主動(dòng)脈瓣退行性變的發(fā)病機(jī)制課件

主動(dòng)脈瓣退行性變的發(fā)病機(jī)制主動(dòng)脈瓣退行性變的發(fā)病機(jī)制背景主動(dòng)脈瓣退行性變是指隨著年齡增長(zhǎng)瓣膜本身發(fā)生纖維化和鈣化，造成瓣葉不規(guī)則增厚、瓣葉融合，最終導(dǎo)致瓣口狹窄。主動(dòng)脈瓣狹窄為第二大常見(jiàn)心血管外科手術(shù)指征，80%的患者5年內(nèi)將出現(xiàn)心衰癥狀、行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)或死亡。目前除瓣膜置換外對(duì)于AS尚無(wú)確切有效的治療措施。背景主動(dòng)脈瓣退行性變是指隨著年齡增長(zhǎng)瓣膜本身發(fā)生纖維化和鈣化背景瓣膜性心臟?。╒HD）隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率增加背景瓣膜性心臟病（VHD）隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率增加背景EuroHeartSurvey單瓣膜病的病因分析背景EuroHeartSurvey單瓣膜病的病因分析主動(dòng)脈瓣退行性變發(fā)病機(jī)制慢性炎癥反應(yīng)脂質(zhì)沉積腎素血管緊張素系統(tǒng)激活鈣化年齡主動(dòng)脈瓣退行性變發(fā)病機(jī)制慢性炎癥反應(yīng)慢性炎癥反應(yīng)病變的主動(dòng)脈瓣病理?yè)p害中包含巨噬細(xì)胞T淋巴細(xì)胞白介素-2肥大細(xì)胞腫瘤壞死因子慢性炎癥反應(yīng)病變的主動(dòng)脈瓣病理?yè)p害中包含慢性炎癥反應(yīng)慢性炎癥反應(yīng)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）MMPs是組織重塑過(guò)程中基質(zhì)降解和維系膠原代謝平衡的關(guān)鍵因子，又稱膠原酶。組織型抑制因子（TIMPs）對(duì)MMPs起抑制作用，可改善、延緩重塑的進(jìn)展。二者以1:1的比例形成MMPs-TIMPs復(fù)合體，使MMPs失活從而減少細(xì)胞外基質(zhì)降解?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）MMPs是組織重塑過(guò)程中基質(zhì)降解和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）鈣化的主動(dòng)脈瓣組織中：MMP-2/TIMP-2表達(dá)

比例失調(diào)

MMP2對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜降解

瓣膜內(nèi)皮完整性破壞，易于鈣鹽沉積

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）鈣化的主動(dòng)脈瓣組織中：脂質(zhì)沉積同動(dòng)脈粥樣硬化相似，主動(dòng)脈瓣病變上脂蛋白的沉積是由細(xì)胞外基質(zhì)蛋白多糖聚積介導(dǎo)完成的組成蛋白多糖的核心蛋白可與一個(gè)或多個(gè)氨基葡聚糖（GAG）通過(guò)側(cè)鏈相連接，脂蛋白通過(guò)Lp（a）上氨基酸的正電荷與蛋白多糖側(cè)鏈GAG上的負(fù)電荷通過(guò)電荷反應(yīng)相結(jié)合并沉積于病變處脂質(zhì)沉積同動(dòng)脈粥樣硬化相似，主動(dòng)脈瓣病變上脂蛋白的沉積是由細(xì)脂質(zhì)沉積瓣膜間質(zhì)細(xì)胞（VICs）

氧化型LDL

礦化作用

炎癥反應(yīng)脂質(zhì)沉積脂質(zhì)沉積他汀治療？？？ox-LDL聚積唯一影響因素：小密度LDL更易浸潤(rùn)瓣膜組織，加速氧化過(guò)程代謝綜合征患者ox-LDL中小密度LDL含量多他汀對(duì)降低小密度LDL無(wú)明顯療效脂質(zhì)沉積他汀治療？？？腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活

AngI

ACE

AngII

炎癥反應(yīng)AT1受體巨噬細(xì)胞膽固醇聚積

纖維蛋白溶解氧化應(yīng)激增加腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活瓣膜組織中AngII來(lái)源：LDL-assoiatedACEMarcrophage-associatedACEMastcellchymase與動(dòng)脈不同，正常的瓣膜組織中未發(fā)現(xiàn)AngII的致病受體，該受體僅被病變瓣膜組織中的纖維母細(xì)胞所表達(dá)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活瓣膜組織中AngII來(lái)源：腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活A(yù)CE-I及ARB治療？？？

ACE-I及ARB藥物治療是否有效尚不明確目前研究提示ARB類可延緩疾病進(jìn)程。ACE-I類藥物并未觀察到明顯療效，可能與其無(wú)法抑制糜酶相關(guān)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活A(yù)CE-I及ARB治療？？？主動(dòng)脈瓣退行性變的發(fā)病機(jī)制課件鈣化鈣化程度決定了瓣膜的僵硬程度，從而直接影響疾病進(jìn)展速度及預(yù)后目前認(rèn)為，鈣化為一主動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程，而非被動(dòng)沉積所致

鈣磷羥基磷灰石鈣化調(diào)節(jié)RANKLBMP2、4骨橋蛋白鈣化鈣化程度決定了瓣膜的僵硬程度，從而直接影響疾病進(jìn)展速度及鈣化鈣化年齡主動(dòng)脈瓣礦化過(guò)程中最重要的危險(xiǎn)因素瓣膜組織中鈣含量與年齡呈線性相關(guān)年齡年齡隨著年齡增長(zhǎng)，血漿抵抗素水平升高抵抗素：一種由單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的脂肪因子，參與炎癥及礦化反應(yīng)。年齡隨著年齡增長(zhǎng)，血漿抵抗素水平升高年齡去乙?；?（Sirt1）阻止抵抗素啟動(dòng)子的激活抵抗素炎癥反應(yīng)礦化反應(yīng)年齡去乙酰化酶1（Sirt1）阻止抵抗素啟動(dòng)子的激活抵抗素炎年齡推測(cè)Sirt1通過(guò)調(diào)控線粒體發(fā)育及減少氧化應(yīng)激參與影響人體衰老過(guò)程。未來(lái)研究將致力于通過(guò)環(huán)境、基因及年齡相關(guān)影響因素的相互作用來(lái)進(jìn)一步揭示Sirt1與主動(dòng)脈瓣退行性變的關(guān)系。年齡總結(jié)目前認(rèn)為主動(dòng)脈瓣退行性變并非鈣磷酸鹽被動(dòng)沉積，而是局部代謝紊亂的基礎(chǔ)上所導(dǎo)致的骨代謝平衡機(jī)制發(fā)生失調(diào)所引起。其發(fā)生及發(fā)展涉及主動(dòng)脈及瓣膜發(fā)育、基因、血流動(dòng)力學(xué)、內(nèi)環(huán)境等諸多因素影響，使得關(guān)于發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)的研究更為復(fù)雜。總結(jié)目前認(rèn)為主動(dòng)脈瓣退行性變并非鈣磷酸鹽被動(dòng)沉積，而是局部代` 謝謝` 謝謝主動(dòng)脈瓣退行性變的發(fā)病機(jī)制主動(dòng)脈瓣退行性變的發(fā)病機(jī)制背景主動(dòng)脈瓣退行性變是指隨著年齡增長(zhǎng)瓣膜本身發(fā)生纖維化和鈣化，造成瓣葉不規(guī)則增厚、瓣葉融合，最終導(dǎo)致瓣口狹窄。主動(dòng)脈瓣狹窄為第二大常見(jiàn)心血管外科手術(shù)指征，80%的患者5年內(nèi)將出現(xiàn)心衰癥狀、行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)或死亡。目前除瓣膜置換外對(duì)于AS尚無(wú)確切有效的治療措施。背景主動(dòng)脈瓣退行性變是指隨著年齡增長(zhǎng)瓣膜本身發(fā)生纖維化和鈣化背景瓣膜性心臟病（VHD）隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率增加背景瓣膜性心臟?。╒HD）隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率增加背景EuroHeartSurvey單瓣膜病的病因分析背景EuroHeartSurvey單瓣膜病的病因分析主動(dòng)脈瓣退行性變發(fā)病機(jī)制慢性炎癥反應(yīng)脂質(zhì)沉積腎素血管緊張素系統(tǒng)激活鈣化年齡主動(dòng)脈瓣退行性變發(fā)病機(jī)制慢性炎癥反應(yīng)慢性炎癥反應(yīng)病變的主動(dòng)脈瓣病理?yè)p害中包含巨噬細(xì)胞T淋巴細(xì)胞白介素-2肥大細(xì)胞腫瘤壞死因子慢性炎癥反應(yīng)病變的主動(dòng)脈瓣病理?yè)p害中包含慢性炎癥反應(yīng)慢性炎癥反應(yīng)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）MMPs是組織重塑過(guò)程中基質(zhì)降解和維系膠原代謝平衡的關(guān)鍵因子，又稱膠原酶。組織型抑制因子（TIMPs）對(duì)MMPs起抑制作用，可改善、延緩重塑的進(jìn)展。二者以1:1的比例形成MMPs-TIMPs復(fù)合體，使MMPs失活從而減少細(xì)胞外基質(zhì)降解?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）MMPs是組織重塑過(guò)程中基質(zhì)降解和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）鈣化的主動(dòng)脈瓣組織中：MMP-2/TIMP-2表達(dá)

比例失調(diào)

MMP2對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜降解

瓣膜內(nèi)皮完整性破壞，易于鈣鹽沉積

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）鈣化的主動(dòng)脈瓣組織中：脂質(zhì)沉積同動(dòng)脈粥樣硬化相似，主動(dòng)脈瓣病變上脂蛋白的沉積是由細(xì)胞外基質(zhì)蛋白多糖聚積介導(dǎo)完成的組成蛋白多糖的核心蛋白可與一個(gè)或多個(gè)氨基葡聚糖（GAG）通過(guò)側(cè)鏈相連接，脂蛋白通過(guò)Lp（a）上氨基酸的正電荷與蛋白多糖側(cè)鏈GAG上的負(fù)電荷通過(guò)電荷反應(yīng)相結(jié)合并沉積于病變處脂質(zhì)沉積同動(dòng)脈粥樣硬化相似，主動(dòng)脈瓣病變上脂蛋白的沉積是由細(xì)脂質(zhì)沉積瓣膜間質(zhì)細(xì)胞（VICs）

氧化型LDL

礦化作用

炎癥反應(yīng)脂質(zhì)沉積脂質(zhì)沉積他汀治療？？？ox-LDL聚積唯一影響因素：小密度LDL更易浸潤(rùn)瓣膜組織，加速氧化過(guò)程代謝綜合征患者ox-LDL中小密度LDL含量多他汀對(duì)降低小密度LDL無(wú)明顯療效脂質(zhì)沉積他汀治療？？？腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活

AngI

ACE

AngII

炎癥反應(yīng)AT1受體巨噬細(xì)胞膽固醇聚積

纖維蛋白溶解氧化應(yīng)激增加腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活瓣膜組織中AngII來(lái)源：LDL-assoiatedACEMarcrophage-associatedACEMastcellchymase與動(dòng)脈不同，正常的瓣膜組織中未發(fā)現(xiàn)AngII的致病受體，該受體僅被病變瓣膜組織中的纖維母細(xì)胞所表達(dá)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活瓣膜組織中AngII來(lái)源：腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活A(yù)CE-I及ARB治療？？？

ACE-I及ARB藥物治療是否有效尚不明確目前研究提示ARB類可延緩疾病進(jìn)程。ACE-I類藥物并未觀察到明顯療效，可能與其無(wú)法抑制糜酶相關(guān)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活A(yù)CE-I及ARB治療？？？主動(dòng)脈瓣退行性變的發(fā)病機(jī)制課件鈣化鈣化程度決定了瓣膜的僵硬程度，從而直接影響疾病進(jìn)展速度及預(yù)后目前認(rèn)為，鈣化為一主動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程，而非被動(dòng)沉積所致

鈣磷羥基磷灰石鈣化調(diào)節(jié)RANKLBMP2、4骨橋蛋白鈣化鈣化程度決定了瓣膜的僵硬程度，從而直接影響疾病進(jìn)展速度及鈣化鈣化年齡主動(dòng)脈瓣礦化過(guò)程中最重要的危險(xiǎn)因素瓣膜組織中鈣含量與年齡呈線性相關(guān)年齡年齡隨著年齡增長(zhǎng)，血漿抵抗素水平升高抵抗素：一種由單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的脂肪因子，參與炎癥及礦化反應(yīng)。年齡隨著年齡增長(zhǎng)，血漿抵抗素水平升高年齡去乙?；?（Sirt1）阻止抵抗素啟動(dòng)子的激活抵抗素炎癥反應(yīng)礦化反應(yīng)年齡去乙酰化酶1（Sirt1）阻止抵抗素啟動(dòng)子的激活抵抗素炎