第二十章-抗生素-大環(huán)內脂類

曲靖醫(yī)學高等?？茖W校教案至學年學期系部教研室（實驗室）課程名稱授課班級授課教師職稱使用教材教案編寫日期曲靖醫(yī)學高等專科學校教務處制

案（首頁）授課時間年—月_日星期節(jié)學時數授課章節(jié)第二十章一一抗生素一一大環(huán)內脂類授課方式理論課口討論課口實踐課口習題課口其它口教學目的目標）.掌握紅霉素類在抗菌作用，臨床應用和不良反應等的特點。.熟悉林可霉素類抗菌作用，臨床應用和不良反應等的特點。.了解紅霉素類的進展和多肽類一般情況。教學重點難點紅霉素類的抗菌作用，不良反應，與青霉素比較。教學方法理論教學：板書+講解教材參考文獻《藥理學》，周家茂，周麗玲主編，世界圖書出版公司，2009.

教學內容板書或旁注一大環(huán)內酯類抗生素1概述大環(huán)內酯類(macrolides^一類含有14、15和16元大環(huán)內酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素。其療效肯定，無嚴重不良反應，常用做需氧G+菌、G-球菌和厭氧球菌等感染的首選藥，以及對-內酰胺類抗生素過敏患者的替代品。第一代代表藥物紅霉素，第二代代表藥是阿奇霉素、羅紅霉素和克拉霉素，第三代代表藥有泰利霉素和喹紅霉素。2分類大環(huán)內酯類抗生素按化學結構分為：.14元大環(huán)內酯類，包括紅霉素(erythromycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、克拉霉素(clarithromycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、泰利霉素(telithromycin，替利霉素)和喹紅霉素(cethromycin)等。.15元大環(huán)內酯類，包括阿奇霉素(azithromycin)。.16元大環(huán)內酯類包括麥迪霉素(medecamycin)、乙酰麥迪霉素(acetylmedecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、乙酰吉他霉素(acetylkitasamycin)、交沙霉素(josamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、羅他霉素(rokitamycin)等。3抗菌作用及機制抗菌作用：抗菌譜較窄，第1代主要對大多數G+菌、厭氧球菌和部分G一菌有強大抗菌活性，對嗜肺軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌等也具有良好作用。對MRSA有一定抗菌活性。第2代增加和提高了對G-菌的抗菌活性。大環(huán)內酯類通常為抑菌作用，高濃度時為殺菌作用。傳統(tǒng)大環(huán)內酯類和新大環(huán)內酯類比較傳統(tǒng)大環(huán)內酯類新大環(huán)內酯類G+菌，G-球菌，厭O2球菌，支原體、衣原體、軍團菌等有效?？咕饔肨胃酸不穩(wěn)定，口服吸收差。胃腸反應多胃酸穩(wěn)定，生物利用度3組織內藥物濃度3t1/2f胃腸反應少作用機制:大環(huán)內酯類抗生素主要是抑制細菌蛋白質合成。其機制為不可逆地結合到細菌核糖體50S亞基的靶位上，14元大環(huán)內酯類阻斷肽?；鵷-RNA移位，而16元大環(huán)內酯類抑制肽?；霓D移反應，選擇性抑制細菌蛋白質合成。林可霉素、克林霉素和氯霉素在細菌核糖體50S亞基上的結合點與大環(huán)內酯類相同或相近，故合用時可能發(fā)生拮抗作用，也易使細菌產生耐藥。由于細菌核糖體為70S，由50S和30S亞基構成，而哺乳動物核糖體為80S，由60S和40S亞基構成，因此，對哺乳動物核糖體幾無影響。4耐藥機制細菌對大環(huán)內酯類抗生素產生耐藥的方式主要有以下幾種：.產生滅活酶：包括酯酶(esterase)、磷酸化酶(phosphorylase)、甲基化酶(methylase)、葡萄糖酶(glycosidase)、乙酰轉移酶(acetyltransferase)和核苷轉移酶(nucleotidyltransferase)，使大環(huán)內酯類抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙?；蚝塑栈Щ?。.靶位的結構改變：細菌可以針對大環(huán)內酯類抗生素產生耐藥基因，由此合成一種甲基化酶，使核糖體的藥物結合部位甲基化而產生耐藥。.改變細胞滲透性：攝入減少——細菌可以使膜成分改變或出現新的成分，導致大環(huán)內酯類抗生素進入菌體內的量減少。外排增多一一某些細菌可以通過基因編碼產生外排泵，可以針對性的泵出大環(huán)內酯。.染色體突變、耐藥質粒獲得等。.多藥耐藥：如細菌可同時對大環(huán)內酯類-林可霉素類-鏈陽菌素耐藥(macrolides-lincomycins-streptograminsresistance,乂匕5口)，簡稱MLS耐藥。5藥代動力學.吸收紅霉素不耐酸，易被破壞，口服吸收少，故臨床一般服用其腸衣片或酯化物。新大環(huán)內酯類不易被胃酸破壞，生物利用度提高，血藥濃度和組織細胞內藥物濃度均增加。.分布大環(huán)內酯類能廣泛分布到除腦脊液以外的各種體液和組織。.代謝紅霉素主要在肝臟代謝，并能通過與細胞色素P-450系統(tǒng)相互反應而抑制許多藥物的氧化。.排泄紅霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚積和分泌在膽汁中，部分藥物經肝腸循環(huán)被重吸收。克拉霉素及其代謝產物經腎臟排泄。6常用藥物紅霉素【概述】紅霉素(erythromycin)在中性水溶液中穩(wěn)定。紅霉素對G+菌抗菌作用強，對部分G-菌高度敏感。對某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體和螺桿菌也有抗菌作用，但效力不及青霉素，臨床常用于治療耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染和對青霉素過敏者，還用于上述敏感菌所致的各種感染，也能用于厭氧菌引起的口腔感染和肺炎支原體、肺炎衣原體、溶脲脲原體等非典型病原體所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染?！究咕V】G+菌，G-球菌作用與PG似(較弱)G-桿菌：百日咳、流感、布氏、軍團菌、空腸彎曲桿菌作用強。對螺旋體，肺炎支原體，沙眼衣原體，立克次氏等有效?！九R床應用】1、白喉帶菌；支原體肺炎；沙眼衣原體致嬰兒肺炎，結腸炎；彎曲桿菌致敗血癥，腸炎及軍團病的首選藥。2、耐PG的金葡及PG過敏者作為PG替代藥?！静涣挤磻恐饕獮槲改c道反應，少數病人可發(fā)生肝損害，個別病人可有過敏性藥疹、藥熱、耳鳴、暫時性耳聾等?！境Ｓ玫膭┬汀考t霉素(erythromycin)，為腸溶衣片或腸溶薄膜衣片，口服后在腸道中吸收。依托紅霉素(erythromycinestolate)，為紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，耐酸，吸收好。胃腸道反應較紅霉素輕，但肝損害較紅霉素強。硬酯酸紅霉素(erythromycinstearate)，為糖衣片或薄膜衣片，對酸較穩(wěn)定。不良反應同紅霉素。琥乙紅霉素(erythromycinethylsuccinate)，無味，對胃酸穩(wěn)定。肝損害較依托紅霉素輕。乳糖酸紅霉素(erythromycinlactobionate)，為水溶性的紅霉素乳糖醛酸酯，主要用做靜脈滴注給藥，用5%葡萄糖溶液稀釋后緩慢滴注，pH保持在中性。高濃度滴注時可發(fā)生靜脈炎。不可用鹽溶液稀釋，否則可析出結晶。止匕外，還有紅霉素的眼膏制劑和外用制劑。乙酰螺旋霉素/羅紅霉素抗菌作用與紅霉素相似，不良反應較少?？死顾?clarithromycin)【主要特點】抗菌活性強于紅霉素；對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，且不受進食影響；分布廣泛且組織中的濃度明顯高于血中濃度；不良反應發(fā)生率和對細胞色素P-450影響均較紅霉素為低。此藥首過消除明顯，生物利用度僅有55%。阿奇霉素(azithromycin)【主要特點】抗菌譜較紅霉素廣，增加了對G-菌的抗菌作用，對某些細菌表現為快速殺菌作用，而其他大環(huán)內酯類為抑菌藥；口服吸收快、組織分布廣、血漿蛋白結合率低，細胞內游離濃度高。該藥大部分以原形由糞便排出體外，少部分經尿排泄。不良反應輕，絕大多數患者均能耐受，輕、中度肝、腎功能不良者可以應用。二林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素包括林可霉素（鏈絲菌）（lincomycin，潔霉素，林肯霉素）和克林霉素（半合成）（clindamycin，氯林可霉素，氯潔霉素）。兩藥具有相同的抗菌譜和抗菌機制，但由于克林霉素的口服吸收、抗菌活性、毒性和臨床療效均優(yōu)于林可霉素，故臨床常用?！究咕饔眉皺C制】兩藥的抗菌譜與紅霉素類似。最主要特點是對各類厭氧菌有強大抗菌作用，對需氧G+菌有顯著活性，對G-桿菌幾乎無作用。作用機制與大環(huán)內酯類相同，能不可逆性結合到細菌核糖體50S亞基上，抑制細菌蛋白質合成?！灸退幮浴看蠖鄶导毦鷮α挚擅顾睾涂肆置顾卮嬖谕耆徊婺退幮?，也與大環(huán)內酯類存在交叉耐藥性，耐藥機制也相同?！倔w內過程】.吸收林可霉素口服吸收差，克林霉素口服可被完全吸收。.分布兩藥血漿蛋白結合率高達90%以上。能廣泛分布到全身組織和體液并達到有效治療水平。.代謝和排泄在肝臟經氧化代謝成無活性的產物或經膽汁排入腸道或經腎小球濾過。少量原形藥物排入尿中?！九R床應用】主要用于厭氧菌、包括脆弱類桿菌、產氣莢膜梭菌、放線桿菌等引起的口腔、腹腔和婦科感染。治療需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及軟組織、膽道感染及敗血癥、心內膜炎等。對金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎演選藥?！静涣挤磻课改c道反應。長期用藥也可引起二重感染、偽膜性腸炎。過敏反應。大劑量/靜注過快：心血管反應——血壓下降，心、跳、呼吸抑制。紅霉素最終排出體外。最終排出體外。血藥濃度(PlasmaConcentration)系指藥物吸收后在血漿內的總濃度，包括與血漿蛋白結合的或在血漿游離的藥物，有時也可泛指藥物在全血中的濃度。血漿就是全血加了抗凝劑，然后離心的上清液！一般不特殊說血藥濃度都是指的血漿。血漿蛋白結合率對藥物體內分布影響很大，結合率大的藥物，體內游離藥物濃度低，藥效也相應降低，但是結合率高的藥物延長藥物作用時間，容易造成藥物在體內蓄積。游離的藥物濃度才是真正發(fā)揮藥效的。血漿蛋白結合率反應藥物的有效利用率，目前認為，藥物與血漿蛋白結合后，不能發(fā)揮藥效，而會被兩個都與血漿蛋白結合率高的藥物伍用時，兩者結合率相同，兩者結合和游離的藥物分子相當，但由于二者的競爭作用，相對于使用單一藥物而言，與