仿制藥申報課件

仿制藥申報仿制藥申報內容大綱仿制藥申報流程仿制藥申報相關法規(guī)申報資料的撰寫仿制藥物申報注冊的關鍵因素申報注冊的隱形條款（潛規(guī)則、槍斃條款）案例分析仿制藥研發(fā)歷程內容大綱仿制藥申報流程企業(yè)提交申請省級藥監(jiān)局形式審查向中檢所報送制備標準品的原材料及有關標準物質的研究資料不受理通知書及理由不受理受理省級藥監(jiān)局5日內組織30日內完成對藥物研制情況及原始資料進行現場核查，現場抽取3批樣品送藥檢所檢驗。藥檢所進行檢驗30日藥品審評中心技術審評160日需補充資料4個月內一次性補充資料藥審中心對補充資料進行審評40日藥品審評中心據審評意見，樣品生產現場檢查報告和樣品檢驗結果形成綜合意見報送國家局國家局審批20日不符合規(guī)定審批意見通知批準文號或臨床批件仿制藥申報流程圖企業(yè)提交申請省級藥監(jiān)局形式審查向中檢所報送制備標準品的原材料仿制藥申報注冊的相關法規(guī)中華人民共和國藥品管理法（主席令45號）中華人民共和國藥品管理法實施條例（國務院令360號）藥品注冊管理辦法（局令28號）藥品生產監(jiān)督管理辦法（局令14號）藥品生產質量管理規(guī)范（局令9號）藥監(jiān)局通知，辦事指南，指導原則等仿制藥申報注冊的相關法規(guī)中華人民共和國藥品管理法（主席令45合成需要注意的法規(guī)舉例藥品注冊管理辦法

第六十三條樣品應當在取得《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書的車間生產；新開辦藥品生產企業(yè)、藥品生產企業(yè)新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，其樣品生產過程應當符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求。

第七十七條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起5日內組織對研制情況和原始資料進行現場核查，并應當根據申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現場檢查，現場抽取連續(xù)生產的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。

第八十三條已確認存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請。

第十二章時限合成需要注意的法規(guī)舉例藥品注冊管理辦法合成指導原則起始原料的選擇原則：起始原料應質量穩(wěn)定、可控，應有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應根據制備工藝的要求建立內控標準。對由起始原料引入的雜質、異構體，必要時應進行相關的研究并提供質量控制方法；對具有手性的起始原料，應制訂作為雜質的對映異構體或非對映異構體的限度，同時應對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質有一定的了解。試劑和溶劑的選擇：一般應選擇毒性較低的試劑，避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應對所用試劑、溶劑的毒性進行說明，以利于在生產過程中對其進行控制，有利于勞動保護。中間體的研究與質量控制：中間體的質量控制應按照產品工藝路線的特點和終產品質控的需要合理選取質控項目。合成指導原則起始原料的選擇原則：起始原料應質量穩(wěn)定、可控，應分析需要注意的法規(guī)舉例化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則驗證的檢測項目分為鑒別、雜質檢查（限度試驗、定量試驗）、定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）、其他特定檢測項目等四類?；瘜W藥物殘留溶劑原料藥制備工藝中可能涉及的殘留溶劑主要有三種來源：合成原料或反應溶劑、反應副產物、由合成原料或反應溶劑引入。第一類溶劑避免使用，第二類溶劑限制使用，第三類溶劑，建議在終產品精制過程中使用的第三類溶劑進行殘留量研究?；瘜W藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則穩(wěn)定性研究應采用一定規(guī)模生產的樣品，以能夠代表規(guī)模生產條件下的產品質量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產規(guī)模一致；藥物制劑的處方、制備工藝也應與生產規(guī)模一致。原料藥和藥物制劑應在影響因素試驗結果基礎上選擇合適的包裝，加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。分析需要注意的法規(guī)舉例化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原申報資料的撰寫新藥申報，附件2格式1、綜述資料；2、藥學研究資料；3、藥理毒理研究資料；臨床試驗資料仿制藥CTD格式藥學部分研究資料可按照CTD格式撰寫提交，其余部分包括《藥品注冊管理辦法》附件二規(guī)定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗資料仍按照原格式撰寫提交。不需要單獨撰寫《藥品注冊管理辦法》附件二規(guī)定的7號資料，但需要注意按要求提交“CTD格式申報主要研究信息匯總表”。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線等的變化）及相關的支持性驗證研究資料。

藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。建議對每項申報資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內容。穩(wěn)定性研究（影響因素、加速和長期試驗）需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進行研究。申報資料的撰寫新藥申報，附件2格式1、綜述資料；2、藥學研仿制藥物申報注冊的關鍵因素

合成：工藝可控適合工業(yè)放大分析：雜質譜研究，起始原料的質量控制（有關物質和異構體）。有關物質和異構體的研究。穩(wěn)定性和質量研究工作的計劃性和真實性。制劑：工藝，與原研產品的對比。質量研究和穩(wěn)定性工作要做全（口服片劑的微生物限度，注射劑的澄清度，不溶性微粒，無菌等）現場考核：數據的真實性，人員的真實性，原始記錄，發(fā)票，GMP培訓，清潔記錄，儀器設備的校驗記錄等。仿制藥物申報注冊的關鍵因素

合成：工藝可控適合工業(yè)放大申報注冊的隱形條款（潛規(guī)則）舉例原料藥合成方面質量研究方面制劑方面申報注冊的隱形條款（潛規(guī)則）舉例原料藥合成方面申報注冊的隱形條款：原料合成方面所用原料藥、輔料的質量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如輔料中乙醇沒有選用藥用級別，而是分析純GB標準。雜質譜沒有進行對比研究。例如：原料藥沒有與標準品進行有關物質的對比，制劑沒有和原研產品進行有關物質的對比。對工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻依據或相關的研究依據和科學合理解釋。采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細的粗品或游離酸/堿生產工藝和過程控制資料。申報注冊的隱形條款：原料合成方面所用原料藥、輔料的質量控制不

申報注冊的隱形條款：原料合成方面對于原料藥的制備規(guī)模和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產水平。于工藝中使用了《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》中規(guī)定的I類溶劑，但未進行替代研究或提供充分的文獻支持該溶劑的不可替代性的注冊申請。結構確證所進行的研究不全面，未能根據化合物的結構特點全面研究原料藥的骨架結構、構型、晶型、結晶水/溶劑等。（元素分析，DSC，TG，XRD紅外等尤其對于手性化合物，必須能夠確證化合物立體構型，單晶數據、二維譜，圓二色譜等）改鹽藥物，且沒有明顯優(yōu)勢的原料藥合成。

申報注冊的隱形條款：原料合成方面對于原料藥的制備規(guī)模和制劑申報注冊的隱形條款：質量研究方面研究結果顯示藥品的質量低于已上市產品或原劑型產品（一般應為原發(fā)廠產品）質量。檢測樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導原則要求，且未合理說明原因。研究結果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產品或原劑型產品，且未合理說明原因。（制劑一般會做與原研產品的穩(wěn)定性研究對比）申報注冊的隱形條款：質量研究方面研究結果顯示藥品的質量低于已申報注冊的隱形條款：制劑方面處方中所用輔料存在安全性隱患。注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合《化藥藥品注射劑基本技術標準》規(guī)定。制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準）過小。局部用藥需要報送特殊安全性試驗資料，必要時應當進行局部吸收試驗。對于注射制劑，應完成刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗；對局部用藥則需要根據用藥部位完成刺激性試驗和/或過敏試驗，以評價產品的特殊安全性。

改劑型，注射劑改凍干粉，口服普通片改緩釋片，藥代動力學數據提示體內過程發(fā)生變化，而未提供相關安全性試驗資料。申報注冊的隱形條款：制劑方面處方中所用輔料存在安全性隱患。案例分析：一、制劑工藝缺陷阿德福韋酯軟膠囊本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進行研究和控制，工藝研究存在缺陷；沒有與原研產品進行溶出度的對比；本品穩(wěn)定性試驗僅考察了崩解時限未考察溶出度。因此不予批準。阿法骨化醇口服液本品有關物質檢查采用HPLC法，樣品進樣量為0.05μg，檢測限為0.002μg（相當于進樣量的4%），無法保證雜質被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設計為軟膠囊，本品設計為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實的穩(wěn)定性試驗數據?，F有關物質檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準。案例分析：一、制劑工藝缺陷阿德福韋酯軟膠囊一步成鹽，精制制備原料藥（起始原料的選擇）丙泊酚：（1）丙泊酚為2，6-二異丙基苯酚，結構較為簡單，合成工藝也較為成熟，文獻報道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產工藝較為簡單，化工廠生產丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來源、工藝，嚴格控制其質量的前提下，認可目前采用的化工品精制的工藝。（2）根據國家局發(fā)布的《化學藥品技術標準》，對于“采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細的粗品或游離酸/堿生產工藝和過程控制資料的”品種不予批準，但本品申報資料中提供了詳細的丙泊酚粗品的合成工藝和過程控制要求，符合上述要求。綜上，建議批準。一步成鹽，精制制備原料藥（起始原料的選擇）丙泊酚：（1）丙立題依據問題羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20：在早年血源較為充足，又無更好產品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑在臨床上發(fā)揮了代血漿的作用。在當前已有更為安全有效的產品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經不適宜繼續(xù)在臨床使用。（CDE技術問題解答）含鎂離子的抗生素系列直接申請臨床：某抗生素，國外上市已經幾十年，現在國內申請膠囊、片劑、復方膠囊、復方干混懸劑。審評意見，幾十年的抗生素耐藥性變化很大，臨床環(huán)境有很大改變，不予批準。（藥物研發(fā)立題合理性臨床評價趙明藥審中心國外上市了并不代表就是合理的）立題依據問題羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20：在早年血源較為充雜質研究（雜質研究與案例分析張玉琥）質量研究主要問題分布（過渡期集中評審品種2000個）雜質研究（雜質研究與案例分析張玉琥）質量研究主要問題分布（阿托伐他汀鈣雜質研究雜質譜分析工藝雜質：雜質A（去氟阿托伐他汀）雜質C（雙氟阿托伐他?。?、雜質F、雜質G異構體：雜質B（非對映異構體）雜質E（對映異構體）降解產物：雜質D（環(huán)氧化物）雜質H（內酯化降解產物）歐洲藥典7.1阿托伐他汀鈣標準阿托伐他汀鈣雜質研究雜質譜分析雜質控制方法比較國家標準EP7.1USP33原料藥方法HPLC等度HPLC梯度洗脫法手性HPLC法同EP限度總雜質2.0%雜質ABCD均0.3%，其他0.1%，總雜1.5%。對映異構體雜質E0.3%雜質A-E（5個），同EP制劑方法同上總雜質3.0%。未收載未收載雜質控制方法比較國家標準EP7.1USP33原方法HPLC等原料藥雜質研究思路以EP標準中的檢查方法及限度為參考依據，進行必要的方法驗證。試制樣品雜質檢查結果符合EP標準要求，無超過鑒定限度的其他雜質——達到研究目標。若雜質譜與EP標準一致，但雜質量超過限度要求——完善工藝（精制；優(yōu)化工藝參數；控制起始原料及中間體質量）。出現超過鑒定限度（0.1%）的新雜質——鑒定結構，分析原因，修改完善工藝，降低雜質量至0.1%以下。若新雜質不超過質控限度（0.15%），且經鑒定結構明確不是毒性雜質，可訂入質量標準中進行控制。原料藥雜質研究思路以EP標準中的檢查方法及限度為參考依據，進制劑雜質研究思路應選擇質量符合要求的原料藥

若原料藥質量符合要求，制劑雜質研究重點考察降解產物。關注降解途徑及降解產物

阿托伐他汀主要降解途徑為內酯化降解及氧化降解，氧化降解產物除環(huán)氧化物（雜質D）外，尚有其他降解產物。EP、USP等未收載制劑。與原研廠產品的對比研究對評價雜質檢查方法及限度合理性尤其重要。制劑雜質研究思路應選擇質量符合要求的原料藥仿制藥研發(fā)歷程前期項目調研立項合成路線研究分析方法調研制劑前期調研打通工藝，確定路線小試3批方法學研究出具小試全檢報告，開展影響因素試驗，確定內包材中試3批出具中試樣品全檢報告，中試樣品影響因素試驗，穩(wěn)定性試驗試生產處方篩選小試3批，出具全檢報告中試3批，出具全檢報告質量控制，方法學研究，原輔料相容性試驗，內包材相容性試驗，影響因素試驗等確定內包材。完成工藝驗證，完成CTD格式合成部分內容。完成CTD格式質量研究部分內容，完成穩(wěn)定性內容，完成結構確證部分內容，制定質量標準。樣品影響因素試驗，穩(wěn)定性試驗試生產完成CTD格式制劑部分內容。立題依據，主要研究結果總結及評價，藥學研究資料綜述，藥理毒理研究資料綜述，國內外相關臨床試驗資料綜述等資料的搜集整理，確定及規(guī)劃項目進度，確定關鍵時間點。資料匯總并編寫信息匯總表資料遞交準備現場核查根據申報進度或反饋意見安排項目工作。獲得生產批件GMP認證，取得GMP證書樣品樣品樣品樣品樣品樣品樣品樣品樣品樣品仿制藥研發(fā)歷程前期項目調研立項合成路線研究分析方法調研制劑前相關網站SFDA網站/WS01/CL0001/CDE網站

/上海食品藥品監(jiān)督管理局網站/gb/node2/node3/index.html中國食品藥品檢定研究院（中檢所）/CL0001/上海食品藥品檢驗所/Chinese/Index.Asp相關網站SFDA網站.謝謝謝謝仿制藥申報仿制藥申報內容大綱仿制藥申報流程仿制藥申報相關法規(guī)申報資料的撰寫仿制藥物申報注冊的關鍵因素申報注冊的隱形條款（潛規(guī)則、槍斃條款）案例分析仿制藥研發(fā)歷程內容大綱仿制藥申報流程企業(yè)提交申請省級藥監(jiān)局形式審查向中檢所報送制備標準品的原材料及有關標準物質的研究資料不受理通知書及理由不受理受理省級藥監(jiān)局5日內組織30日內完成對藥物研制情況及原始資料進行現場核查，現場抽取3批樣品送藥檢所檢驗。藥檢所進行檢驗30日藥品審評中心技術審評160日需補充資料4個月內一次性補充資料藥審中心對補充資料進行審評40日藥品審評中心據審評意見，樣品生產現場檢查報告和樣品檢驗結果形成綜合意見報送國家局國家局審批20日不符合規(guī)定審批意見通知批準文號或臨床批件仿制藥申報流程圖企業(yè)提交申請省級藥監(jiān)局形式審查向中檢所報送制備標準品的原材料仿制藥申報注冊的相關法規(guī)中華人民共和國藥品管理法（主席令45號）中華人民共和國藥品管理法實施條例（國務院令360號）藥品注冊管理辦法（局令28號）藥品生產監(jiān)督管理辦法（局令14號）藥品生產質量管理規(guī)范（局令9號）藥監(jiān)局通知，辦事指南，指導原則等仿制藥申報注冊的相關法規(guī)中華人民共和國藥品管理法（主席令45合成需要注意的法規(guī)舉例藥品注冊管理辦法

第六十三條樣品應當在取得《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書的車間生產；新開辦藥品生產企業(yè)、藥品生產企業(yè)新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，其樣品生產過程應當符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求。

第七十七條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起5日內組織對研制情況和原始資料進行現場核查，并應當根據申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現場檢查，現場抽取連續(xù)生產的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。

第八十三條已確認存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請。

第十二章時限合成需要注意的法規(guī)舉例藥品注冊管理辦法合成指導原則起始原料的選擇原則：起始原料應質量穩(wěn)定、可控，應有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應根據制備工藝的要求建立內控標準。對由起始原料引入的雜質、異構體，必要時應進行相關的研究并提供質量控制方法；對具有手性的起始原料，應制訂作為雜質的對映異構體或非對映異構體的限度，同時應對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質有一定的了解。試劑和溶劑的選擇：一般應選擇毒性較低的試劑，避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應對所用試劑、溶劑的毒性進行說明，以利于在生產過程中對其進行控制，有利于勞動保護。中間體的研究與質量控制：中間體的質量控制應按照產品工藝路線的特點和終產品質控的需要合理選取質控項目。合成指導原則起始原料的選擇原則：起始原料應質量穩(wěn)定、可控，應分析需要注意的法規(guī)舉例化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則驗證的檢測項目分為鑒別、雜質檢查（限度試驗、定量試驗）、定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）、其他特定檢測項目等四類?；瘜W藥物殘留溶劑原料藥制備工藝中可能涉及的殘留溶劑主要有三種來源：合成原料或反應溶劑、反應副產物、由合成原料或反應溶劑引入。第一類溶劑避免使用，第二類溶劑限制使用，第三類溶劑，建議在終產品精制過程中使用的第三類溶劑進行殘留量研究。化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則穩(wěn)定性研究應采用一定規(guī)模生產的樣品，以能夠代表規(guī)模生產條件下的產品質量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產規(guī)模一致；藥物制劑的處方、制備工藝也應與生產規(guī)模一致。原料藥和藥物制劑應在影響因素試驗結果基礎上選擇合適的包裝，加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。分析需要注意的法規(guī)舉例化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原申報資料的撰寫新藥申報，附件2格式1、綜述資料；2、藥學研究資料；3、藥理毒理研究資料；臨床試驗資料仿制藥CTD格式藥學部分研究資料可按照CTD格式撰寫提交，其余部分包括《藥品注冊管理辦法》附件二規(guī)定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗資料仍按照原格式撰寫提交。不需要單獨撰寫《藥品注冊管理辦法》附件二規(guī)定的7號資料，但需要注意按要求提交“CTD格式申報主要研究信息匯總表”。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線等的變化）及相關的支持性驗證研究資料。

藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。建議對每項申報資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內容。穩(wěn)定性研究（影響因素、加速和長期試驗）需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進行研究。申報資料的撰寫新藥申報，附件2格式1、綜述資料；2、藥學研仿制藥物申報注冊的關鍵因素

合成：工藝可控適合工業(yè)放大分析：雜質譜研究，起始原料的質量控制（有關物質和異構體）。有關物質和異構體的研究。穩(wěn)定性和質量研究工作的計劃性和真實性。制劑：工藝，與原研產品的對比。質量研究和穩(wěn)定性工作要做全（口服片劑的微生物限度，注射劑的澄清度，不溶性微粒，無菌等）現場考核：數據的真實性，人員的真實性，原始記錄，發(fā)票，GMP培訓，清潔記錄，儀器設備的校驗記錄等。仿制藥物申報注冊的關鍵因素

合成：工藝可控適合工業(yè)放大申報注冊的隱形條款（潛規(guī)則）舉例原料藥合成方面質量研究方面制劑方面申報注冊的隱形條款（潛規(guī)則）舉例原料藥合成方面申報注冊的隱形條款：原料合成方面所用原料藥、輔料的質量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如輔料中乙醇沒有選用藥用級別，而是分析純GB標準。雜質譜沒有進行對比研究。例如：原料藥沒有與標準品進行有關物質的對比，制劑沒有和原研產品進行有關物質的對比。對工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻依據或相關的研究依據和科學合理解釋。采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細的粗品或游離酸/堿生產工藝和過程控制資料。申報注冊的隱形條款：原料合成方面所用原料藥、輔料的質量控制不

申報注冊的隱形條款：原料合成方面對于原料藥的制備規(guī)模和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產水平。于工藝中使用了《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》中規(guī)定的I類溶劑，但未進行替代研究或提供充分的文獻支持該溶劑的不可替代性的注冊申請。結構確證所進行的研究不全面，未能根據化合物的結構特點全面研究原料藥的骨架結構、構型、晶型、結晶水/溶劑等。（元素分析，DSC，TG，XRD紅外等尤其對于手性化合物，必須能夠確證化合物立體構型，單晶數據、二維譜，圓二色譜等）改鹽藥物，且沒有明顯優(yōu)勢的原料藥合成。

申報注冊的隱形條款：原料合成方面對于原料藥的制備規(guī)模和制劑申報注冊的隱形條款：質量研究方面研究結果顯示藥品的質量低于已上市產品或原劑型產品（一般應為原發(fā)廠產品）質量。檢測樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導原則要求，且未合理說明原因。研究結果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產品或原劑型產品，且未合理說明原因。（制劑一般會做與原研產品的穩(wěn)定性研究對比）申報注冊的隱形條款：質量研究方面研究結果顯示藥品的質量低于已申報注冊的隱形條款：制劑方面處方中所用輔料存在安全性隱患。注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合《化藥藥品注射劑基本技術標準》規(guī)定。制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準）過小。局部用藥需要報送特殊安全性試驗資料，必要時應當進行局部吸收試驗。對于注射制劑，應完成刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗；對局部用藥則需要根據用藥部位完成刺激性試驗和/或過敏試驗，以評價產品的特殊安全性。

改劑型，注射劑改凍干粉，口服普通片改緩釋片，藥代動力學數據提示體內過程發(fā)生變化，而未提供相關安全性試驗資料。申報注冊的隱形條款：制劑方面處方中所用輔料存在安全性隱患。案例分析：一、制劑工藝缺陷阿德福韋酯軟膠囊本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進行研究和控制，工藝研究存在缺陷；沒有與原研產品進行溶出度的對比；本品穩(wěn)定性試驗僅考察了崩解時限未考察溶出度。因此不予批準。阿法骨化醇口服液本品有關物質檢查采用HPLC法，樣品進樣量為0.05μg，檢測限為0.002μg（相當于進樣量的4%），無法保證雜質被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設計為軟膠囊，本品設計為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實的穩(wěn)定性試驗數據?，F有關物質檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準。案例分析：一、制劑工藝缺陷阿德福韋酯軟膠囊一步成鹽，精制制備原料藥（起始原料的選擇）丙泊酚：（1）丙泊酚為2，6-二異丙基苯酚，結構較為簡單，合成工藝也較為成熟，文獻報道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產工藝較為簡單，化工廠生產丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來源、工藝，嚴格控制其質量的前提下，認可目前采用的化工品精制的工藝。（2）根據國家局發(fā)布的《化學藥品技術標準》，對于“采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細的粗品或游離酸/堿生產工藝和過程控制資料的”品種不予批準，但本品申報資料中提供了詳細的丙泊酚粗品的合成工藝和過程控制要求，符合上述要求。綜上，建議批準。一步成鹽，精制制備原料藥（起始原料的選擇）丙泊酚：（1）丙立題依據問題羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20：在早年血源較為充足，又無更好產品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑在臨床上發(fā)揮了代血漿的作用。在當前已有更為安全有效的產品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經不適宜繼續(xù)在臨床使用。（CDE技術問題解答）含鎂離子的抗生素系列直接申請臨床：某抗生素，國外上市已經幾十年，現在國內申請膠囊、片劑、復方膠囊、復方干混懸劑。審評意見，幾十年的抗生素耐藥性變化很大，臨床環(huán)境有很大改變，不予批準。（藥物研發(fā)立題合理性臨床評價趙明藥審中心國外上市了并不代表就是合理的）立題依據問題羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20：在早年血源較為充雜質研究（雜質研究與案例分析張玉琥）質量研究主要問題分布（過渡期集中評審品種2000個）雜質研究（雜質研究與案例分析張玉琥）質量研究主要問題分布（阿托伐他汀鈣雜質研究雜質譜分析工藝雜質：雜質A（去氟阿托伐他汀）雜質C（雙氟阿托伐他?。?、雜質F、雜質G異構體：雜質B（非對映異構體）雜質E（對映異構體）降解產物：雜質D（環(huán)氧化物）雜質H（內酯化降解產物）歐洲藥典7.1阿托伐他汀鈣標準阿托伐他汀鈣雜質研究雜質譜分析雜質控制方法比較國家標準EP7.1USP33原料藥方法HPLC等度HPLC梯度洗脫法手性HPLC法同EP限度總雜質2.0%雜質ABCD均0.3%，其他0