弛作用藥理作用和臨床應(yīng)用1.抗焦慮作用藥理作用和臨床應(yīng)用621、抗焦慮作用抗焦慮特點(diǎn)①作用發(fā)生快而確實(shí)；②選擇性高（小劑量作用于邊緣系統(tǒng)）臨床應(yīng)用抗焦慮首選藥麻醉前給藥（緩解恐懼，減少用量；可產(chǎn)生暫時(shí)記憶缺失，對(duì)術(shù)中不良刺激不復(fù)記憶）內(nèi)鏡檢查前給藥1、抗焦慮作用抗焦慮特點(diǎn)①作用發(fā)生快而確實(shí)；63特點(diǎn)：①作用迅速，誘導(dǎo)入睡和延長(zhǎng)睡眠時(shí)間；②對(duì)REMS影響小，停藥反跳延長(zhǎng)輕，停藥困難少；③NREMS2期延長(zhǎng)，4期縮短，減少夜驚或夢(mèng)游癥。④產(chǎn)生耐受性、依賴性慢；安全范圍大。2、鎮(zhèn)靜催眠作用非快動(dòng)眼睡眠快動(dòng)眼睡眠(多夢(mèng)、噩夢(mèng))應(yīng)用:

較接近生理性睡眠，優(yōu)于巴比妥類

鎮(zhèn)靜催眠首選特點(diǎn)：2、鎮(zhèn)靜催眠作用非快動(dòng)眼睡眠快動(dòng)眼睡眠應(yīng)用:643、抗驚厥、抗癲癇作用驚厥：中樞過度興奮表現(xiàn)：全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮癲癇：腦病灶異常放電擴(kuò)散表現(xiàn)：意識(shí)喪失，抽搐，無意識(shí)動(dòng)作，神經(jīng)異常等。地西泮、三唑侖作用顯著臨床用于：破傷風(fēng)、子癇、小兒高燒驚厥、藥物中毒驚厥。地西泮靜脈注射是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥硝西泮，氯硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。3、抗驚厥、抗癲癇作用驚厥：中樞過度興奮癲癇：腦病灶異常65作用：有較強(qiáng)的肌松作用和降低肌張力作用，但不影響正常活動(dòng)。應(yīng)用：用于治療中樞或局部病變引起的肌張力增高及肌肉痙攣。機(jī)制：抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元的傳遞,引起肌松作用。4、中樞性骨骼肌松馳作用：有較強(qiáng)的肌松作用和降低肌張力作用，4、中樞性骨骼肌松馳66[作用機(jī)制][作用機(jī)制]67A．重新分布，貯存于脂肪組織邊緣系統(tǒng)（海馬、杏仁核）抗焦慮、加強(qiáng)催眠輕度抑制，緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒。藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物分泌大量生長(zhǎng)激素，促進(jìn)合成作用;III期：熟睡期，肌肉完全放松，巴比妥類和GABA受體上的巴比妥類結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，增加Cl-通道開放持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)GABA引起的CI-的內(nèi)流，引起細(xì)胞膜超極化。III期：熟睡期，肌肉完全放松，腦干尾端睡眠中樞發(fā)出沖動(dòng)向上傳導(dǎo)于大腦皮質(zhì)，與控制覺醒狀態(tài)的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)作用，從而調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的相互轉(zhuǎn)化。地西泮、三唑侖作用顯著延腦、下丘腦等網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)靜、催眠慢波睡眠(slowwavesleep)水合氯醛（Chloralhydrate）是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮和引起近似生理睡眠的藥物。麻醉作用有通過中樞NA受體發(fā)揮作用的通過中樞GABA受體發(fā)揮作用的安全度 較小4麻醉前給藥用苯巴比妥。降低體內(nèi)5-HT2受體敏感性，有抗抑郁作用基本結(jié)構(gòu)：1，4苯并二氮卓A．重新分布，貯存于脂肪組織68[作用機(jī)制]

主要是通過增強(qiáng)中樞γ-氨基丁酸(GABA)

抑制性遞質(zhì)的作用來實(shí)現(xiàn)的。Cl-Cl-通道GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖GABAA受體

β：GABA結(jié)合位點(diǎn)BZ受體α：BZ的位點(diǎn)大腦皮質(zhì)＞邊緣系統(tǒng)和中腦＞腦干和脊髓

GABA中樞抑制BZ藥物+BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開放頻率增加（Cl-內(nèi)流）超極化（中樞抑制）[作用機(jī)制]主要是通過增強(qiáng)中樞γ-氨基丁酸(GABA)C69延腦、下丘腦等網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)靜、催眠邊緣系統(tǒng)（海馬、杏仁核）抗焦慮、加強(qiáng)催眠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及脊髓中樞性肌松弛大腦皮層、丘腦、邊緣系統(tǒng)抑制癲癇灶異常放電擴(kuò)散抗驚厥、抗癲癇延腦、下丘腦等網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)靜、催眠701嗜睡、頭暈、乏力。長(zhǎng)期較大劑量服用（300-600mg/日)無明顯中毒癥狀發(fā)生，但有耐受性和成癮。靜脈過快易引起心血管抑制、呼吸抑制。故宜慢速推注。不良反應(yīng)1嗜睡、頭暈、乏力。不良反應(yīng)71巴比妥類Babiturates為巴比妥酸衍生物。最常用的有10種左右。但目前已被苯二氮卓類取代巴比妥類Babiturates721鎮(zhèn)靜選苯巴比妥。2催眠選異戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥。特點(diǎn)：縮短快波睡眠（REM）久服停藥易致反跳現(xiàn)象，使REM顯著延長(zhǎng)，出現(xiàn)多夢(mèng)，因而易致藥物依賴性。1鎮(zhèn)靜選苯巴比妥。733抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。但苯巴比妥則在催眠量時(shí)具有顯著抗驚厥作用。用于小兒高熱、破傷風(fēng)、腦膜炎、腦炎、腦溢血、子癇時(shí)的驚厥，以及中樞興奮藥所致驚厥。苯巴比妥還可用于抗癲癇。常靜脈給藥用于癲癇大發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)。4麻醉前給藥用苯巴比妥。3抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。但苯巴比妥則在催眠74作用機(jī)制巴比妥類和GABA受體上的巴比妥類結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，增加Cl-通道開放持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)GABA引起的CI-的內(nèi)流，引起細(xì)胞膜超極化。作用機(jī)制75不良反應(yīng)后遺作用耐受性：肝藥酶誘導(dǎo)劑依賴性其他呼吸抑制

不良反應(yīng)76苯二氮?類與巴比妥類的比較

巴比妥類苯二氮?類縮短REM+++ +后遺作用 ++ 麻醉作用有 安全度 較小 依賴性較大 誘導(dǎo)肝藥酶++－苯二氮?類與巴比妥類的比較77

其他鎮(zhèn)靜催眠藥

水合氯醛（Chloralhydrate）催眠：頑固性失眠抗驚厥：子癇、破傷風(fēng)

甲丙氨酯（Meprobamate，眠爾通）格魯米特（Glutethimide）甲喹酮（Methaqualone）其他鎮(zhèn)靜催眠藥78?

丁螺環(huán)酮（Buspirone）新型抗焦慮藥和催眠藥特點(diǎn)：小劑量即緩解焦慮。不同于BDZ類——無抗驚厥、催眠和中樞性肌松作用作用于海馬5-HT1A受體，為受體部分激動(dòng)劑，產(chǎn)生抗焦慮作用；降低體內(nèi)5-HT2受體敏感性，有抗抑郁作用?丁螺環(huán)酮（Buspirone）新型抗焦慮藥和催眠藥特點(diǎn)：79A型題1.地西泮的臨床應(yīng)用不包括A.焦慮性失眠B.止痛和麻醉C.癲癇持續(xù)狀態(tài)D.高熱驚厥E.麻醉前給藥2.地西泮的抗焦慮的作用部位是A.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)B.杏仁核和海馬邊緣系統(tǒng)C.下丘腦D.大腦皮層E.延髓和脊髓答案答案A型題1.地西泮的臨床應(yīng)用不包括2.地西泮的抗焦慮的作用部位803.地西泮的的作用機(jī)制是通過A.通過中樞GABA受體發(fā)揮作用的B.通過中樞M受體發(fā)揮作用的C.通過中樞DA受體發(fā)揮作用的D.通過中樞NA受體發(fā)揮作用的E.通過中樞5HT受體發(fā)揮作用的4.下列哪項(xiàng)不是地西泮鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)A.治療指數(shù)高，安全范圍較大B.對(duì)呼吸影響較大C.對(duì)REMS的影響較小D.對(duì)肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用E.依賴性、戒斷癥狀較巴比妥類藥物輕答案答案3.地西泮的的作用機(jī)制是通過4.下列哪項(xiàng)不是地西泮鎮(zhèn)靜催眠的815.屬于短效苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑侖D.三唑侖E.氯氮?6.關(guān)于地西泮，下列哪項(xiàng)是正確的A.脂溶性低不易透過血腦屏障B.對(duì)REMS的影響較大，停藥后可出現(xiàn)反跳C.靜脈注射地西泮被首選用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)D.不產(chǎn)生耐受性和依賴性E.對(duì)肝藥酶有較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用答案答案5.屬于短效苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥是6.關(guān)于地西泮，下列哪項(xiàng)是827.苯二氮?受體的拮抗劑是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑侖D.氟馬西尼E.三唑侖8.下列哪項(xiàng)是巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)A.不良反應(yīng)較少B.對(duì)呼吸影響較地西泮小C.對(duì)REMS的影響較大，停藥易反