Beta受體阻滯劑再冠心病防治中的地位課件

β受體阻滯劑

在臨床預(yù)防和治療冠心病中的意義李勇復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心臟科上海200040β受體阻滯劑

在臨床預(yù)防和治療冠心病中的意義李勇TheCardiovascularContinuumAdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.RiskfactorsDiabetes,hypertensionAtherosclerosisandLVHMyocardialinfarctionSuddenCardiacDeathAcuteCoronarySyndromeHeartfailureEnd-stageheartdiseaseDeathStableanginaTheCardiovascularContinuumAdβ受體阻滯劑的適應(yīng)癥及其應(yīng)用高血壓冠心病急性心肌梗死心肌梗死后急性冠脈綜合征穩(wěn)定性心絞痛心力衰竭心律失常β受體阻滯劑的適應(yīng)癥及其應(yīng)用高血壓AScientificStatementFromtheAHAMay14,2007Circulation2007;115;2761-2788;AScientificStatementFromthβ受體阻滯劑在高血壓患者中的應(yīng)用β受體阻滯劑在高血壓患者中的應(yīng)用MAPHY(MetoprololAtherosclerosisPreventioninHypertensives)study：試驗設(shè)計高血壓病人年齡:40-60歲舒張壓:100-130mmHg 分組心肌梗塞,心絞痛,中風(fēng)隨機(jī)n=3,234利尿劑n=1,625Betalocn=1,609MAPHY(MetoprololAtheroscleroMAPHY：美托洛爾降低高血壓患者總死亡率WikstrandJ,etal.JAMA1988;259:1976-1982時間(年)累積死亡數(shù)利尿劑(83/1625)美托洛爾(65/1609)P=0.028降低危險率22％90807060504030201000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011MAPHY：美托洛爾降低高血壓患者總死亡率Wikstrandβ受體阻滯劑在高血壓患者中的應(yīng)用在早期的研究中，使用β受體阻滯劑治療高血壓與長期臨床轉(zhuǎn)歸的改善有關(guān)，包括降低死亡率，減少卒中和心力衰竭的發(fā)生率但是，最近的薈萃分析顯示：β受體阻滯劑與安慰劑組相比能有效預(yù)防卒中和心力衰竭，但未優(yōu)于利尿劑β受體阻滯劑在高血壓患者中的應(yīng)用在早期的研究中，使用β受體阻

心絞痛的預(yù)后25%

的男性在五年內(nèi)可出現(xiàn)MI30%

55歲的男性患者在8年內(nèi)死亡44%

的冠心病死亡為猝死KannelandFeinleib.TheFraminghamStudy,1972呂卓人心絞痛的預(yù)后25%的男性在五年內(nèi)可出現(xiàn)MIKaβ受體阻滯劑在慢性穩(wěn)定型缺血性心臟病的應(yīng)用：指南推薦β受體阻滯劑在慢性穩(wěn)定型缺血性心臟病的應(yīng)用：指南推薦美托洛爾減少心絞痛發(fā)作的有效率Gilfrich,1984:Open,multicentretrialin13966patients.OneDurules?ofmetoprolol(200mg)daily.Howe,1982:Open,multicentretrialin618patients.OneDurules?ofmetoprolol(200mg)daily.Arauicetal,1978:Double-blind,cross-overtrialin38patients.200mgdaily.Chaudronetal,1978:Opentrialin28patients.200mgdaily.TaylorandThadani,1976:Double-blindtrialin16patients.400mgdaily.86%82%94%92%81%12345美托洛爾減少心絞痛發(fā)作的有效率Gilfrich,1984:ACC/AHA指南：穩(wěn)定性心絞痛藥物治療

（2005年修訂版，第一級推薦水平）阿斯匹林（無禁忌證者）-阻滯劑，作為首選抗心絞痛藥（無禁忌證者）ACE抑制劑，用于合并糖尿病和/或左心室收縮功能異常的確診冠心病患者他汀類降膽固醇藥，用于LDL-C>130mg/dl的確診或擬診冠心病患者（目標(biāo)<100mg/dl）硝酸甘油舌下或噴霧，用于迅速緩解心絞痛發(fā)作鈣拮抗劑或長效硝酸鹽（-阻滯劑有禁忌證的患者）ACC/AHA指南：穩(wěn)定性心絞痛藥物治療

（2005年修訂版β受體阻滯劑對慢性穩(wěn)定型缺血性心臟病預(yù)后的影響

對于控制運動引起的心絞痛非常有效，可以改善運動耐量，減少或抑制心肌缺血事件TotalIschaemicBurdenEuropeanTrial(TIBET):Atenolol=NifedipineAnginaPrognosisStudyinStockholm(APSIS):Metoprolol=VerapamilAtenololSilentIschaemiaStudy(ASIST):Atenolol>placeboTotalIschaemicBurdenBisoprololStudy(TIBBS):Bisoprolol>NifedipineInternationalMulticenterAnginaExercise(IMAGE):Metoprolol>Nifedipine目前尚無大型臨床試驗專門研究β受體阻滯劑對穩(wěn)定型心絞痛的預(yù)后的影響。但是心肌梗死患者中1/3有心絞痛病史，亞組分析表明，使用β受體阻滯組死亡率下降，由此推論：β受體阻滯劑有預(yù)防死亡、特別是心源性猝死和心肌梗死的作用β受體阻滯劑對慢性穩(wěn)定型缺血性心臟病預(yù)后的影響

對于控制運動β受體阻滯劑在非ST段抬高型急性冠脈

綜合征的應(yīng)用：指南推薦Ameta-analysissuggestedthat-blockertreatmentwasassociatedwitha13%relativereductioninriskofprogressiontoAMI.β受體阻滯劑在非ST段抬高型急性冠脈

綜合征的應(yīng)用：指南推薦β受體阻滯劑在急性冠脈綜合征的應(yīng)用基于小樣本研究得出，不能證實對不穩(wěn)定型心絞痛死亡率的明顯影響一項薈萃分析顯示β受體阻滯劑治療和發(fā)展為急性心肌梗死相對危險性下降13%有關(guān)但是對非Q波心梗可能降低死亡率在血管痙攣性心絞痛患者中禁忌使用β受體阻滯劑在急性冠脈綜合征的應(yīng)用基于小樣本研究得出，不能證再灌注治療前：β受體阻滯劑靜脈用藥28項研究β受體阻滯劑靜脈用藥的早期臨床研究的薈萃分析表明：短期死亡率從4.3%顯著降低到3.7%(每治療1000例患者可挽救7例）ISIS-1trialpatientswithin12hofonsetofAMIwererandomisedtoreceivei.v.atenololfollowedbyoraladministrationfor7days,orconventionaltreatment,revealingasignificantreductioninmortalityat7days(3.7%vs.4.6%;equivalentto6livessavedper1000treated),andevidentbytheendofday1andsustainedat1monthand1year..再灌注治療前：β受體阻滯劑靜脈用藥28項研究β受體阻滯劑靜脈溶栓和PCI治療后：β受體阻滯劑靜脈用藥TIMI-II研究：溶栓后患者隨機(jī)分組接受美托洛爾治療第6天后口服治療，早期應(yīng)用組再梗和復(fù)發(fā)缺血的發(fā)生率均較低，如癥狀出現(xiàn)后2小時內(nèi)給予β受體阻滯劑治療，死亡和再梗復(fù)合終點的發(fā)生率下降美國國家心肌梗死注冊登記2:r-PA治療后立即給予β受體阻滯劑可降低顱內(nèi)出血發(fā)生率(0.7%and1.0%;3patients/1000treated).GUSTO-I：未支持常規(guī)早期靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑NewdatafromthePAMI,Stent-PAMI,Air-PAMIandCADILLACtrialsseemstodemonstrateareductioninmortalitywhenb-blockersareusedbeforeprimarypercutaneousinterventions.溶栓和PCI治療后：β受體阻滯劑靜脈用藥TIMI-II研究：β受體阻滯劑用于MI后患者的長期二級預(yù)防是有效的系統(tǒng)回顧和meta回歸分析結(jié)果：54234個患者中總共有5477個患者（10.1)死亡，治療組在長期的試驗中死亡率下降23%，95%CI[15-31%]，但是在短期的試驗中僅有4%的死亡率的下降，大多數(shù)的證據(jù)是關(guān)于普奈洛爾，替米洛爾，和美托洛爾。結(jié)論：β受體阻滯劑在心梗后患者的長期的二級預(yù)防是有效的，但是目前應(yīng)用不足，導(dǎo)致了原本可以避免的死亡。β受體阻滯劑用于MI后患者的長期二級預(yù)防是有效的系統(tǒng)回顧和mAMI后長期使用β阻滯劑82項隨機(jī)研究的薈萃分析：每84名患者接受治療1年可避免1例死亡每107名患者接受治療1年可避免1例非致死性再發(fā)心肌梗死CooperativeCardiovascularProject,includingover200,000patientswithmyocardialinfarction,-blockerusewasassociatedwithareductioninmortality,independentofage,race,presenceofpulmonarydisease,diabetes,BP,LVEF,HR,renalfunctionandtreatmentreceivedduringhospitalisationincludingmyocardialrevascularisationAMI后長期使用β阻滯劑82項隨機(jī)研究的薈萃分析：Coopeβ受體阻滯劑在高危和低?；颊咧械膮^(qū)別盡管β受體阻滯劑在廣泛的梗死后人群中均有益處，但對于高危患者（如大面積或前壁心肌梗死的患者）進(jìn)行長期治療受益最大糖尿病的患者中療效更佳老齡，梗死后心肌缺血、Q波或非Q波梗死、遲發(fā)性心律失常也能獲益而低?；颊撸贻p、進(jìn)行血運重建但無心肌梗死史、殘余心肌缺血或室性心律失常患者以及心功能正常的患者）由于預(yù)后良好，是否應(yīng)該應(yīng)用β受體阻滯劑一直存在爭議。β受體阻滯劑在高危和低危患者中的區(qū)別盡管β受體阻滯劑在廣泛的即使在相對禁忌的患者中，β受體阻滯劑降低再梗和死亡率的益處大于風(fēng)險胰島素依賴性糖尿病慢性阻塞性肺病嚴(yán)重外周血管疾病PR間期達(dá)0.24秒中度左室心力衰竭Othersubgroupsathighrisk,includelateventriculararrhythmiasandpostinfarctionischaemia,Qwaveandnon-Qwaveinfarctionsandelderlypatientsalsobenefitfromb-blockers.即使在相對禁忌的患者中，β受體阻滯劑降低再梗和死亡率的益處β受體阻滯劑在慢性心力衰竭中的應(yīng)用：指南推薦β受體阻滯劑在慢性心力衰竭中的應(yīng)用：指南推薦-阻滯劑治療心力衰竭：無可辯駁的證據(jù)34%CumulativeMortality(%)Days20155010P=.0062(adjusted)MetoprololCR/XL(n=1990)Placebo(n=2001)USCarvedilolTrials1Probabilityof

Event-freeSurvivalCarvedilol(n=696)Placebo(n=398)DaysP<.0010.0010020030040065%1.00.80.70.9MERIT-HF2Survival(%ofPatients)1009080607006000400300200100DaysCarvedilol(n=1156)Placebo(n=1133)500600040030020010050035%P=.00013COPERNICUS4Days0.02004008001.00.80.6P<.000134%Bisoprolol(n=1327)Placebo(n=1320)CIBIS-II30600Survival1.PackerMetal.NEnglJMed.1996;334:1349–1355.

2.MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;253:2001–2007.

3.CIBIS-IIInvestigators.Lancet.1999;353:9–13.

4.PackerMetal.NEnglJMed.2001;344:1651–1658.-阻滯劑治療心力衰竭：無可辯駁的證據(jù)34%CumulaBucindilolinChronicHeartFailure(BEST)03691215182124Follow-up(months)020406080100SurvivalProportionBucindilolPlaceboRR0.90P=0.105n=1352n=13542708patientswithCHFClassIII–IV,averageage60andLVEF0.23randomizedtoBucindolol

(3mgtitratedto50mgPObid).BESTInvestigators.NEnglJMed.2001;344:1659–1667.Mortality：Bucindilol＝30％vsPlacebo＝33％HR＝0.10,95%CI=0.78-1.02,P=0.13Placebo 1354 1261 1046 822 671Bucinolol 1354 1265 1058855 697BucindilolinChronicHeartFaBeta受體阻滯劑再冠心病防治中的地位課件β受體阻滯劑在心力衰竭中的臨床實用指南β受體阻滯劑美托洛爾、卡維地洛和比索洛爾劑量低劑量開始緩慢有規(guī)律地增加劑量，劑量加倍時間間隔不少于2周達(dá)到目標(biāo)劑量，如不能耐受則采用最大耐受劑量β受體阻滯劑在心力衰竭中的臨床實用指南β受體阻滯劑-受體阻滯劑治療心律失常對各種與兒茶酚胺過度刺激有關(guān)的室上性或室性心律失常有較好療效休息狀態(tài)下心律失常，-阻滯劑僅有輕到中度療效運動、興奮、焦慮、心肌梗死后、以及洋地黃中毒所引起的心律失常，-阻滯劑療效較好促心律失常危險性小或無提高心律失常患者的生存率預(yù)防心房顫動、預(yù)防心房顫動復(fù)發(fā)-受體阻滯劑治療心律失常對各種與兒茶酚胺過度刺激有關(guān)的室上27CAST：-阻滯劑與心律失常患者死亡CAST:1類抗心律失常藥物減少早搏、增加死亡回顧性分析基線時使用-阻滯劑對死亡率的影響2611例入選患者（心肌梗死后/LVEF40%）-阻滯劑組:718例非-阻滯劑組:1893例結(jié)果:-阻滯劑組30天、1年、2年心律失常死亡/非致死心臟驟停（主要終點）和總死亡率均顯著降低-阻滯劑能二級預(yù)防、并可能有抗致心律失常作用KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680CAST：-阻滯劑與心律失常患者死亡CAST:1類抗28Duringlong-termphaseKennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680.Beta-blockertherapysignificantlyenhancessurvivalintheCASTstudyNobeta-blocker14.7%P=0.0003Beta-blocker9.5%4.9%Survival(%)10.3%100908070605000 0.5 1 1.5 2yearsP=0.0001Duringlong-termphaseKennedy29Beta-blockerssignificantlyreducedmortalityrisksinCASTtrialpatientsCAST=CardiacArrhythmiaSuppressionTrial.Beta-blockersMoricizineCaluiumantagonistsEncainide/flecainideAll-causedeathArrhythmicdeathorcardiacarrestRelativeriskRelativeriskMortalityMortalityMortalityMortality0.25 0.51240.25 0.5124KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680Beta-blockerssignificantlyre30StockholmMetoprololTrialCumulativeincidenceofsuddendeathinMIsurvivors141210864204812162024283236OissonG,etal.JAmCollCardiol1985;5:1428-1437P<0.05Cumulativemortality(%)monthsMetoprolol(9/154)Placebo(21/147)Riskreduction=57%StockholmMetoprololTrial14431-阻滯劑降低老年心肌梗死患者死亡率研究隨訪時間年齡藥物降低死亡率哥德堡試驗90天65-74美托洛爾45%（p=0.032）挪威多中心研究平均61月65-74噻嗎洛爾19%（p=0.022）-阻滯心梗試驗平均25月60-69普萘洛爾33%（p<0.031）-阻滯劑降低老年心肌梗死患者死亡率研究隨訪時間年齡藥物降低32-阻滯劑長期治療對死亡率的影響

糖尿病患者vs

非糖尿病患者研究例數(shù)藥物非糖尿病患者糖尿病患者安慰劑-阻滯劑安慰劑-阻滯劑Gunderson1884噻嗎洛爾138(15.5)92(10.3)14(30.5)6(11.3)BHAT3837普萘洛爾155(9.2)116(6.9)33(14.4)22(9.3)Kjekshus1670普萘洛爾103(12.8)42(6.5)33(23.4)13(10.2)合計7391396(11.7)250(7.8)80(19.2)41(9.9)-阻滯劑降低死亡率33%48%-阻滯劑長期治療對死亡率的影響

糖尿病患者vs非糖33

06 12 18 24 201,752173,906162,745152,298 138,077MonthsProportionSurvivingNo.Alive1.00.80.60.40.20.0AdjustedProbabilityofSurvivalamongPatientswithorwithoutaHistoryofChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)WhoReceivedorDidNotReceiveBeta-Blockers.Patientswithchronicobstructivepulmonarydiseasehadalargerabsolutebenefitwithbeta-blockade.Nobeta-blocker,noCOPDNobeta-blocker,COPDBeta-blocker,noCOPDBeta-blocker,COPD心血管協(xié)作計劃：

COPD患者絕對得益更多GottliebSS,etal.NewEnglJMed1998 034EffectivenessofCardiovascularProtectiveTherapiesOtterstadJE,SleightP.EurHeartJ.2001;22:1307–1310.PackerMetal.NEnglJMed.2001;344:1651–1658.MERITInvestigatorsStudyGroup.Lancet.1999;353:2001–2007.OtterstadJE,FordI.EurJHeartFail.2002;4:501–506.NumberNeeded

toTreatfor1Year

toSave1Life(totalmortality)HOPE(ramipril)2214S(simvastatin)159SAVE(captopril)86CAPRICORN(carvedilol)43MERIT-HF(metoprololsuccinate)26COPERNICUS(carvedilol)14EffectivenessofCardiovasculaβ受體阻滯劑的作用機(jī)制防止兒茶酚胺的心臟毒性作用抗高血壓作用抗缺血作用：降低心肌需氧量，增加心肌灌注拮抗RAS系統(tǒng)：阻斷腎小球旁細(xì)胞的β１腎上腺素能受體，減少腎素釋放和減少血管緊張素ＩＩ與醛固酮的生成。改善左心室的結(jié)構(gòu)和功能降低心率、延長舒張期充盈和冠脈灌注時間降低心肌需氧量抑制游離脂肪酸的釋放改善心肌能量代謝長期使用：上調(diào)β受體降低氧化應(yīng)激抗心律失常作用其他：抑制心肌細(xì)胞凋亡，抑制血小板的聚集等β受體阻滯劑的作用機(jī)制防止兒茶酚胺的心臟毒性作用交感系統(tǒng)的激活1受體2受體1受體心臟毒性β受體阻滯劑的選擇性選擇性1受體阻滯劑非選擇性受體阻滯劑1,2,1

受體阻滯劑心肌梗死,糖尿病,胰島素抵抗交感系統(tǒng)的激活121心臟毒性β受體阻滯劑的選擇性選擇性-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異三種主要差異與臨床使用有關(guān)脂溶性：與藥物作用的持續(xù)時間及穩(wěn)定性有關(guān)心臟選擇性內(nèi)在擬交感活性（ISA）這些差異對降壓治療的效益和副作用影響似乎不大，但在心肌梗死后患者中卻表達(dá)為死亡率的高低：親脂性/心臟選擇性/無ISA的藥物才有好的效益！與藥物的副作用有關(guān)Kaplan’sclinicalhypertension.8ed,2002:262-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異三種主要差異與臨床使用有關(guān)與藥物的正確使用-受體阻滯劑強(qiáng)1選擇性+脂溶性–內(nèi)在擬交感活性治療心力衰竭：美托洛爾/比索洛爾/卡維地洛心肌梗死：急性期：早用、足量、靜脈給藥二級預(yù)防：長期使用（顯著降低死亡率）心絞痛：穩(wěn)定性，不穩(wěn)定性高血壓：MAPHY（美托洛爾優(yōu)于利尿劑）抗心律失常：顯著降低死亡率（唯一性）正確使用-受體阻滯劑強(qiáng)1選擇性+脂溶性–內(nèi)在擬交

急性心肌梗死（對血流動力學(xué)穩(wěn)定者）爭取在最短的時間達(dá)到最大的-受體阻斷效應(yīng)最佳治療時間窗（起病的4-6小時內(nèi)）-冠脈閉塞6小時之內(nèi)，形成50%的梗死心肌12小時，75%18-24小時，幾乎100%

室顫等惡性心律失常的也最常發(fā)生在起病的數(shù)小時內(nèi)慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭

滴定法：從小劑量或極小劑量開始每2周左右加倍一次2-3個月左右達(dá)到靶目標(biāo)劑量

-阻滯劑的使用策略-阻滯劑的使用策略

有效阻滯時-阻滯劑的常用劑量

藥物名稱常用劑量血漿半衰期用藥次數(shù)范圍(mg/d)（hr）(次/天)氨酰心安50-1006-91倍他樂克50-2003-41-2比索洛爾5.0-1010-111卡濰地洛12.5-507-102索他洛爾160–3207-181-2心得安80–3203-61-2有效阻滯時-阻滯劑的常用劑量MetoprololCR/XLvsMetoprololImmediateRelease

PlasmaProfiles(n=12)Metoprololimmediaterelease

100mgMetoprololCR/XL

100mg020040060080010001200Plasmaconcentration

nmol/l242691224Timeafterdose(h)SandbergAetal,EurJClinPharmacol1988;33[Suppl]:S9–S14Stableconcentrationover24hourswithMetoprololCR/XLMetoprololCR/XLvsMetoprolol美托洛爾不同劑量與心率變化的關(guān)系參數(shù)美托洛爾控釋片100mg美托洛爾控釋片200mg美托洛爾平片100mgCmax(nmol/l)23152426751105245運動心率減少(bpm)18.12.121.51.722.32.7CardiovascularDrugsandTherapy3:529-5331989美托洛爾不同劑量與心率變化的關(guān)系參數(shù)美托洛爾控釋AMI時美托洛爾的推薦使用方法發(fā)病當(dāng)天緩慢靜脈注射：5mg+5mg+5mg，每5分鐘注射速率：1mg/分；15分鐘后口服普通片：50mg，qid，200mg/天第2天口服普通片：50mg，qid，200mg/天第3天至出院后長期二級預(yù)防口服普通片：100mgbid；或控釋片：200mgqd*EvertsBetalEurJClinPharmacol1997;53:23AMI時美托洛爾的推薦使用方法發(fā)病當(dāng)天*Everts

美托洛爾組

安慰劑組

(n=22,927)(n=22,923)

首劑靜脈注射完成率 98.5% 98.6%3支靜脈注射完成率 90.2% 96.0% 口服200mg完成率 86.2% 91.6%COMMIT/CCS-2治療順應(yīng)性

抗心絞痛治療時藥物劑量

藥物類型常用劑量用藥次數(shù)和藥物范圍(mg/d)(次/天)-受體阻滯劑普萘洛爾，長效劑型80-2401美托洛爾，普通劑型50-1502美托洛爾，控釋劑型100-3001

阿替洛爾25-1001抗心絞痛治療時藥物劑量

推薦的美托洛爾抗心絞痛劑量美托洛爾，普通劑型起始劑量：25mgbid維持劑量：50mg-75mgbid美托洛爾，控釋劑型起始劑量：100mgqd維持劑量：200mg–300mgqd推薦的美托洛爾抗心絞痛劑量

靶目標(biāo)劑量和最大耐受量

判定指標(biāo)：心率：靜息心率50-60次/分或中等運動量如爬一層樓梯后心率增加不超過20次/分

-受體阻斷效應(yīng)的絕對性藥物劑量的相對性長期用藥后的撤藥方法（特別是CHD者）從全量降至25mgbid后，至少維持10天

-受體阻斷效應(yīng)與劑量-受體阻斷效應(yīng)與劑量-受體阻斷效應(yīng)與劑量

不同病人的交感緊張度、循環(huán)中兒茶酚胺水平和受體結(jié)合位點數(shù)量及活性存在差異；

-阻滯劑的劑量-效應(yīng)曲線存在平臺期；測定血漿中藥物活性異構(gòu)體和活性代謝產(chǎn)物的方法學(xué)缺乏特異性；藥物的臨床療效比血漿半衰期持續(xù)時間更長；-阻滯劑的血漿濃度水平與臨床療效之間缺乏明確的關(guān)聯(lián)性不能單純根據(jù)血漿濃度水平指導(dǎo)臨床治療，而應(yīng)根據(jù)-阻滯劑的藥代動力學(xué)特點和病人的臨床反應(yīng)綜合加以判定-受體阻斷效應(yīng)與劑量不同病人的交個體化原則受體阻滯劑個體間差異很大，臨床上應(yīng)強(qiáng)調(diào)遵循個體化原則靜息心率（早晨醒后10分鐘測心率）達(dá)60次/分左右時，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性控制得最合適，此時β1受體阻滯劑的用量即目標(biāo)劑量個體化原則受體阻滯劑個體間差異很大，臨床上應(yīng)強(qiáng)調(diào)遵循個體化β受體阻滯劑的禁忌癥絕對禁忌癥：哮喘癥狀性低血壓癥狀性心動過緩：病竇，高度AVB，雙束支傳導(dǎo)阻滯嚴(yán)重失代償性心衰：浮腫或水鈉潴留相對禁忌癥：有一些病人使用β受體阻滯劑利大于弊無支氣管痙孿的COPD和外周血管疾病心動過緩（病竇和II、III度AVB）患者安裝起搏器后糖尿病下肢間歇性破行

β受體阻滯劑的禁忌癥絕對禁忌癥：-受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用

穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護(hù)心臟藥物不穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護(hù)心臟藥物急性心肌梗死患者必須使用的保護(hù)心臟藥物心肌梗死后患者必須長期使用的保護(hù)心臟藥物相對禁忌證患者也應(yīng)積極考慮使用，因為得益超過危險-受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用

穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保謝謝謝謝β受體阻滯劑

在臨床預(yù)防和治療冠心病中的意義李勇復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心臟科上海200040β受體阻滯劑

在臨床預(yù)防和治療冠心病中的意義李勇TheCardiovascularContinuumAdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.RiskfactorsDiabetes,hypertensionAtherosclerosisandLVHMyocardialinfarctionSuddenCardiacDeathAcuteCoronarySyndromeHeartfailureEnd-stageheartdiseaseDeathStableanginaTheCardiovascularContinuumAdβ受體阻滯劑的適應(yīng)癥及其應(yīng)用高血壓冠心病急性心肌梗死心肌梗死后急性冠脈綜合征穩(wěn)定性心絞痛心力衰竭心律失常β受體阻滯劑的適應(yīng)癥及其應(yīng)用高血壓AScientificStatementFromtheAHAMay14,2007Circulation2007;115;2761-2788;AScientificStatementFromthβ受體阻滯劑在高血壓患者中的應(yīng)用β受體阻滯劑在高血壓患者中的應(yīng)用MAPHY(MetoprololAtherosclerosisPreventioninHypertensives)study：試驗設(shè)計高血壓病人年齡:40-60歲舒張壓:100-130mmHg 分組心肌梗塞,心絞痛,中風(fēng)隨機(jī)n=3,234利尿劑n=1,625Betalocn=1,609MAPHY(MetoprololAtheroscleroMAPHY：美托洛爾降低高血壓患者總死亡率WikstrandJ,etal.JAMA1988;259:1976-1982時間(年)累積死亡數(shù)利尿劑(83/1625)美托洛爾(65/1609)P=0.028降低危險率22％90807060504030201000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011MAPHY：美托洛爾降低高血壓患者總死亡率Wikstrandβ受體阻滯劑在高血壓患者中的應(yīng)用在早期的研究中，使用β受體阻滯劑治療高血壓與長期臨床轉(zhuǎn)歸的改善有關(guān)，包括降低死亡率，減少卒中和心力衰竭的發(fā)生率但是，最近的薈萃分析顯示：β受體阻滯劑與安慰劑組相比能有效預(yù)防卒中和心力衰竭，但未優(yōu)于利尿劑β受體阻滯劑在高血壓患者中的應(yīng)用在早期的研究中，使用β受體阻

心絞痛的預(yù)后25%

的男性在五年內(nèi)可出現(xiàn)MI30%

55歲的男性患者在8年內(nèi)死亡44%

的冠心病死亡為猝死KannelandFeinleib.TheFraminghamStudy,1972呂卓人心絞痛的預(yù)后25%的男性在五年內(nèi)可出現(xiàn)MIKaβ受體阻滯劑在慢性穩(wěn)定型缺血性心臟病的應(yīng)用：指南推薦β受體阻滯劑在慢性穩(wěn)定型缺血性心臟病的應(yīng)用：指南推薦美托洛爾減少心絞痛發(fā)作的有效率Gilfrich,1984:Open,multicentretrialin13966patients.OneDurules?ofmetoprolol(200mg)daily.Howe,1982:Open,multicentretrialin618patients.OneDurules?ofmetoprolol(200mg)daily.Arauicetal,1978:Double-blind,cross-overtrialin38patients.200mgdaily.Chaudronetal,1978:Opentrialin28patients.200mgdaily.TaylorandThadani,1976:Double-blindtrialin16patients.400mgdaily.86%82%94%92%81%12345美托洛爾減少心絞痛發(fā)作的有效率Gilfrich,1984:ACC/AHA指南：穩(wěn)定性心絞痛藥物治療

（2005年修訂版，第一級推薦水平）阿斯匹林（無禁忌證者）-阻滯劑，作為首選抗心絞痛藥（無禁忌證者）ACE抑制劑，用于合并糖尿病和/或左心室收縮功能異常的確診冠心病患者他汀類降膽固醇藥，用于LDL-C>130mg/dl的確診或擬診冠心病患者（目標(biāo)<100mg/dl）硝酸甘油舌下或噴霧，用于迅速緩解心絞痛發(fā)作鈣拮抗劑或長效硝酸鹽（-阻滯劑有禁忌證的患者）ACC/AHA指南：穩(wěn)定性心絞痛藥物治療

（2005年修訂版β受體阻滯劑對慢性穩(wěn)定型缺血性心臟病預(yù)后的影響

對于控制運動引起的心絞痛非常有效，可以改善運動耐量，減少或抑制心肌缺血事件TotalIschaemicBurdenEuropeanTrial(TIBET):Atenolol=NifedipineAnginaPrognosisStudyinStockholm(APSIS):Metoprolol=VerapamilAtenololSilentIschaemiaStudy(ASIST):Atenolol>placeboTotalIschaemicBurdenBisoprololStudy(TIBBS):Bisoprolol>NifedipineInternationalMulticenterAnginaExercise(IMAGE):Metoprolol>Nifedipine目前尚無大型臨床試驗專門研究β受體阻滯劑對穩(wěn)定型心絞痛的預(yù)后的影響。但是心肌梗死患者中1/3有心絞痛病史，亞組分析表明，使用β受體阻滯組死亡率下降，由此推論：β受體阻滯劑有預(yù)防死亡、特別是心源性猝死和心肌梗死的作用β受體阻滯劑對慢性穩(wěn)定型缺血性心臟病預(yù)后的影響

對于控制運動β受體阻滯劑在非ST段抬高型急性冠脈

綜合征的應(yīng)用：指南推薦Ameta-analysissuggestedthat-blockertreatmentwasassociatedwitha13%relativereductioninriskofprogressiontoAMI.β受體阻滯劑在非ST段抬高型急性冠脈

綜合征的應(yīng)用：指南推薦β受體阻滯劑在急性冠脈綜合征的應(yīng)用基于小樣本研究得出，不能證實對不穩(wěn)定型心絞痛死亡率的明顯影響一項薈萃分析顯示β受體阻滯劑治療和發(fā)展為急性心肌梗死相對危險性下降13%有關(guān)但是對非Q波心梗可能降低死亡率在血管痙攣性心絞痛患者中禁忌使用β受體阻滯劑在急性冠脈綜合征的應(yīng)用基于小樣本研究得出，不能證再灌注治療前：β受體阻滯劑靜脈用藥28項研究β受體阻滯劑靜脈用藥的早期臨床研究的薈萃分析表明：短期死亡率從4.3%顯著降低到3.7%(每治療1000例患者可挽救7例）ISIS-1trialpatientswithin12hofonsetofAMIwererandomisedtoreceivei.v.atenololfollowedbyoraladministrationfor7days,orconventionaltreatment,revealingasignificantreductioninmortalityat7days(3.7%vs.4.6%;equivalentto6livessavedper1000treated),andevidentbytheendofday1andsustainedat1monthand1year..再灌注治療前：β受體阻滯劑靜脈用藥28項研究β受體阻滯劑靜脈溶栓和PCI治療后：β受體阻滯劑靜脈用藥TIMI-II研究：溶栓后患者隨機(jī)分組接受美托洛爾治療第6天后口服治療，早期應(yīng)用組再梗和復(fù)發(fā)缺血的發(fā)生率均較低，如癥狀出現(xiàn)后2小時內(nèi)給予β受體阻滯劑治療，死亡和再梗復(fù)合終點的發(fā)生率下降美國國家心肌梗死注冊登記2:r-PA治療后立即給予β受體阻滯劑可降低顱內(nèi)出血發(fā)生率(0.7%and1.0%;3patients/1000treated).GUSTO-I：未支持常規(guī)早期靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑NewdatafromthePAMI,Stent-PAMI,Air-PAMIandCADILLACtrialsseemstodemonstrateareductioninmortalitywhenb-blockersareusedbeforeprimarypercutaneousinterventions.溶栓和PCI治療后：β受體阻滯劑靜脈用藥TIMI-II研究：β受體阻滯劑用于MI后患者的長期二級預(yù)防是有效的系統(tǒng)回顧和meta回歸分析結(jié)果：54234個患者中總共有5477個患者（10.1)死亡，治療組在長期的試驗中死亡率下降23%，95%CI[15-31%]，但是在短期的試驗中僅有4%的死亡率的下降，大多數(shù)的證據(jù)是關(guān)于普奈洛爾，替米洛爾，和美托洛爾。結(jié)論：β受體阻滯劑在心梗后患者的長期的二級預(yù)防是有效的，但是目前應(yīng)用不足，導(dǎo)致了原本可以避免的死亡。β受體阻滯劑用于MI后患者的長期二級預(yù)防是有效的系統(tǒng)回顧和mAMI后長期使用β阻滯劑82項隨機(jī)研究的薈萃分析：每84名患者接受治療1年可避免1例死亡每107名患者接受治療1年可避免1例非致死性再發(fā)心肌梗死CooperativeCardiovascularProject,includingover200,000patientswithmyocardialinfarction,-blockerusewasassociatedwithareductioninmortality,independentofage,race,presenceofpulmonarydisease,diabetes,BP,LVEF,HR,renalfunctionandtreatmentreceivedduringhospitalisationincludingmyocardialrevascularisationAMI后長期使用β阻滯劑82項隨機(jī)研究的薈萃分析：Coopeβ受體阻滯劑在高危和低危患者中的區(qū)別盡管β受體阻滯劑在廣泛的梗死后人群中均有益處，但對于高危患者（如大面積或前壁心肌梗死的患者）進(jìn)行長期治療受益最大糖尿病的患者中療效更佳老齡，梗死后心肌缺血、Q波或非Q波梗死、遲發(fā)性心律失常也能獲益而低危患者（年輕、進(jìn)行血運重建但無心肌梗死史、殘余心肌缺血或室性心律失常患者以及心功能正常的患者）由于預(yù)后良好，是否應(yīng)該應(yīng)用β受體阻滯劑一直存在爭議。β受體阻滯劑在高危和低危患者中的區(qū)別盡管β受體阻滯劑在廣泛的即使在相對禁忌的患者中，β受體阻滯劑降低再梗和死亡率的益處大于風(fēng)險胰島素依賴性糖尿病慢性阻塞性肺病嚴(yán)重外周血管疾病PR間期達(dá)0.24秒中度左室心力衰竭Othersubgroupsathighrisk,includelateventriculararrhythmiasandpostinfarctionischaemia,Qwaveandnon-Qwaveinfarctionsandelderlypatientsalsobenefitfromb-blockers.即使在相對禁忌的患者中，β受體阻滯劑降低再梗和死亡率的益處β受體阻滯劑在慢性心力衰竭中的應(yīng)用：指南推薦β受體阻滯劑在慢性心力衰竭中的應(yīng)用：指南推薦-阻滯劑治療心力衰竭：無可辯駁的證據(jù)34%CumulativeMortality(%)Days20155010P=.0062(adjusted)MetoprololCR/XL(n=1990)Placebo(n=2001)USCarvedilolTrials1Probabilityof

Event-freeSurvivalCarvedilol(n=696)Placebo(n=398)DaysP<.0010.0010020030040065%1.00.80.70.9MERIT-HF2Survival(%ofPatients)1009080607006000400300200100DaysCarvedilol(n=1156)Placebo(n=1133)500600040030020010050035%P=.00013COPERNICUS4Days0.02004008001.00.80.6P<.000134%Bisoprolol(n=1327)Placebo(n=1320)CIBIS-II30600Survival1.PackerMetal.NEnglJMed.1996;334:1349–1355.

2.MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;253:2001–2007.

3.CIBIS-IIInvestigators.Lancet.1999;353:9–13.

4.PackerMetal.NEnglJMed.2001;344:1651–1658.-阻滯劑治療心力衰竭：無可辯駁的證據(jù)34%CumulaBucindilolinChronicHeartFailure(BEST)03691215182124Follow-up(months)020406080100SurvivalProportionBucindilolPlaceboRR0.90P=0.105n=1352n=13542708patientswithCHFClassIII–IV,averageage60andLVEF0.23randomizedtoBucindolol

(3mgtitratedto50mgPObid).BESTInvestigators.NEnglJMed.2001;344:1659–1667.Mortality：Bucindilol＝30％vsPlacebo＝33％HR＝0.10,95%CI=0.78-1.02,P=0.13Placebo 1354 1261 1046 822 671Bucinolol 1354 1265 1058855 697BucindilolinChronicHeartFaBeta受體阻滯劑再冠心病防治中的地位課件β受體阻滯劑在心力衰竭中的臨床實用指南β受體阻滯劑美托洛爾、卡維地洛和比索洛爾劑量低劑量開始緩慢有規(guī)律地增加劑量，劑量加倍時間間隔不少于2周達(dá)到目標(biāo)劑量，如不能耐受則采用最大耐受劑量β受體阻滯劑在心力衰竭中的臨床實用指南β受體阻滯劑-受體阻滯劑治療心律失常對各種與兒茶酚胺過度刺激有關(guān)的室上性或室性心律失常有較好療效休息狀態(tài)下心律失常，-阻滯劑僅有輕到中度療效運動、興奮、焦慮、心肌梗死后、以及洋地黃中毒所引起的心律失常，-阻滯劑療效較好促心律失常危險性小或無提高心律失常患者的生存率預(yù)防心房顫動、預(yù)防心房顫動復(fù)發(fā)-受體阻滯劑治療心律失常對各種與兒茶酚胺過度刺激有關(guān)的室上80CAST：-阻滯劑與心律失?；颊咚劳鯟AST:1類抗心律失常藥物減少早搏、增加死亡回顧性分析基線時使用-阻滯劑對死亡率的影響2611例入選患者（心肌梗死后/LVEF40%）-阻滯劑組:718例非-阻滯劑組:1893例結(jié)果:-阻滯劑組30天、1年、2年心律失常死亡/非致死心臟驟停（主要終點）和總死亡率均顯著降低-阻滯劑能二級預(yù)防、并可能有抗致心律失常作用KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680CAST：-阻滯劑與心律失常患者死亡CAST:1類抗81Duringlong-termphaseKennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680.Beta-blockertherapysignificantlyenhancessurvivalintheCASTstudyNobeta-blocker14.7%P=0.0003Beta-blocker9.5%4.9%Survival(%)10.3%100908070605000 0.5 1 1.5 2yearsP=0.0001Duringlong-termphaseKennedy82Beta-blockerssignificantlyreducedmortalityrisksinCASTtrialpatientsCAST=CardiacArrhythmiaSuppressionTrial.Beta-blockersMoricizineCaluiumantagonistsEncainide/flecainideAll-causedeathArrhythmicdeathorcardiacarrestRelativeriskRelativeriskMortalityMortalityMortalityMortality0.25 0.51240.25 0.5124KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680Beta-blockerssignificantlyre83StockholmMetoprololTrialCumulativeincidenceofsuddendeathinMIsurvivors141210864204812162024283236OissonG,etal.JAmCollCardiol1985;5:1428-1437P<0.05Cumulativemortality(%)monthsMetoprolol(9/154)Placebo(21/147)Riskreduction=57%StockholmMetoprololTrial14484-阻滯劑降低老年心肌梗死患者死亡率研究隨訪時間年齡藥物降低死亡率哥德堡試驗90天65-74美托洛爾45%（p=0.032）挪威多中心研究平均61月65-74噻嗎洛爾19%（p=0.022）-阻滯心梗試驗平均25月60-69普萘洛爾33%（p<0.031）-阻滯劑降低老年心肌梗死患者死亡率研究隨訪時間年齡藥物降低85-阻滯劑長期治療對死亡率的影響

糖尿病患者vs

非糖尿病患者研究例數(shù)藥物非糖尿病患者糖尿病患者安慰劑-阻滯劑安慰劑-阻滯劑Gunderson1884噻嗎洛爾138(15.5)92(10.3)14(30.5)6(11.3)BHAT3837普萘洛爾155(9.2)116(6.9)33(14.4)22(9.3)Kjekshus1670普萘洛爾103(12.8)42(6.5)33(23.4)13(10.2)合計7391396(11.7)250(7.8)80(19.2)41(9.9)-阻滯劑降低死亡率33%48%-阻滯劑長期治療對死亡率的影響

糖尿病患者vs非糖86

06 12 18 24 201,752173,906162,745152,298 138,077MonthsProportionSurvivingNo.Alive1.00.80.60.40.20.0AdjustedProbabilityofSurvivalamongPatientswithorwithoutaHistoryofChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)WhoReceivedorDidNotReceiveBeta-Blockers.Patientswithchronicobstructivepulmonarydiseasehadalargerabsolutebenefitwithbeta-blockade.Nobeta-blocker,noCOPDNobeta-blocker,COPDBeta-blocker,noCOPDBeta-blocker,COPD心血管協(xié)作計劃：

COPD患者絕對得益更多GottliebSS,etal.NewEnglJMed1998 087EffectivenessofCardiovascularProtectiveTherapiesOtterstadJE,SleightP.EurHeartJ.2001;22:1307–1310.PackerMetal.NEnglJMed.2001;344:1651–1658.MERITInvestigatorsStudyGroup.Lancet.1999;353:2001–2007.OtterstadJE,FordI.EurJHeartFail.2002;4:501–506.NumberNeeded

toTreatfor1Year

toSave1Life(totalmortality)HOPE(ramipril)2214S(simvastatin)159SAVE(captopril)86CAPRICORN(carvedilol)43MERIT-HF(metoprololsuccinate)26COPERNICUS(carvedilol)14EffectivenessofCardiovasculaβ受體阻滯劑的作用機(jī)制防止兒茶酚胺的心臟毒性作用抗高血壓作用抗缺血作用：降低心肌需氧量，增加心肌灌注拮抗RAS系統(tǒng)：阻斷腎小球旁細(xì)胞的β１腎上腺素能受體，減少腎素釋放和減少血管緊張素ＩＩ與醛固酮的生成。改善左心室的結(jié)構(gòu)和功能降低心率、延長舒張期充盈和冠脈灌注時間降低心肌需氧量抑制游離脂肪酸的釋放改善心肌能量代謝長期使用：上調(diào)β受體降低氧化應(yīng)激抗心律失常作用其他：抑制心肌細(xì)胞凋亡，抑制血小板的聚集等β受體阻滯劑的作用機(jī)制防止兒茶酚胺的心臟毒性作用交感系統(tǒng)的激活1受體2受體1受體心臟毒性β受體阻滯劑的選擇性選擇性1受體阻滯劑非選擇性受體阻滯劑1,2,1

受體阻滯劑心肌梗死,糖尿病,胰島素抵抗交感系統(tǒng)的激活121心臟毒性β受體阻滯劑的選擇性選擇性-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異三種主要差異與臨床使用有關(guān)脂溶性：與藥物作用的持續(xù)時間及穩(wěn)定性有關(guān)心臟選擇性內(nèi)在擬交感活性（ISA）這些差異對降壓治療的效益和副作用影響似乎不大，但在心肌梗死后患者中卻表達(dá)為死亡率的高低：親脂性/心臟選擇性/無ISA的藥物才有好的效益！與藥物的副作用有關(guān)Kaplan’sclinicalhypertension.8ed,2002:262-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異三種主要差異與臨床使用有關(guān)與藥物的正確使用-受體阻滯劑強(qiáng)1選擇性+脂溶性–內(nèi)在擬交感活性治療心力衰竭：美托洛爾/比索洛爾/卡維地洛心肌梗死：急性期：早用、足量、靜脈給藥二級預(yù)防：長期使用（顯著降低死亡率）心絞痛：穩(wěn)定性，不穩(wěn)定性高血壓：MAPHY（美托洛爾優(yōu)于利尿劑）抗心律失常：顯著降低死亡率（唯一性）正確使用-受體阻滯劑強(qiáng)1選擇性+脂溶性–內(nèi)在擬交

急性心肌梗死（對血流動力學(xué)穩(wěn)定者）爭取在最短的時間達(dá)到最大的-受體阻斷效應(yīng)最佳治療時間窗（起病的4-6小時內(nèi)）-冠脈閉塞6小時之內(nèi)，形成50%的梗死心肌12小時，75%18-24小時，幾乎100%

室顫等惡性心律失常的也最常發(fā)生在起病的數(shù)小時內(nèi)慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭

滴定法：從小劑量或極小劑量開始每2周左右加倍一次2-3個月左右達(dá)到靶目標(biāo)劑量

-阻滯劑的使用策略-阻滯劑的使用策略

有效阻滯時-阻滯劑的常用劑量

藥物名稱常用劑量血漿半衰期用藥次數(shù)范圍(mg/d)（hr）(次/天)氨酰心安50-1006-91倍他樂克50-2003-41-2比索洛爾5.0-1010-111卡濰地洛12