05第五章烴化反應課件

第五章烴化反應

HydrocarbylationReaction,Alkylation

中國藥科大學姚其正

第五章烴化反應

Hydrocarbylation1★用烴基取代有機分子中的氫原子，均稱為烴化反應。引入的烴基包括飽和的、不飽和、脂肪的、芳香的以及各種取代的烴基；

★被烴化的有：醇、酚、胺及活性亞甲基、芳烴等。氧、氮、碳原子上的烴化反應，分別形成醚，伯、仲、叔胺和碳鏈的延伸；

★常用的烴化劑：鹵代烴及硫酸酯類；芳磺酸酯、醇、醚、烯烴以及環(huán)氧烷、甲醛、甲酸、重氮甲烷(甲基化或重氮化試劑)等?！镉脽N基取代有機分子中的氫原子，均稱為烴化反應。引入的烴基2本章學習要點氧原子上的烴化反應歷程、烴化劑種類、特點及應用范圍氮原子上的烴化反應歷程、烴化劑種類、特點及應用范圍伯胺的制備方法芳烴的C-烴化（F-C反應)歷程、特點及影響因素活性亞甲基化合物的C-烴化的反應歷程及影響因素相轉移催化(PTC)反應、二鹵卡賓及應用有機金屬化合物在C-烴化中的應用本章學習要點氧原子上的烴化反應歷程、烴化劑種類、特3第一節(jié)氧原子上的烴化反應一、醇的O-烴化—醚1、鹵代烴為烴化劑Williamson合成－－醇在堿存在下與鹵代烴反應生成醚的反應－－是制備混合醚的有效方法。第一節(jié)氧原子上的烴化反應一、醇的O-烴化—醚405第五章烴化反應課件505第五章烴化反應課件6(1)雙分子親核反應及其影響因素

a.伯、仲碳的鹵代烴作烴化劑，常發(fā)生SN2反應：

反應速度：v=k[R’O-][RCH(R”)X]注意：隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加，反應過程越趨向SN1.(1)雙分子親核反應及其影響因素

a.伯、仲碳的鹵代烴作烴7b.RX的影響

i)隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加，反應過程越趨向SN1；

ii)當X相同時，鹵代烴有下列活性順序：

鹵代丙烯，鹵芐＞鹵代烷＞鹵芳烴(ArX)

對于叔鹵代烴，不能在強堿下反應，因易消除HX，宜在中性或弱堿性下反應。iii)烷基R相同時，C-X極化度(X原子半徑與電負性的影響)↑，活性↑，其順序為：RI>RBr>RCl＞

RF

.后三者常用KI催化.b.RX的影響

i)隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加，反8c.醇的影響c.醇的影響9d.溶劑的影響

常用過量醇作(質子)溶劑，也兼作反應劑；質子溶劑有利于RCH2-X的解離，但易于R’O-發(fā)生溶劑化，使R’O-親核性下降，應當使用非質子溶劑，如：苯、甲苯、二甲苯、液氨或DMF、DMSO等，同時需在無水條件下反應.

e.催化劑

可用：RONa、Na、NaH、NaOH、KOH等；有機堿，如：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)…作催化劑；

用NaH代替Na可使有旋光活性的醇在用鹵代烴烴化時，得到立體專一性的醚，而用金屬Na則發(fā)生醚的差向異構化。見下例：d.溶劑的影響

常用過量醇作(質子)溶劑，也兼作反10差向異構化差向異構化11g.鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應即分子內Williamson反應，是制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高級醚的方法：g.鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應即分子內Williamson12(2)單分子親核取代(SN1)反應及其影響因素反應速度只與[RX]克分子濃度相關。(2)單分子親核取代(SN1)反應及其影響因素反應速度只與[13a.隨RX中烷基C原子上取代基增多，以SN1烴化的傾向增大；

b.由于叔鹵烴易形成較穩(wěn)定的陽離子，進而常有消除成烯烴，或與溶劑分子、或與堿試劑發(fā)生取代的副反應。故：

i)以叔鹵烴作烴化劑時，應選擇中性或弱堿性條件；也不必將醇羥基(醇兼作溶劑時)先轉變?yōu)橥檠蹶庪x子；

ii)或者變換反應原料，盡量不用叔鹵烴作烴化劑，見以下舉例：a.隨RX中烷基C原子上取代基增多，以SN1烴化的傾向增大；1405第五章烴化反應課件15(3)烷基-芳基混合醚

a.鹵代烴與酚類間的烴化反應，其反應通式：◆可根據酚上取代基性質，選用不同去酸劑，常用NaOH、Na2/(K2)CO3等，一般反應至中性時，反應基本完成；

◆

常用溶劑有：水、醇類、丙酮、DMF、DMSO、苯和二甲苯(xyl)等.(3)烷基-芳基混合醚

a.鹵代烴與酚類間的烴化反應，其反應16b.芳鹵烴與醇羥基間的烴化反應

i)芳鹵烴因鹵原子與芳烴間共軛效應而不活潑，不易發(fā)生烴化反應；

ii)若鹵芳環(huán)上鄰或對位有較強吸電取代基，才可順利與醇發(fā)生烴化反應；此情況下，芳鹵烴上鹵原子的活性順序為：F＞Cl＞Br＞I，因鹵素電負性越大，與芳環(huán)越不易發(fā)生共軛效應；

iii)若鹵芳烴上無吸電性取代基，則鹵原子的活性順序基本與鹵烷烴相同，即ii)相反，這和極化度大小相關.

非那西汀(N-乙酰-4-乙氧基苯胺)有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用。常用于治療發(fā)熱、頭痛、神精痛等。毒性低,作用緩慢而持久。

b.芳鹵烴與醇羥基間的烴化反應

i)芳鹵烴因鹵原子與芳烴間17周效磺胺－－150hiv)對芳香氮雜環(huán)鹵化物來說，鹵原子在N原子的鄰或/和對位，其活性會增大，易于發(fā)生與醇的烴化反應，如下例：周效磺胺－－150hiv)對芳香氮雜環(huán)鹵化物來說，鹵原子在N182、磺酸酯為烴化劑

主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基.

常用：2、磺酸酯為烴化劑

主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基.19OTs是很好的離去基團(HOTs)OTs是很好的離去基團(HOTs)203、環(huán)氧乙烷為烴化劑（羥乙基化反應）

反應機理

(1)堿催化，屬于雙分子親核取代反應：開環(huán)單一，立體效應為主要影響因素，反應發(fā)生在取代較少的碳原子上，產物以仲醇為主。3、環(huán)氧乙烷為烴化劑（羥乙基化反應）反應機理

(1)堿催21(2)酸催化，屬于單分子親核取代反應：(2)酸催化，屬于單分子親核取代反應：2205第五章烴化反應課件234、烯烴為烴化劑醇和烯烴加成反應生成醚。也可理解為烯對醇的O－烴化；只有當雙鍵上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在時，較易發(fā)生烴化反應.4、烯烴為烴化劑醇和烯烴加成反應生成醚。也可理解為烯對醇的O24二、酚的O-烴化酚的酸性比醇強，所以活性比醇大，反應更容易進行，醇的氧烴化劑均可做酚的氧烴化劑

烴化劑：鹵代烴、硫酸酯、重氮甲烷、醇有機膦鹵化物、烯烴、氯甲醚等(一)烴化劑1、鹵代烴二、酚的O-烴化酚的酸性比醇強，所以活性比醇大，反應更容易進25酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀回流即可。酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐262、烯烴3、硫酸酯◆硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于鹵代烴；◆常用的硫酸酯為硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，其中兩個烴基，僅有一個烴基同于烴化反應。2、烯烴3、硫酸酯◆硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于鹵代烴；27

分子中同時含有酚羥基和醇羥基時,若只需對醇羥基進行烴化，則應保護酚羥基：分子中同時含有酚羥基和醇羥基時,若只需對醇羥基進行284、重氮甲烷▲缺點：重氮甲烷及制備的中間體均有毒，加熱易爆炸，限于實驗室使用，不宜大量制備；▲用于酚與酸的甲基化。羥基的酸性愈大，質子愈易發(fā)生轉移，反應愈易進行；重氮甲烷先與醇縮合成重氮鹽，再分解放出N2成甲醚；更易與酸成甲酯。4、重氮甲烷▲缺點：重氮甲烷及制備的中間體均有毒，加熱易2905第五章烴化反應課件305、醇-DCC

酚與醇在DCC存在下發(fā)生縮合反應可生成酚醚；伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低；其過程如下：5、醇-DCC

酚與醇在DCC存在下發(fā)生縮合31(二)酚自身結構對酚羥基烴化的影響

1、分子內氫鍵(二)酚自身結構對酚羥基烴化的影響

1、分子內氫鍵32解決方法：

1)用NaH或RLi先去除H，將酚轉變?yōu)橄鄳拟c或鋰鹽，然后用鹵代烴在極性非質子溶劑中烴化；

2)用硫酸二甲酯與K2CO3在丙酮中對酚進行烴化；或用對甲苯磺酸甲酯在劇烈條件下進行甲基化，如下例：解決方法：

1)用NaH或RLi先去除H，將酚轉變?yōu)橄鄳拟c332、有位阻的酚羥基的烴化2、有位阻的酚羥基的烴化34(三)多元酚的選擇性烴化(三)多元酚的選擇性烴化3505第五章烴化反應課件36(四)個別情況下溶劑引起O-烴化/C-烴化(四)個別情況下溶劑引起O-烴化/C-烴化37第二節(jié)氮原子上的烴化反應一、概述※鹵代烴與氨或伯、仲胺進行N-烴化反應是合成胺類的主要方法之一；※氨或伯、仲胺比羥基更容易進行烴化反應，但應注意N-烴化后消/脫除烴基也較易。1.與鹵代烴反應機理：第二節(jié)氮原子上的烴化反應一、概述382.反應規(guī)律與影響因素

1)以鹵代烴為烴化劑進行N-烴化，需堿協(xié)助，以去除鹵化氫，有利反應，堿性物質常為氨/胺，且過量：2)溶劑常用：水、醇、甲苯、環(huán)已烷和DMF等，水作溶劑時反應速度快于醇類等溶劑；用高級鹵代烴進行烴化時，用醇作溶劑為好，以便反應物溶解；2.反應規(guī)律與影響因素

1)以鹵代烴為烴化劑進行N-烴化，需393)反應中多取代不可避免，產物常為混合物，故創(chuàng)造條件制備單一胺類化合物十分重要；

4)RX

當R相同時，鹵代烴的活性順序如下：RI>RBr>>RCl>>RF，常用RBr或RCl加入KI等碘鹽作催化。

5)反應中常加入NH4Cl、NH4NO3和NH4OAc等鹽類，以增加氨的濃度，有利于反應。

二、伯胺的制備策略

1、大大過量的氨與鹵代烴反應，以抑制多取代發(fā)生，得主產物伯胺；3)反應中多取代不可避免，產物常為混合物，故創(chuàng)造條件制備單一4005第五章烴化反應課件412、Gabriel反應(鄰苯二甲酰亞胺的N-烴化反應)2、Gabriel反應(鄰苯二甲酰亞胺的N-烴化反應)421)肼解過程具有反應迅速，不需加壓，操作方便，產品純，伯胺收率較高等特/優(yōu)點。而酸性水解要有較強烈的反應條件，收率低。肼解具體過程如下：1)肼解過程具有反應迅速，不需加壓，操作方便，產品純，伯胺4305第五章烴化反應課件442)改良的Gabriel合成法應用三氟甲基磺酸酐與芐胺形成N-芐基三氟甲基磺酰胺，利用該中間體N上H原子酸性與鹵代烴反應，再水解得高收率的伯胺，見下例：2)改良的Gabriel合成法應用三氟甲基磺酸酐與芐453、Delepin反應鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺（烏洛托品）反應后，酸解制伯胺：3、Delepin反應鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺（46Delepin反應的優(yōu)點：操作簡便，原料價廉易得，中間體季胺鹽可方便分離，以利產品純化。

缺點：應用范圍不如Gabriel方法廣泛，需活性較高的RX，如R常需為：ArCH2-、R’COCH2-、CH2=CHCH2-、R’C≡CCH2-等。

與該法有類似的思路，還有如用兩個苯硫基封閉氨中氮，然后與丁基鋰反應得鋰鹽，再與鹵代烴反應，經水解得伯胺：Delepin反應的優(yōu)點：操作簡便，原料價廉易得，中間體季胺474、還原烴化制伯胺

應用醛、酮在還原劑存在下，與氨或伯胺、仲胺反應，使氮原子上引入烴基的反應稱為還原烴化反應：4、還原烴化制伯胺

應用醛、酮在還原劑存48此法可按條件差異，得到伯、仲、叔胺：此法可按條件差異，得到伯、仲、叔胺：49催化劑：

Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Zn-Hg/EtOH；HCOOH；最常用催化氫化還原法，如H2/RaneyNi等；以及金屬復氫化合物還原，常用LiAlH4、NaBH4等反應規(guī)律：●低級(C≤4)脂肪醛與NH3在H2/RaneyNi還原條件下，生成胺類混合物；●當C＞4時，得伯胺，因為位阻作用增大；●脂肪酮與芳香酮與氨，在H2/RaneyNi還原條件下，生成多烴化胺很少。催化劑：

Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Z5005第五章烴化反應課件5105第五章烴化反應課件52三、仲胺的制備策略

1、仲鹵代烴與NH3或伯胺反應得仲胺

三、仲胺的制備策略

1、仲鹵代烴與NH3或伯胺反應得仲胺532、還原烴化（芳香醛效果好）

當芳香醛與氨的摩爾比為2:1時，以Raney鎳為還原劑主要的仲胺：2、還原烴化（芳香醛效果好）

543、其它方法

借助其它試劑合成仲胺：3、其它方法55四、叔胺的制備策略

1、仲胺與鹵代烴作用

四、叔胺的制備策略

1、仲胺與鹵代烴作用562、仲胺+1mol醛或酮還原烴化

伯胺+2mol醛或酮還原烴化2、仲胺+1mol醛或酮還原烴化

伯胺+2m57五、芳香胺的N-烴化五、芳香胺的N-烴化58六、芳香胺的N-芳基化－Ullmann反應六、芳香胺的N-芳基化－Ullmann反應5905第五章烴化反應課件60七、雜環(huán)胺的N-烴化七、雜環(huán)胺的N-烴化61

第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳烴的烴化－Friedel-Craft反應

1、反應歷程

1)伯鹵代烴的C-烷化歷程:C+離子對芳環(huán)的親電進攻第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳烴的烴化－Frie622)反應歷程的例證：2)反應歷程的例證：633)仲或叔鹵代烴的C-烴化歷程3)仲或叔鹵代烴的C-烴化歷程642、影響反應的因素引入的烴基：烷基、環(huán)烷基、芳烷基；烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物：烴、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等；催化劑：Lewis酸－三氯化鋁、三氯化鐵、五氯化銻、三氟化硼、氯化鋅、四氯化鈦等；質子酸－氟氫酸、硫酸、五氧化磷等.2、影響反應的因素引入的烴基：烷基、環(huán)烷基、芳烷基；651)

RX(ROH、烯烴也可作烴化試劑）a當R相同時:

RF>RCl>RBr>RI；一般來說,鹵代芳烴不反應；b當X相同時

RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X原因何在？？1)RX(ROH、烯烴也可作烴化試劑）a當R相同66最常用的烴化劑為鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3催化烴化。鹵代烴及烯只需催化量即可，而醇則要較大量催化劑，因醇與AlCl3發(fā)生反應：

烯及醇用AlCl3催化易得樹脂狀副產物，產物有顏色，用HF或BF3可以避免。正醇用AlCl3不發(fā)生烴基異構化，而H2SO4或BF3則發(fā)生異構化。

最常用的烴化劑為鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3催化672)芳烴的結構

a.有供電基取代的芳烴活性＞無供電基取代的芳烴；

引入一個烴基后更易發(fā)生烴化反應，但要考慮立體位阻；如苯上6個氫可被甲、乙和正丙基取代，只能被4個異丙基取代，2個叔丁基取代；

一般采用適當溶劑、較高反應溫度或高攪拌速度，來避免產生多烴基取代物；

b.多鹵代苯、硝基苯以及單獨帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團，不發(fā)生付-克反應，

可作為反應溶劑，但連有供電子

基后可發(fā)生F-C反應。2)芳烴的結構

a.有供電基取代的芳烴活性＞無供電基6805第五章烴化反應課件69c.

含有-OH、-OR、-NH2、-NR2的苯環(huán),以鹵代烴作烴化劑時，一般不易發(fā)生F-C反應；

原因是：這些含有孤對電子的O或N原子取代基與催化劑可以形成絡合物，降低了催化劑的活性，同時也令這些取代基失去對芳環(huán)的釋電子能力，降低了芳環(huán)的活化作用。

如酚可烴化，常為鄰或對位取代物，芳胺的烴化收率低！但芳胺和酚與烯烴可順利地烴化。

d.六元含氮芳雜環(huán)，以及呋喃、噻吩都難于烴化。

3)催化劑、以及催化劑和反應溫度對烴基異構化的影響c.含有-OH、-OR、-NH2、-NR2的苯環(huán),以鹵代烴70a.催化劑

Lewis酸的活性排序－－活性大小因反應條件不同而不同，按苯與氯芐反應，Lewis酸活性可分為三類：質子酸排序：

兩類催化劑的活性不宜作比較；對鹵代烴言，一般認為Lewis酸的活性大于質子酸。a.催化劑

Lewis酸的活性排序－－活71

AlCl3不宜用于富π-電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化，芳環(huán)上的芐醚、烯丙醚等基團，常引起去烴基副反應(脫保護基作用)。AlCl3不宜用于富π-電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩72b.烴基的異構化

異構化：一為引進烴基(3C以上)的異構化，另為環(huán)上原有烴基的異構化；

這兩種異構化產率與溫度、催化劑活性與用量有關，一般是：其它條件一定，溫度高、催化劑活性大、用量大有利于異構化。b.烴基的異構化

異構化：一為引進烴7305第五章烴化反應課件7405第五章烴化反應課件754)溶劑

a.當芳烴為液體時，常過量作溶劑，如苯；

b.常用非極性溶劑，如CS2、CCl4、四氯乙烷等；

c.中等極性溶劑也常用，如二氯乙烷等；

d.硝基苯、硝基甲烷也常作反應溶劑.

3、間位產物生成

當苯環(huán)上引入的烴基不止一個時,除了正常的鄰、對位產物，還常有相當比例的間位產物。

通常，較強烈的條件，即強催化劑，較長時間，較高反應溫度，生成不正常的間位產物。

所以F-C反應時間不宜過長，AlCl3用量不宜過大。4)溶劑

a.當芳烴為液體時，常過量作溶劑，如苯；

b.7605第五章烴化反應課件77苯環(huán)上的烴化舉例：苯環(huán)上的烴化舉例：78二、羰基化合物的α位C-烴化

1、活性亞甲基化合物的C－烴化

1)概述活性亞甲基化合物一般通式：吸電子基團及其使亞甲基氫原子活性增加的順序：二、羰基化合物的α位C-烴化

1、活性亞甲基化合物的C－烴792)反應機理以丙二酸二乙酯為例，為雙分子親核取代反應(SN2)：2)反應機理以丙二酸二乙酯為例，為雙分子親核80

烴化反應速度與反應物的濃度有關，這是由于C負離子形成過程中存在其與溶劑(醇、液氨等)、堿之間的競爭性平衡，可見，要使C負離子有足夠濃度，溶劑與堿共軛酸BH的酸性必小于活性次甲基化合物的酸性：烴化反應速度與反應物的濃度有關，這是由于C負離子形812)影響因素分析（1）堿和溶劑的選擇a.根據活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀，其堿性減弱序列如下：b.如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯或煤油等溶劑中加入NaH或金屬Na(更強堿性催化劑)，生成烯醇鹽再烴化.2)影響因素分析82(2)單烴化或雙烴化

以下競爭性平衡反應可見雙烴化機會不多：(2)單烴化或雙烴化

以下競爭性平衡反應可見雙烴化83（3）引入烴基的順序在有活潑次甲基化合物作反應物時，同時伴有足夠的堿和烴化劑條件下，可發(fā)生雙烴基取代，其引入方法：a.當R=R’時,分步進行；b.當R≠R’時，當R、R’為伯鹵代烷，先大再?。划擱、R’為仲鹵代烷，先伯后仲；當R、R’為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的亞甲基化合物.

(具體參見教材p89頁例子)（3）引入烴基的順序在有活潑次甲基化合物作反應84（4）副反應

a.脫鹵化氫的副反應

b.脫烷氧羰基的副反應當換成苯基時，該反應更易發(fā)生（4）副反應

a.脫鹵化氫的副反應b.脫烷氧羰基的85c.生成醚的副反應所以反應不易使用過量的R’X.2、醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化c.生成醚的副反應所以反應不易使用過量的R’X.2、醛酮86(1)反應式(2)機理(3)影響因素(1)反應式(2)機理(3)影響因素8705第五章烴化反應課件88綜合控制反應條件對產物的影響動力學控制產物熱力學控制產物綜合控制反應條件對產物的影響動力學控制產物熱力學控制產物89A為熱力學控制產物

原因：生成多取代烯醇熱穩(wěn)定，雙鍵的穩(wěn)定性隨取代基的增加而增加；

條件：質子溶劑（有利于兩中間產物通過質子交換平衡產物轉換）\或酮過量或采用較弱的堿B。B為動力學控制產物

動力學取決于堿奪取H速度，堿中H位阻小；

原因：堿奪取位阻小的氫比奪取位阻大的氫的速度要快；

條件：非質子溶劑、強堿、酮不過量。A為熱力學控制產物B為動力學控制產物9005第五章烴化反應課件91三、相轉移催化(PhaseTransferCatalyst,PTC)反應

1、概述

上世紀60年代，Makosza、Starke和Braendstroem三個研究組幾乎同時提出：

三、相轉移催化(PhaseTransferCataly92優(yōu)點：

反應條件溫和、操作簡便，需用的時間短、反應選擇性高、副反應少，并可避免使用價格昂貴的試劑或溶劑。應用范圍：取代反應、消化反應、加成反應、氧化還原反應、Witting反應、Michel反應、Darzens反應、卡賓的制備和應用等，

在高分子合成領域，單體合成、縮聚，大分子側鏈上的反應等方面也有相轉移催化的研究。機理：

所謂相轉移催化，通俗講是在互不相溶的兩溶劑相間中利用相轉移催化劑使反應物從一相（水相）轉移到另一相（有機相)，再與該相中的另一物質反應得到產物。以親核試劑二元鹽M+Y-與有機反應物RX的液液非均相親核取代反應為例。如果M+Y-只溶于水相，而不溶于有機相，RX只溶于有機相而不溶于水相。在上述體系中加入季銨鹽Q+X-時，它的相轉移催化作用如上圖。優(yōu)點：反應條件溫和、操作簡便，需用的時間短、反應選932、相轉移催化劑1)鎓鹽

這種催化劑使用范圍廣，價格便宜。常用的有季銨鹽和季磷鹽，另外，還有锍鹽的鉀鹽，催化效果好，應用廣泛的有：2、相轉移催化劑1)鎓鹽942)冠醚

冠醚可以堿金屬離子絡合形成偽有機正離子(堿金屬離子在其空穴中)，它的性質與季銨鹽正離子相似，因此能使有機或無機的堿金屬鹽溶于非極性溶劑中，但由于它的毒性大，價格昂貴。目前使用最多的有：2)冠醚9505第五章烴化反應課件963)三相催化劑

以高分子或硅膠等載體將季銨鹽、季磷鹽、冠醚、聚乙二醇等聯(lián)在高分子鏈上作為相轉移使用，應用中由于反應中存在固相（催化劑）—水相—有機相三相體系，故把這種催化劑稱為三相催化劑（TriphaseCatalysis）4)其它相轉移催化劑

有機金屬：例如二氯二丁基錫的催化效果與季銨鹽相似。牛血清蛋白：可把有機相的物質帶入水相中反應。3)三相催化劑973、影響因素

1)適宜的相轉移催化劑；

2)溶劑，常用：CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、PhH、PhCH3、CH3CN、CHCl3、EtOAc、THF、DMSO等，最常為鹵代烴；

3)攪拌速度與攪拌漿型式.

4、烴化實例3、影響因素

1)適宜的相轉移催化劑；

2)溶劑，常用：98O-烴化O-烴化99N-烴化氯丙嗪N-烴化氯丙嗪100C-烴化C-烴化101丙戊酸鈉丙戊酸鈉102C-烴化與N-烴化反應C-烴化與N-烴化反應103四、二氯卡賓及其加成反應

1、二氯卡賓的制備氯仿在堿作用下去質子后，經消除而得二氯卡賓；二氯卡賓不穩(wěn)定，對水相當敏感；二氯卡賓的其它制備與確實其存在實驗：四、二氯卡賓及其加成反應

1、二氯卡賓的制備氯仿在堿作用下10405第五章烴化反應課件1052、PTC-CCl2系統(tǒng)(Makosza試劑)

與烯烴的C-烴化2、PTC-CCl2系統(tǒng)(Makosza試劑)

與106第五章烴化反應

HydrocarbylationReaction,Alkylation

中國藥科大學姚其正

第五章烴化反應

Hydrocarbylation107★用烴基取代有機分子中的氫原子，均稱為烴化反應。引入的烴基包括飽和的、不飽和、脂肪的、芳香的以及各種取代的烴基；

★被烴化的有：醇、酚、胺及活性亞甲基、芳烴等。氧、氮、碳原子上的烴化反應，分別形成醚，伯、仲、叔胺和碳鏈的延伸；

★常用的烴化劑：鹵代烴及硫酸酯類；芳磺酸酯、醇、醚、烯烴以及環(huán)氧烷、甲醛、甲酸、重氮甲烷(甲基化或重氮化試劑)等?！镉脽N基取代有機分子中的氫原子，均稱為烴化反應。引入的烴基108本章學習要點氧原子上的烴化反應歷程、烴化劑種類、特點及應用范圍氮原子上的烴化反應歷程、烴化劑種類、特點及應用范圍伯胺的制備方法芳烴的C-烴化（F-C反應)歷程、特點及影響因素活性亞甲基化合物的C-烴化的反應歷程及影響因素相轉移催化(PTC)反應、二鹵卡賓及應用有機金屬化合物在C-烴化中的應用本章學習要點氧原子上的烴化反應歷程、烴化劑種類、特109第一節(jié)氧原子上的烴化反應一、醇的O-烴化—醚1、鹵代烴為烴化劑Williamson合成－－醇在堿存在下與鹵代烴反應生成醚的反應－－是制備混合醚的有效方法。第一節(jié)氧原子上的烴化反應一、醇的O-烴化—醚11005第五章烴化反應課件11105第五章烴化反應課件112(1)雙分子親核反應及其影響因素

a.伯、仲碳的鹵代烴作烴化劑，常發(fā)生SN2反應：

反應速度：v=k[R’O-][RCH(R”)X]注意：隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加，反應過程越趨向SN1.(1)雙分子親核反應及其影響因素

a.伯、仲碳的鹵代烴作烴113b.RX的影響

i)隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加，反應過程越趨向SN1；

ii)當X相同時，鹵代烴有下列活性順序：

鹵代丙烯，鹵芐＞鹵代烷＞鹵芳烴(ArX)

對于叔鹵代烴，不能在強堿下反應，因易消除HX，宜在中性或弱堿性下反應。iii)烷基R相同時，C-X極化度(X原子半徑與電負性的影響)↑，活性↑，其順序為：RI>RBr>RCl＞

RF

.后三者常用KI催化.b.RX的影響

i)隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加，反114c.醇的影響c.醇的影響115d.溶劑的影響

常用過量醇作(質子)溶劑，也兼作反應劑；質子溶劑有利于RCH2-X的解離，但易于R’O-發(fā)生溶劑化，使R’O-親核性下降，應當使用非質子溶劑，如：苯、甲苯、二甲苯、液氨或DMF、DMSO等，同時需在無水條件下反應.

e.催化劑

可用：RONa、Na、NaH、NaOH、KOH等；有機堿，如：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)…作催化劑；

用NaH代替Na可使有旋光活性的醇在用鹵代烴烴化時，得到立體專一性的醚，而用金屬Na則發(fā)生醚的差向異構化。見下例：d.溶劑的影響

常用過量醇作(質子)溶劑，也兼作反116差向異構化差向異構化117g.鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應即分子內Williamson反應，是制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高級醚的方法：g.鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應即分子內Williamson118(2)單分子親核取代(SN1)反應及其影響因素反應速度只與[RX]克分子濃度相關。(2)單分子親核取代(SN1)反應及其影響因素反應速度只與[119a.隨RX中烷基C原子上取代基增多，以SN1烴化的傾向增大；

b.由于叔鹵烴易形成較穩(wěn)定的陽離子，進而常有消除成烯烴，或與溶劑分子、或與堿試劑發(fā)生取代的副反應。故：

i)以叔鹵烴作烴化劑時，應選擇中性或弱堿性條件；也不必將醇羥基(醇兼作溶劑時)先轉變?yōu)橥檠蹶庪x子；

ii)或者變換反應原料，盡量不用叔鹵烴作烴化劑，見以下舉例：a.隨RX中烷基C原子上取代基增多，以SN1烴化的傾向增大；12005第五章烴化反應課件121(3)烷基-芳基混合醚

a.鹵代烴與酚類間的烴化反應，其反應通式：◆可根據酚上取代基性質，選用不同去酸劑，常用NaOH、Na2/(K2)CO3等，一般反應至中性時，反應基本完成；

◆

常用溶劑有：水、醇類、丙酮、DMF、DMSO、苯和二甲苯(xyl)等.(3)烷基-芳基混合醚

a.鹵代烴與酚類間的烴化反應，其反應122b.芳鹵烴與醇羥基間的烴化反應

i)芳鹵烴因鹵原子與芳烴間共軛效應而不活潑，不易發(fā)生烴化反應；

ii)若鹵芳環(huán)上鄰或對位有較強吸電取代基，才可順利與醇發(fā)生烴化反應；此情況下，芳鹵烴上鹵原子的活性順序為：F＞Cl＞Br＞I，因鹵素電負性越大，與芳環(huán)越不易發(fā)生共軛效應；

iii)若鹵芳烴上無吸電性取代基，則鹵原子的活性順序基本與鹵烷烴相同，即ii)相反，這和極化度大小相關.

非那西汀(N-乙酰-4-乙氧基苯胺)有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用。常用于治療發(fā)熱、頭痛、神精痛等。毒性低,作用緩慢而持久。

b.芳鹵烴與醇羥基間的烴化反應

i)芳鹵烴因鹵原子與芳烴間123周效磺胺－－150hiv)對芳香氮雜環(huán)鹵化物來說，鹵原子在N原子的鄰或/和對位，其活性會增大，易于發(fā)生與醇的烴化反應，如下例：周效磺胺－－150hiv)對芳香氮雜環(huán)鹵化物來說，鹵原子在N1242、磺酸酯為烴化劑

主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基.

常用：2、磺酸酯為烴化劑

主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基.125OTs是很好的離去基團(HOTs)OTs是很好的離去基團(HOTs)1263、環(huán)氧乙烷為烴化劑（羥乙基化反應）

反應機理

(1)堿催化，屬于雙分子親核取代反應：開環(huán)單一，立體效應為主要影響因素，反應發(fā)生在取代較少的碳原子上，產物以仲醇為主。3、環(huán)氧乙烷為烴化劑（羥乙基化反應）反應機理

(1)堿催127(2)酸催化，屬于單分子親核取代反應：(2)酸催化，屬于單分子親核取代反應：12805第五章烴化反應課件1294、烯烴為烴化劑醇和烯烴加成反應生成醚。也可理解為烯對醇的O－烴化；只有當雙鍵上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在時，較易發(fā)生烴化反應.4、烯烴為烴化劑醇和烯烴加成反應生成醚。也可理解為烯對醇的O130二、酚的O-烴化酚的酸性比醇強，所以活性比醇大，反應更容易進行，醇的氧烴化劑均可做酚的氧烴化劑

烴化劑：鹵代烴、硫酸酯、重氮甲烷、醇有機膦鹵化物、烯烴、氯甲醚等(一)烴化劑1、鹵代烴二、酚的O-烴化酚的酸性比醇強，所以活性比醇大，反應更容易進131酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀回流即可。酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐1322、烯烴3、硫酸酯◆硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于鹵代烴；◆常用的硫酸酯為硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，其中兩個烴基，僅有一個烴基同于烴化反應。2、烯烴3、硫酸酯◆硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于鹵代烴；133

分子中同時含有酚羥基和醇羥基時,若只需對醇羥基進行烴化，則應保護酚羥基：分子中同時含有酚羥基和醇羥基時,若只需對醇羥基進行1344、重氮甲烷▲缺點：重氮甲烷及制備的中間體均有毒，加熱易爆炸，限于實驗室使用，不宜大量制備；▲用于酚與酸的甲基化。羥基的酸性愈大，質子愈易發(fā)生轉移，反應愈易進行；重氮甲烷先與醇縮合成重氮鹽，再分解放出N2成甲醚；更易與酸成甲酯。4、重氮甲烷▲缺點：重氮甲烷及制備的中間體均有毒，加熱易13505第五章烴化反應課件1365、醇-DCC

酚與醇在DCC存在下發(fā)生縮合反應可生成酚醚；伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低；其過程如下：5、醇-DCC

酚與醇在DCC存在下發(fā)生縮合137(二)酚自身結構對酚羥基烴化的影響

1、分子內氫鍵(二)酚自身結構對酚羥基烴化的影響

1、分子內氫鍵138解決方法：

1)用NaH或RLi先去除H，將酚轉變?yōu)橄鄳拟c或鋰鹽，然后用鹵代烴在極性非質子溶劑中烴化；

2)用硫酸二甲酯與K2CO3在丙酮中對酚進行烴化；或用對甲苯磺酸甲酯在劇烈條件下進行甲基化，如下例：解決方法：

1)用NaH或RLi先去除H，將酚轉變?yōu)橄鄳拟c1392、有位阻的酚羥基的烴化2、有位阻的酚羥基的烴化140(三)多元酚的選擇性烴化(三)多元酚的選擇性烴化14105第五章烴化反應課件142(四)個別情況下溶劑引起O-烴化/C-烴化(四)個別情況下溶劑引起O-烴化/C-烴化143第二節(jié)氮原子上的烴化反應一、概述※鹵代烴與氨或伯、仲胺進行N-烴化反應是合成胺類的主要方法之一；※氨或伯、仲胺比羥基更容易進行烴化反應，但應注意N-烴化后消/脫除烴基也較易。1.與鹵代烴反應機理：第二節(jié)氮原子上的烴化反應一、概述1442.反應規(guī)律與影響因素

1)以鹵代烴為烴化劑進行N-烴化，需堿協(xié)助，以去除鹵化氫，有利反應，堿性物質常為氨/胺，且過量：2)溶劑常用：水、醇、甲苯、環(huán)已烷和DMF等，水作溶劑時反應速度快于醇類等溶劑；用高級鹵代烴進行烴化時，用醇作溶劑為好，以便反應物溶解；2.反應規(guī)律與影響因素

1)以鹵代烴為烴化劑進行N-烴化，需1453)反應中多取代不可避免，產物常為混合物，故創(chuàng)造條件制備單一胺類化合物十分重要；

4)RX

當R相同時，鹵代烴的活性順序如下：RI>RBr>>RCl>>RF，常用RBr或RCl加入KI等碘鹽作催化。

5)反應中常加入NH4Cl、NH4NO3和NH4OAc等鹽類，以增加氨的濃度，有利于反應。

二、伯胺的制備策略

1、大大過量的氨與鹵代烴反應，以抑制多取代發(fā)生，得主產物伯胺；3)反應中多取代不可避免，產物常為混合物，故創(chuàng)造條件制備單一14605第五章烴化反應課件1472、Gabriel反應(鄰苯二甲酰亞胺的N-烴化反應)2、Gabriel反應(鄰苯二甲酰亞胺的N-烴化反應)1481)肼解過程具有反應迅速，不需加壓，操作方便，產品純，伯胺收率較高等特/優(yōu)點。而酸性水解要有較強烈的反應條件，收率低。肼解具體過程如下：1)肼解過程具有反應迅速，不需加壓，操作方便，產品純，伯胺14905第五章烴化反應課件1502)改良的Gabriel合成法應用三氟甲基磺酸酐與芐胺形成N-芐基三氟甲基磺酰胺，利用該中間體N上H原子酸性與鹵代烴反應，再水解得高收率的伯胺，見下例：2)改良的Gabriel合成法應用三氟甲基磺酸酐與芐1513、Delepin反應鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺（烏洛托品）反應后，酸解制伯胺：3、Delepin反應鹵代烴與環(huán)六亞甲四胺（152Delepin反應的優(yōu)點：操作簡便，原料價廉易得，中間體季胺鹽可方便分離，以利產品純化。

缺點：應用范圍不如Gabriel方法廣泛，需活性較高的RX，如R常需為：ArCH2-、R’COCH2-、CH2=CHCH2-、R’C≡CCH2-等。

與該法有類似的思路，還有如用兩個苯硫基封閉氨中氮，然后與丁基鋰反應得鋰鹽，再與鹵代烴反應，經水解得伯胺：Delepin反應的優(yōu)點：操作簡便，原料價廉易得，中間體季胺1534、還原烴化制伯胺

應用醛、酮在還原劑存在下，與氨或伯胺、仲胺反應，使氮原子上引入烴基的反應稱為還原烴化反應：4、還原烴化制伯胺

應用醛、酮在還原劑存154此法可按條件差異，得到伯、仲、叔胺：此法可按條件差異，得到伯、仲、叔胺：155催化劑：

Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Zn-Hg/EtOH；HCOOH；最常用催化氫化還原法，如H2/RaneyNi等；以及金屬復氫化合物還原，常用LiAlH4、NaBH4等反應規(guī)律：●低級(C≤4)脂肪醛與NH3在H2/RaneyNi還原條件下，生成胺類混合物；●當C＞4時，得伯胺，因為位阻作用增大；●脂肪酮與芳香酮與氨，在H2/RaneyNi還原條件下，生成多烴化胺很少。催化劑：

Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Z15605第五章烴化反應課件15705第五章烴化反應課件158三、仲胺的制備策略

1、仲鹵代烴與NH3或伯胺反應得仲胺

三、仲胺的制備策略

1、仲鹵代烴與NH3或伯胺反應得仲胺1592、還原烴化（芳香醛效果好）

當芳香醛與氨的摩爾比為2:1時，以Raney鎳為還原劑主要的仲胺：2、還原烴化（芳香醛效果好）

1603、其它方法

借助其它試劑合成仲胺：3、其它方法161四、叔胺的制備策略

1、仲胺與鹵代烴作用

四、叔胺的制備策略

1、仲胺與鹵代烴作用1622、仲胺+1mol醛或酮還原烴化

伯胺+2mol醛或酮還原烴化2、仲胺+1mol醛或酮還原烴化

伯胺+2m163五、芳香胺的N-烴化五、芳香胺的N-烴化164六、芳香胺的N-芳基化－Ullmann反應六、芳香胺的N-芳基化－Ullmann反應16505第五章烴化反應課件166七、雜環(huán)胺的N-烴化七、雜環(huán)胺的N-烴化167

第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳烴的烴化－Friedel-Craft反應

1、反應歷程

1)伯鹵代烴的C-烷化歷程:C+離子對芳環(huán)的親電進攻第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳烴的烴化－Frie1682)反應歷程的例證：2)反應歷程的例證：1693)仲或叔鹵代烴的C-烴化歷程3)仲或叔鹵代烴的C-烴化歷程1702、影響反應的因素引入的烴基：烷基、環(huán)烷基、芳烷基；烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物：烴、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等；催化劑：Lewis酸－三氯化鋁、三氯化鐵、五氯化銻、三氟化硼、氯化鋅、四氯化鈦等；質子酸－氟氫酸、硫酸、五氧化磷等.2、影響反應的因素引入的烴基：烷基、環(huán)烷基、芳烷基；1711)

RX(ROH、烯烴也可作烴化試劑）a當R相同時:

RF>RCl>RBr>RI；一般來說,鹵代芳烴不反應；b當X相同時

RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X原因何在？？1)RX(ROH、烯烴也可作烴化試劑）a當R相同172最常用的烴化劑為鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3催化烴化。鹵代烴及烯只需催化量即可，而醇則要較大量催化劑，因醇與AlCl3發(fā)生反應：

烯及醇用AlCl3催化易得樹脂狀副產物，產物有顏色，用HF或BF3可以避免。正醇用AlCl3不發(fā)生烴基異構化，而H2SO4或BF3則發(fā)生異構化。

最常用的烴化劑為鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3催化1732)芳烴的結構

a.有供電基取代的芳烴活性＞無供電基取代的芳烴；

引入一個烴基后更易發(fā)生烴化反應，但要考慮立體位阻；如苯上6個氫可被甲、乙和正丙基取代，只能被4個異丙基取代，2個叔丁基取代；

一般采用適當溶劑、較高反應溫度或高攪拌速度，來避免產生多烴基取代物；

b.多鹵代苯、硝基苯以及單獨帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團，不發(fā)生付-克反應，

可作為反應溶劑，但連有供電子

基后可發(fā)生F-C反應。2)芳烴的結構

a.有供電基取代的芳烴活性＞無供電基17405第五章烴化反應課件175c.

含有-OH、-OR、-NH2、-NR2的苯環(huán),以鹵代烴作烴化劑時，一般不易發(fā)生F-C反應；

原因是：這些含有孤對電子的O或N原子取代基與催化劑可以形成絡合物，降低了催化劑的活性，同時也令這些取代基失去對芳環(huán)的釋電子能力，降低了芳環(huán)的活化作用。

如酚可烴化，常為鄰或對位取代物，芳胺的烴化收率低！但芳胺和酚與烯烴可順利地烴化。

d.六元含氮芳雜環(huán)，以及呋喃、噻吩都難于烴化。

3)催化劑、以及催化劑和反應溫度對烴基異構化的影響c.含有-OH、-OR、-NH2、-NR2的苯環(huán),以鹵代烴176a.催化劑

Lewis酸的活性排序－－活性大小因反應條件不同而不同，按苯與氯芐反應，Lewis酸活性可分為三類：質子酸排序：

兩類催化劑的活性不宜作比較；對鹵代烴言，一般認為Lewis酸的活性大于質子酸。a.催化劑

Lewis酸的活性排序－－活177

AlCl3不宜用于富π-電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化，芳環(huán)上的芐醚、烯丙醚等基團，常引起去烴基副反應(脫保護基作用)。AlCl3不宜用于富π-電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩178b.烴基的異構化

異構化：一為引進烴基(3C以上)的異構化，另為環(huán)上原有烴基的異構化；

這兩種異構化產率與溫度、催化劑活性與用量有關，一般是：其它條件一定，溫度高、催化劑活性大、用量大有利于異構化。b.烴基的異構化

異構化：一為引進烴17905第五章烴化反應課件18005第五章烴化反應課件1814)溶劑

a.當芳烴為液體時，常過量作溶劑，如苯；

b.常用非極性溶劑，如CS2、CCl4、四氯乙烷等；

c.中等極性溶劑也常用，如二氯乙烷等；

d.硝基苯、硝基甲烷也常作反應溶劑.

3、間位產物生成

當苯環(huán)上引入的烴基不止一個時,除了正常的鄰、對位產物，還常有相當比例的間位產物。

通常，較強烈的條件，即強催化劑，較長時間，較高反應溫度，生成不正常的間位產物。

所以F-C反應時間不宜過長，AlCl3用量不宜過大。4)溶劑

a.當芳烴為液體時，常過量作溶劑，如苯；

b.18205第五章烴化反應課件183苯環(huán)上的烴化舉例：苯環(huán)上的烴化舉例：184二、羰基化合物的α位C-烴化

1、活性亞甲基化合物的C－烴化

1)概述活性亞甲基化合物一般通式：吸電子基團及其使亞甲基氫原子活性增加的順序：二、羰基化合物的α位C-烴化

1、活性亞甲基化合物的C－烴1852)反應機理以丙二酸二乙酯為例，為雙分子親核取代反應(SN2)：2)反應機理以丙二酸二乙酯為例，為雙分子親核186

烴化反應速度與反應物的濃度有關，這是由于C負離子形成過程中存在其與溶劑(醇、液氨等)、堿之間的競爭性平衡，可見，要使C負離子有足夠濃度，溶劑與堿共軛酸BH的酸性必小于活性次甲基化合物的酸性：烴化反應速度與反應物的濃度有關，這是由于C負離子形1872)影響因素分析（1）堿和溶劑的選擇a.根據活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀，其堿性減弱序列如下：b.如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯或煤油等溶劑中加入NaH或金屬Na(更強堿性催化劑)，生成烯醇鹽再烴化.2)影響因素分析188(2)單烴化或雙烴化

以下競爭性平衡反應可見雙烴化機會不多：(2)單烴化或雙烴化

以下競爭性平衡反應可見雙烴化189（3）引入烴基的順序在有活潑次甲基化合物作反應物時，同時伴有足夠的堿和烴化劑條件下，可發(fā)生雙烴基取代，其引入方法：a.當R