產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量部 王麗麗

產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)量部，王麗麗2009.10.271

定義產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧（歐盟稱(chēng)為產(chǎn)品質(zhì)量回顧－ProductQualityReviewPQR）是對(duì)活性藥物成分和藥品的定期質(zhì)量回顧性分析。是針對(duì)一系列的生產(chǎn)或質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的回顧分析，客觀評(píng)價(jià)產(chǎn)品生產(chǎn)與批準(zhǔn)工藝（已驗(yàn)證的工藝）一致性，以及起始物料與成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)工藝的適應(yīng)性，辨識(shí)任何顯著的趨勢(shì)并控制；確保產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定可控，產(chǎn)品始終如一地保持一定的質(zhì)量水平；確保產(chǎn)品質(zhì)量符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；為持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量和管理風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)。2

概述（一）1976年2月13日FDA在重新編寫(xiě)藥品的GMP時(shí)，提出了每個(gè)藥品應(yīng)提交書(shū)面概況的提案，其目的是要求藥品生產(chǎn)企業(yè)制定規(guī)程對(duì)每個(gè)藥品進(jìn)行質(zhì)量回顧。這個(gè)提案經(jīng)修訂后要求，每個(gè)公司應(yīng)建立自己產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估程序，基于一個(gè)年度，對(duì)GMP所要求的記錄進(jìn)行回顧，這一要求在cGMP法規(guī)21CFR211.80（e）公布并于1979年3月28日生效。2001年FDA公布了Q7A對(duì)活性藥物成分的指導(dǎo)原則，該指導(dǎo)原則要求企業(yè)對(duì)API進(jìn)行產(chǎn)品年度回顧。歐洲藥品管理局于2004年，在對(duì)公眾發(fā)布的歐盟GMP草案中，第一次提出產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的要求?，F(xiàn)行歐盟GMP第一章包括了執(zhí)行PQR的要求。3概述（二）中國(guó)98版GMP中對(duì)PQR沒(méi)有作明確的規(guī)定和要求，但在部分省份試行的藥品質(zhì)量受權(quán)人制度中要求，企業(yè)藥品質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)每年至少一次向藥品監(jiān)督管理部門(mén)上報(bào)企業(yè)的藥品GMP實(shí)施情況和產(chǎn)品的年度質(zhì)量回顧分析情況。（2007年廣東省開(kāi)展了受權(quán)人制定的試點(diǎn)實(shí)施工作，目前該制度已在湖南、云南、四川等全國(guó)多個(gè)省市進(jìn)行推廣）中國(guó)GMP修訂征求意見(jiàn)稿中增加了質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)和進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的規(guī)定，并明確質(zhì)量受權(quán)人確保質(zhì)量回顧分析按時(shí)進(jìn)行并符合要求。4概述（三）GMP征求意見(jiàn)稿對(duì)產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的規(guī)定企業(yè)應(yīng)每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，回顧分析應(yīng)有文件記錄。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，并有是否需要采取整改和預(yù)防性措施或進(jìn)行再驗(yàn)證的評(píng)估意見(jiàn)。應(yīng)有文件和記錄說(shuō)明采取整改措施的理由。應(yīng)及時(shí)、有效地完成經(jīng)批準(zhǔn)的整改計(jì)劃。應(yīng)有檢查、回顧這類(lèi)措施的管理規(guī)程，自檢過(guò)程中，應(yīng)檢查管理規(guī)程的有效性。當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按產(chǎn)品的劑型分類(lèi)進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無(wú)菌制劑等。當(dāng)企業(yè)為藥品委托生產(chǎn)的受托方時(shí)，委托方和受托方之間應(yīng)有書(shū)面的技術(shù)合同，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，負(fù)責(zé)最終產(chǎn)品放行的質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)確保質(zhì)量回顧分析按時(shí)進(jìn)行并符合要求。5概述（四）內(nèi)容對(duì)比:征求意見(jiàn)稿中規(guī)定的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析內(nèi)容藥品質(zhì)量受權(quán)人中推薦的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析內(nèi)容其它以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備的整改措施是否完善；產(chǎn)品基本信息回顧時(shí)間段前次回顧所建議措施的實(shí)施情況產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來(lái)自新供應(yīng)商的原輔料；關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果；

產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及執(zhí)行情況原輔料（包括工藝用水）、包裝材料質(zhì)量情況主要質(zhì)量指標(biāo)及工藝參數(shù)的情況及趨勢(shì)分析生產(chǎn)過(guò)程控制情況所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性返工情況主要偏差及嚴(yán)重偏差情況，調(diào)查及整改的效果所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；超標(biāo)情況放行、拒絕放行情況及其調(diào)查生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法的所有變更；變更情況新獲得注冊(cè)批準(zhǔn)的藥品和注冊(cè)批準(zhǔn)有變更的藥品上市后的質(zhì)量狀況；6概述（五）征求意見(jiàn)稿中規(guī)定的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析內(nèi)容藥品質(zhì)量受權(quán)人中推薦的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析內(nèi)容所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當(dāng)時(shí)的調(diào)查；與質(zhì)量相關(guān)退貨及當(dāng)時(shí)的調(diào)查情況客戶投訴及當(dāng)時(shí)的調(diào)查情況召回情況及調(diào)查穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)；持續(xù)穩(wěn)定性結(jié)果考察及不利趨勢(shì)情況加速穩(wěn)定性研究（如適用）驗(yàn)證情況/校準(zhǔn)情況藥品注冊(cè)所有變更的申報(bào)、批準(zhǔn)或退審；報(bào)批與再注冊(cè)情況、新產(chǎn)品監(jiān)測(cè)期臨床應(yīng)用安全、有效性或最佳使用情況等不良反應(yīng)報(bào)告情況委托生產(chǎn)質(zhì)量情況及技術(shù)協(xié)議相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；對(duì)技術(shù)協(xié)議的回顧分析，以確保內(nèi)容更新。結(jié)論、建議或整改7

目的為了確認(rèn)在現(xiàn)行生產(chǎn)工藝及控制方法條件下產(chǎn)出的產(chǎn)品其安全性、有效性、持續(xù)性及質(zhì)量符合規(guī)定的水平。發(fā)現(xiàn)明顯趨勢(shì)，對(duì)產(chǎn)品作出正確分析和評(píng)價(jià)，以利于更好改進(jìn)。通過(guò)向藥監(jiān)部門(mén)上報(bào)產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析，可使藥品監(jiān)督部門(mén)掌握企業(yè)質(zhì)量動(dòng)態(tài)及質(zhì)量管理效果，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，糾正偏差，提高監(jiān)管效率。通過(guò)PQR，可以向企業(yè)決策層提供最新產(chǎn)品質(zhì)量信息，可以促進(jìn)企業(yè)內(nèi)各部門(mén)產(chǎn)品信息共享，有利于產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)和提高。8工作流程QA負(fù)責(zé)制定PQR管理程序，并進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)QA制定年度產(chǎn)品質(zhì)量計(jì)劃，按計(jì)劃任務(wù)分派到各職能部門(mén)，并規(guī)定時(shí)限各職能部門(mén)按要求收集產(chǎn)品相關(guān)信息/數(shù)據(jù)，按時(shí)交至QAQA收集產(chǎn)品相關(guān)信息/數(shù)據(jù)，按一定格式進(jìn)行匯總及整理，并進(jìn)行趨勢(shì)分析QA召集專(zhuān)門(mén)會(huì)議，組織相關(guān)人員對(duì)產(chǎn)品的相關(guān)信息/數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、討論和評(píng)價(jià)，并對(duì)重大事項(xiàng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估QA記錄匯總會(huì)議的分析討論結(jié)果及產(chǎn)品質(zhì)量回顧年度的質(zhì)量狀態(tài)總結(jié)，形成報(bào)告，報(bào)QP審批。批準(zhǔn)的報(bào)告復(fù)印、分發(fā)到個(gè)相關(guān)職能部門(mén)，原件存檔制定流程，組織培訓(xùn)分派任務(wù)匯總整理收集信息/數(shù)據(jù)總結(jié)、報(bào)告、歸檔分析討論QP督促企業(yè)按計(jì)劃開(kāi)展PQR批準(zhǔn)PQR向藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告9職責(zé)部門(mén)職責(zé)部門(mén)質(zhì)量部物流部生產(chǎn)部醫(yī)學(xué)部(注冊(cè)部)工程部（設(shè)備部）QAQC生產(chǎn)車(chē)間工藝技術(shù)部質(zhì)量受權(quán)人10職責(zé)（（一））質(zhì)量受受權(quán)人人督促企企業(yè)完完成年年度產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回回顧批準(zhǔn)產(chǎn)產(chǎn)品年年度質(zhì)質(zhì)量回回顧報(bào)報(bào)告將質(zhì)量量回顧顧情況況，以以書(shū)面面形式式報(bào)告告當(dāng)?shù)氐厮幤菲繁O(jiān)督督管理理部門(mén)門(mén)年度產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回回顧涉涉及的的職責(zé)責(zé)部門(mén)門(mén)及對(duì)對(duì)應(yīng)的的職責(zé)責(zé)可依依據(jù)企企業(yè)的的組織織架構(gòu)構(gòu)和部部門(mén)職職責(zé)作作出調(diào)調(diào)整，，但應(yīng)應(yīng)涵蓋蓋回顧顧要求求的各各項(xiàng)內(nèi)內(nèi)容。。11職責(zé)（（二））QA職責(zé)建立企企業(yè)年年度產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回回顧管管理流流程，，并負(fù)負(fù)責(zé)對(duì)對(duì)相關(guān)關(guān)人員員進(jìn)行行培訓(xùn)訓(xùn)。制定年年度產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回回顧計(jì)計(jì)劃，，并分分派相相關(guān)任任務(wù)。。產(chǎn)品年年度回回顧基基礎(chǔ)信信息（（包括括產(chǎn)品品名稱(chēng)稱(chēng)、物物料號(hào)號(hào)、規(guī)規(guī)格、、包裝裝規(guī)格格等等）產(chǎn)品放放行/拒絕放放行及及調(diào)查查情況況、生生產(chǎn)總總批次次/總批量量、年年度總總產(chǎn)量量和綜綜合收收率產(chǎn)品偏偏差統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分分析（（包括括內(nèi)容容、原原因、、采取取措施施及結(jié)結(jié)果））產(chǎn)品變變更統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分分析（（或者者變更更控制制部門(mén)門(mén)）（（包括括變更更內(nèi)容容、原原因、、時(shí)間間及執(zhí)執(zhí)行情情況））產(chǎn)品的的客戶戶投訴訴統(tǒng)計(jì)計(jì)分析析（包包括投投訴原原因、、數(shù)量量及處處理結(jié)結(jié)果））產(chǎn)品召召回、、返工工、再再加工工統(tǒng)計(jì)計(jì)分析析（包包括數(shù)數(shù)量、、原因因、處處理結(jié)結(jié)果））與質(zhì)量量相關(guān)關(guān)的產(chǎn)產(chǎn)品退退貨統(tǒng)統(tǒng)計(jì)及及分析析（包包括返返回?cái)?shù)數(shù)量、、原因因及處處理結(jié)結(jié)果））企業(yè)回顧顧年度自自檢、接接受檢查查情況產(chǎn)品年度度回顧信信息匯總總、會(huì)議議召集、、報(bào)告的的整理、、評(píng)價(jià)、、審批、、分發(fā)、、歸檔。。12職責(zé)（三三）QC職責(zé)原輔料、、內(nèi)包裝裝材料及及產(chǎn)品檢檢驗(yàn)方法法及標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)評(píng)價(jià)（產(chǎn)品及及用于產(chǎn)產(chǎn)品的主主要原輔輔料、內(nèi)內(nèi)包裝材材料的檢檢驗(yàn)方法法、限度度標(biāo)準(zhǔn)是是否有變變更及相相關(guān)評(píng)價(jià)價(jià)；注冊(cè)冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與與企業(yè)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)方法法及限度度標(biāo)準(zhǔn)的的對(duì)比））以放行標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為依依據(jù)，對(duì)對(duì)原輔料料、內(nèi)包包裝材料料及成品品檢測(cè)結(jié)結(jié)果進(jìn)行行總評(píng)估估（列表顯顯示產(chǎn)品品質(zhì)量結(jié)結(jié)果，對(duì)對(duì)重點(diǎn)數(shù)數(shù)據(jù)采用用統(tǒng)計(jì)分分析）產(chǎn)品相關(guān)關(guān)超標(biāo)統(tǒng)統(tǒng)計(jì)及分分析（OoS產(chǎn)生原因因、調(diào)查查、處理理結(jié)果，，對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)量的的影響））工藝用水水，與藥藥品直接接接觸壓壓縮空氣氣系統(tǒng)質(zhì)質(zhì)量情況況工藝用水水情況包包括檢測(cè)測(cè)結(jié)果與與質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的符符合度、、與水系系統(tǒng)相關(guān)關(guān)的異常常情況及及相應(yīng)調(diào)調(diào)查及采采取措施施的有效效性、水水源檢測(cè)測(cè)情況等等QC放行/拒絕放行行情況產(chǎn)品穩(wěn)定定性情況況及趨勢(shì)勢(shì)分析和和評(píng)價(jià)（（或者為為QA職責(zé)）環(huán)境監(jiān)測(cè)測(cè)情況委托檢驗(yàn)驗(yàn)情況（（如適用用）13職責(zé)（四四）生產(chǎn)部（（工藝技技術(shù)部））：生產(chǎn)批次次清單產(chǎn)品在生生產(chǎn)過(guò)程程中出現(xiàn)現(xiàn)的偏離離情況及及應(yīng)對(duì)方方法、改改進(jìn)和預(yù)預(yù)防措施施產(chǎn)品的中中間體/半成品、、成品以以及包裝裝材料的的平衡或或收率超超出規(guī)定定范圍的的調(diào)查產(chǎn)品的收收率、平平衡統(tǒng)計(jì)計(jì)及分析析關(guān)鍵工藝藝過(guò)程控控制數(shù)據(jù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)計(jì)及分析析工藝或設(shè)設(shè)備變更更情況產(chǎn)品涉及及的生產(chǎn)產(chǎn)用儀器器、儀表表校驗(yàn)情情況產(chǎn)品的處處方、工工藝規(guī)程程及其變變更情況況、效果果分析與注冊(cè)文文件比較較，確認(rèn)認(rèn)現(xiàn)行工工藝的有有效性工藝驗(yàn)證證情況包括生產(chǎn)產(chǎn)工藝、、包裝工工藝及變變更供應(yīng)應(yīng)商后，，新供應(yīng)應(yīng)商供應(yīng)應(yīng)原料首首次生產(chǎn)產(chǎn)時(shí)的工工藝驗(yàn)證證情況總總結(jié)其他必要要的數(shù)據(jù)據(jù)14職責(zé)（五五）醫(yī)學(xué)部（（注冊(cè)部部）：產(chǎn)品報(bào)批批注冊(cè)情情況新產(chǎn)品監(jiān)監(jiān)測(cè)期臨臨床應(yīng)用用安全、、有效性性或最佳佳使用情情況等補(bǔ)補(bǔ)充信息息和產(chǎn)品品相關(guān)的的影響到到GMP證書(shū)等方方面的信信息產(chǎn)品的許許可變更更情況不良反應(yīng)應(yīng)情況包括已經(jīng)經(jīng)在說(shuō)明明書(shū)上體體現(xiàn)的已已知不良良反應(yīng)信信息和該該年度發(fā)發(fā)現(xiàn)、上上報(bào)/或處理的的新的不不良反應(yīng)應(yīng)信息和和嚴(yán)重的的不良反反應(yīng)信息息物流部：：產(chǎn)品的原原輔料、、包裝材材料的供供應(yīng)情況況統(tǒng)計(jì)產(chǎn)品退貨貨情況（（主要非非質(zhì)量原原因引起起的退貨貨）工程部關(guān)鍵設(shè)備備的變更更、運(yùn)行行和驗(yàn)證證情況工用系統(tǒng)統(tǒng)的變更更、運(yùn)行行和驗(yàn)證證情況（（空氣凈凈化處理理系統(tǒng)、、壓縮空空氣系統(tǒng)統(tǒng)、工藝藝用水系系統(tǒng)等））15原則回顧時(shí)間段段按年度，如如2009年1月至2009年12月時(shí)間段，如如2008年7月至2009年7月回顧范圍多個(gè)產(chǎn)品單個(gè)產(chǎn)品（（推薦）委托加工產(chǎn)產(chǎn)品委托生產(chǎn)的的產(chǎn)品，可可以在合同同簽訂時(shí)明明確由受托托方負(fù)責(zé)產(chǎn)產(chǎn)品年度質(zhì)質(zhì)量回顧，，委托方可可不必重復(fù)復(fù)進(jìn)行回顧顧，但受托托方進(jìn)行的的年度產(chǎn)品品質(zhì)量回顧顧形式、內(nèi)內(nèi)容應(yīng)符合合委托方年年度質(zhì)量回回顧規(guī)程要要求，應(yīng)保保證回顧結(jié)結(jié)果、評(píng)價(jià)價(jià)結(jié)論能夠夠真實(shí)反應(yīng)應(yīng)產(chǎn)品的生生產(chǎn)質(zhì)量情情況。16回顧內(nèi)容概概述回顧內(nèi)容可可按以下六六部分分別別闡述一基本情況概概述二生產(chǎn)和質(zhì)量量控制情況況分析評(píng)價(jià)價(jià)三自檢情況、、接受監(jiān)督督檢查和抽抽檢情況四產(chǎn)品不良反反應(yīng)情況概概述五產(chǎn)品質(zhì)量投投訴、退貨貨和不合格格品或產(chǎn)品品召回六結(jié)論17基本情況概概述－1產(chǎn)品基本信信息：品名、物料料號(hào)、規(guī)格格、包裝規(guī)規(guī)格等對(duì)于按劑型型、產(chǎn)品系系列分類(lèi)的的多個(gè)產(chǎn)品品同時(shí)進(jìn)行行的產(chǎn)品年年度質(zhì)量回回顧，應(yīng)當(dāng)當(dāng)對(duì)每個(gè)產(chǎn)產(chǎn)品情況進(jìn)進(jìn)行描述。。如下圖對(duì)其中包含含的停產(chǎn)產(chǎn)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)分分別列出，，并描述停停產(chǎn)原因；；對(duì)產(chǎn)品年年度生產(chǎn)批批次少的產(chǎn)產(chǎn)品可不列列入年度產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量回回顧范圍（（如小于4批），但但應(yīng)該對(duì)其其基礎(chǔ)信息息進(jìn)行介紹紹；對(duì)產(chǎn)品品采用不同同生產(chǎn)線生生產(chǎn)可在基基本情況介介紹中對(duì)生生產(chǎn)線進(jìn)行行描述，或或者在產(chǎn)品品生產(chǎn)情況況列表中注注明某一批批產(chǎn)品采用用的生產(chǎn)線線。必要時(shí)時(shí)可以與往往年數(shù)據(jù)進(jìn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分分析。產(chǎn)品名稱(chēng)物料號(hào)規(guī)格包裝規(guī)格生產(chǎn)批數(shù)合格批數(shù)年產(chǎn)量生產(chǎn)線產(chǎn)品11產(chǎn)品2停產(chǎn)0－產(chǎn)品31，218基本情況概概述－2對(duì)于單個(gè)品品種年度質(zhì)質(zhì)量回顧，，可在基本本情況概述述中列入產(chǎn)產(chǎn)品注冊(cè)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變變更信息、、有效期變變更信息等等其它產(chǎn)品品信息；也也可以列表表匯總產(chǎn)品品主要質(zhì)量量狀況，如如總偏差率率、總投訴訴率、返工工批數(shù)、召召回批數(shù)等等。必要時(shí)時(shí)可以與往往年數(shù)據(jù)進(jìn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分分析。年度總批數(shù)總產(chǎn)量偏差率投訴率召回批數(shù)退貨批數(shù)

案例1:以總產(chǎn)量與與往年數(shù)據(jù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)分析：返回19生產(chǎn)和質(zhì)量量控制情況況分析－目目錄原輔料、內(nèi)內(nèi)包裝材料料批次、質(zhì)質(zhì)量情況生產(chǎn)工藝過(guò)過(guò)程控制、、中間體質(zhì)質(zhì)量指標(biāo)統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分析成品檢驗(yàn):結(jié)果、趨勢(shì)分析檢驗(yàn)結(jié)果超超標(biāo)情況偏差情況概概述返工、重新新加工、重重檢及拒絕絕放行情況況變更情況概概述穩(wěn)定性考察察情況藥品注冊(cè)情情況廠房、設(shè)施施、設(shè)備情情況概述：：變更、維維修、監(jiān)測(cè)測(cè)驗(yàn)證情況：：設(shè)備、設(shè)設(shè)施、工藝藝等對(duì)技術(shù)協(xié)議議的回顧分分析，以確確保內(nèi)容更更新。委托生產(chǎn)、、委托檢驗(yàn)驗(yàn)的情況概概述20生產(chǎn)和質(zhì)量量控制情況況分析－1原輔料、內(nèi)內(nèi)包裝材料料批次、質(zhì)質(zhì)量情況描述主要原原輔料、內(nèi)內(nèi)包裝材料料的購(gòu)進(jìn)情情況、質(zhì)量量檢驗(yàn)情況況。對(duì)于新供應(yīng)應(yīng)商物料應(yīng)應(yīng)重點(diǎn)敘述述。物料號(hào)物料描述供應(yīng)商總批次合格批次可以對(duì)物料料的缺陷投投訴情況進(jìn)進(jìn)行回顧，，匯總投訴訴描述及處處理方法，，有無(wú)拒收收情況，并并從供應(yīng)商商質(zhì)量管理理方面或者者該物料是是否影響本本公司產(chǎn)品品質(zhì)量等方方面進(jìn)行綜綜合分析評(píng)評(píng)價(jià)。投訴號(hào)時(shí)間品名和批號(hào)供應(yīng)商缺陷描述處理方法21生產(chǎn)和質(zhì)量量控制情況況分析－2.1生產(chǎn)工藝過(guò)過(guò)程控制、、中間體質(zhì)質(zhì)量指標(biāo)統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)生產(chǎn)過(guò)過(guò)程控制參參數(shù)并分析析，例混合合粉水分、、含量，片片劑硬度、、片厚直徑徑、片重、、脆碎度、、崩解時(shí)限限，膏劑密密度，收率率等?？梢砸愿鶕?jù)據(jù)列列表表描描述述每每項(xiàng)項(xiàng)參參數(shù)數(shù)的的范范圍圍，，如如水水分分：：3.8%-5.2%，并并考考察察其其是是否否在在合合格格限限度度內(nèi)內(nèi)，，對(duì)對(duì)不不合合格格情情況況可可進(jìn)進(jìn)行行詳詳細(xì)細(xì)描描述述。。序號(hào)批號(hào)批量生產(chǎn)日期混合壓片包裝水分收率片重硬度片厚直徑崩解脆碎度收率外觀收率限度

kg

22生產(chǎn)產(chǎn)和和質(zhì)質(zhì)量量控控制制情情況況分分析析－－2.2案例例2：某某公公司司在在對(duì)對(duì)某某新新產(chǎn)產(chǎn)品品收收率率的的回回顧顧分分析析產(chǎn)品品－－收收率率圖圖（（限限度度：：95%~100％））分析析：：由于于該該產(chǎn)產(chǎn)品品為為新新產(chǎn)產(chǎn)品品，，可可以以根根據(jù)據(jù)該該產(chǎn)產(chǎn)品品全全年年收收率率的的情情況況，，重重新新評(píng)評(píng)估估其其制制定定的的收收率率限限度度的的合合理理性性。。從從圖圖中中發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)雖雖然然該該產(chǎn)產(chǎn)品品年年度度平平均均收收率率在在規(guī)規(guī)定定限限度度內(nèi)內(nèi)（（95％～～100％）），，但但是是其其中中有有7批產(chǎn)產(chǎn)品品的的收收率率低低于于規(guī)規(guī)定定限限度度。。調(diào)調(diào)查查發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)整整個(gè)個(gè)過(guò)過(guò)程程無(wú)無(wú)異異常常，，但但由由于于產(chǎn)產(chǎn)品品本本身身的的外外觀觀質(zhì)質(zhì)量量要要求求較較高高，，設(shè)設(shè)備備運(yùn)運(yùn)行行過(guò)過(guò)程程中中的的偏偏移移導(dǎo)導(dǎo)致致外外觀觀廢廢品品量量較較大大，，而而產(chǎn)產(chǎn)品品又又不不能能進(jìn)進(jìn)行行二二次次包包裝裝，，造造成成產(chǎn)產(chǎn)品品收收率率低低。?？紤]慮改改進(jìn)進(jìn)設(shè)設(shè)備備，，適適當(dāng)當(dāng)調(diào)調(diào)整整收收率率可可接接受受范范圍圍。。對(duì)于于重重點(diǎn)點(diǎn)項(xiàng)項(xiàng)目目應(yīng)應(yīng)做做趨趨勢(shì)勢(shì)分分析析，，如如混混合合粉粉水水分分、、含含量量、、收收率率等等。。23生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－3.1成品檢驗(yàn)：結(jié)結(jié)果、趨勢(shì)分分析統(tǒng)計(jì)成品質(zhì)量量控制指標(biāo)，，例如成品雜雜質(zhì)檢查、含含量、溶出度度、含量均勻勻度、崩解時(shí)時(shí)限、酸堿度度、微生物限限度等。序號(hào)批號(hào)性狀檢查1檢查2檢查3含量限度

12可以分別描述述每項(xiàng)控制指指標(biāo)的情況，，如含量：95.0%-97.2%，并考察其是是否在合格限限度內(nèi)，是否否有不良趨勢(shì)勢(shì)，對(duì)不合格格情況可進(jìn)行行詳細(xì)描述。。24以放行質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，，考察產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量穩(wěn)定情況況，對(duì)主要質(zhì)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行行趨勢(shì)分析。。如，活性成分分測(cè)試結(jié)果評(píng)評(píng)估，評(píng)估方方法應(yīng)給出數(shù)數(shù)據(jù)的最高點(diǎn)點(diǎn)和最低點(diǎn)，，計(jì)算所有數(shù)數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均均值、極差和和標(biāo)準(zhǔn)偏差，，繪制控制圖圖，當(dāng)至少7個(gè)連續(xù)數(shù)據(jù)點(diǎn)點(diǎn)顯示出一種種趨勢(shì)或變化化時(shí)，應(yīng)對(duì)結(jié)結(jié)果進(jìn)行討論論。必要時(shí)可可以將相關(guān)測(cè)測(cè)試的數(shù)據(jù)結(jié)結(jié)果與上一年年相應(yīng)的數(shù)據(jù)據(jù)進(jìn)行比較。。對(duì)于被確認(rèn)為為OoS結(jié)果的檢驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)應(yīng)獨(dú)立分分析。生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－3.225生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－3.3年度批－雜質(zhì)質(zhì)A分析圖，限度度≤1.2％年度批－含量量均勻度RSD值分析圖案例3：趨勢(shì)分析析圖分析分析：雜質(zhì)A圖，回顧年度度所有批次雜雜質(zhì)A均小于放行標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)（≤1.2％），且均在在3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差范范圍內(nèi)波動(dòng)（（上限1.2％，下限0.1％），所有值值在平均值左左右波動(dòng)，分分析該項(xiàng)指標(biāo)標(biāo)穩(wěn)定。含量均勻度圖圖，所有批次次含量均勻度度RSD值合格，但其其中一批超過(guò)過(guò)3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差限限度（上限4.1％，下限－0.9％），有3批產(chǎn)品含量均均勻度平均值值結(jié)果波動(dòng)較較大，分析中中應(yīng)關(guān)注。X-3б均值XX＋3бX＋3б26生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－3.4分析：連續(xù)11批產(chǎn)品含量值值在平均值或或平均值以下下，且其中有有兩批處于下下限，應(yīng)重點(diǎn)點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品含含量的變化。?？梢詮囊韵孪路矫嬲归_(kāi)開(kāi)調(diào)查：生生產(chǎn)過(guò)程中中采用的活活性成分、、投料、水水分、所用用設(shè)備、生生產(chǎn)操作等等對(duì)產(chǎn)品含含量有影響響的各種因因素。尋找含量低低的原因及及采取何種種預(yù)防糾正正措施，必必要時(shí)修改改生產(chǎn)工藝藝。產(chǎn)品－含量量（限度：：95%~105%）案例4：某公司在在對(duì)某產(chǎn)品品含量的回回顧分析27生產(chǎn)和質(zhì)量量控制情況況分析－3.6分析：通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)據(jù)制作控制制圖分析發(fā)發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品品受濕度影影響比較大大，夏季產(chǎn)產(chǎn)品水分含含量基本在在全年水分分含量平均均值以上，，明顯高于于其它季節(jié)節(jié)，且有偏偏離控制上上限（3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差差）的趨勢(shì)勢(shì)。通過(guò)含量、、水分2張圖對(duì)比發(fā)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品品含量與產(chǎn)產(chǎn)品水分有有成反比的的趨勢(shì)，夏夏季水分含含量高時(shí)產(chǎn)產(chǎn)品含量低低。綜合考慮，，該產(chǎn)品極極易吸潮，，生產(chǎn)中應(yīng)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控控制環(huán)境濕濕度及生產(chǎn)產(chǎn)時(shí)間，采采取防止吸吸潮的措施施。28生產(chǎn)和質(zhì)量量控制情況況分析－4.1檢驗(yàn)結(jié)果超超標(biāo)情況包括穩(wěn)定性性研究中產(chǎn)產(chǎn)品在有效效期內(nèi)不符符合質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)情況回顧OoS產(chǎn)生原因，，調(diào)查結(jié)果果，所采取取的措施及及預(yù)防矯正正措施。OoS編號(hào)類(lèi)型批號(hào)描述原因采取措施結(jié)束日期29生產(chǎn)和質(zhì)量量控制情況況分析－4.2每一個(gè)超標(biāo)標(biāo)結(jié)果都應(yīng)應(yīng)該有一個(gè)個(gè)明確的原原因，應(yīng)調(diào)調(diào)查原因，，采取適當(dāng)當(dāng)措施，評(píng)評(píng)估措施效效果。例如選擇內(nèi)內(nèi)包裝材料料供應(yīng)商穩(wěn)穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)產(chǎn)品水分超超標(biāo)，確定定是由于內(nèi)內(nèi)包裝材料料不符合要要求，而拒拒絕使用；；某一注射劑劑產(chǎn)品一批批含量明顯顯低于標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，啟動(dòng)OoS調(diào)查程序，，確定操作作人員稱(chēng)量量物料過(guò)程程操作錯(cuò)誤誤，少投料料。但有時(shí)一個(gè)個(gè)OoS出現(xiàn)可能很很難發(fā)現(xiàn)直直接原因，，可能需要要考察歷年年OoS結(jié)果，并結(jié)結(jié)合產(chǎn)品控控制指標(biāo)綜綜合分析。。例如某一一注射劑產(chǎn)產(chǎn)品一次檢檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)含量結(jié)果果低于放行行標(biāo)準(zhǔn)，啟啟動(dòng)調(diào)查程程序，未發(fā)發(fā)現(xiàn)異常，，調(diào)查該產(chǎn)產(chǎn)品其它OoS，發(fā)現(xiàn)類(lèi)似似情況曾經(jīng)經(jīng)出現(xiàn)，對(duì)對(duì)年度含量量結(jié)果進(jìn)行行控制圖分分析，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)其含量平平均值接近近放行標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)限度，雖雖然每一點(diǎn)點(diǎn)不低于3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差差，但有較較大波動(dòng)時(shí)時(shí)含量可能能低于放行行標(biāo)準(zhǔn)，通通過(guò)分析評(píng)評(píng)價(jià)，應(yīng)當(dāng)當(dāng)變更生產(chǎn)產(chǎn)工藝投料料量。30生產(chǎn)和質(zhì)量量控制情況況分析－5.1偏差情況調(diào)調(diào)查及整改改效果包括所有重重大偏差以以及相關(guān)的的調(diào)查和所所采取的整整改措施。。可以以根根據(jù)據(jù)偏偏差差產(chǎn)產(chǎn)生生的的原原因因進(jìn)進(jìn)行行分分類(lèi)類(lèi)，，比比如如設(shè)設(shè)備備原原因因、、環(huán)環(huán)境境原原因因、、物物料料原原因因、、操操作作原原因因、、工工藝藝原原因因等等，，或或?qū)?duì)偏偏差差產(chǎn)產(chǎn)生生的的過(guò)過(guò)程程進(jìn)進(jìn)行行分分類(lèi)類(lèi)，，如如稱(chēng)稱(chēng)量量過(guò)過(guò)程程、、制制粒粒過(guò)過(guò)程程、、壓壓片片過(guò)過(guò)程程、、包包裝裝過(guò)過(guò)程程等等，，或或?qū)Ξa(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量潛潛在在影影響響的的程程度度將將偏偏差差分分類(lèi)類(lèi)（（如如重重大大、、次次要要偏偏差差））。。對(duì)重重大大偏偏差差應(yīng)應(yīng)重重點(diǎn)點(diǎn)關(guān)關(guān)注注，，也也可可以以將將其其糾糾正正預(yù)預(yù)防防措措施施列列入入下下一一年年度度的的質(zhì)質(zhì)量量考考察察項(xiàng)項(xiàng)目目。?？梢砸詫⑵畈畹牡陌l(fā)發(fā)生生率率與與往往年年數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)進(jìn)進(jìn)行行對(duì)對(duì)比比，，對(duì)對(duì)發(fā)發(fā)生生偏偏差差的的趨趨勢(shì)勢(shì)及及重重復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)生生的的偏偏差差產(chǎn)產(chǎn)生生原原因因進(jìn)進(jìn)行行分分析析，，評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)糾糾正正預(yù)預(yù)防防措措施施的的有有效效性性。。偏差號(hào)涉及批號(hào)偏差描述偏差原因處理措施預(yù)防措施分類(lèi)執(zhí)行情況31生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－6.1返工、重新加加工、重檢及及拒絕放行情情況返工是所有或或部分規(guī)定的的生產(chǎn)步驟的的重復(fù)；重新加工是應(yīng)應(yīng)用與規(guī)定生生產(chǎn)程序不同同的生產(chǎn)過(guò)程程步驟，包括括使用不同的的溶劑、處理理設(shè)備或程序序條件大的變變更，使產(chǎn)品品質(zhì)量成為可可接受的（如如，片劑粉碎碎后再壓片））。重檢過(guò)程是指指挑出有物理理缺陷的（例例如片子表面面有微小瑕疵疵）產(chǎn)品過(guò)程程。拒收（拒絕放放行）指成品品不符合放行行標(biāo)準(zhǔn)，而拒拒絕出廠過(guò)程程。32生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－6.2可回顧批次，，數(shù)量、原因因、相應(yīng)調(diào)查查、結(jié)果等內(nèi)內(nèi)容（此部分分內(nèi)容和偏差差內(nèi)容有重復(fù)復(fù)時(shí)，可選擇擇其一進(jìn)行重重點(diǎn)介紹）可依據(jù)出現(xiàn)返返工、重新加加工、重檢查查、拒絕放行行情況出現(xiàn)的的原因、頻次次、趨勢(shì)進(jìn)行行分析；對(duì)返返工、重新加加工、重檢查查的產(chǎn)品質(zhì)量量情況進(jìn)行跟跟蹤，如果對(duì)對(duì)返工后產(chǎn)品品進(jìn)行了穩(wěn)定定性考察，可可以對(duì)考察結(jié)結(jié)果進(jìn)行分析析，評(píng)估處理理方法是否影影響產(chǎn)品質(zhì)量量；并對(duì)采取取的糾正預(yù)防防措施的效果果進(jìn)行評(píng)價(jià)。。序號(hào)

返工/再加工內(nèi)容原因處理方法申請(qǐng)批準(zhǔn)日期批號(hào)數(shù)量生產(chǎn)階段33生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－7變更情況概述述包括原輔料、、包裝材料及及供應(yīng)商的變變更、生產(chǎn)工工藝過(guò)程的變變更、質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)或檢驗(yàn)方方法的變更等等。可根據(jù)變更的的性質(zhì)、范圍圍，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品品驗(yàn)證狀態(tài)的的潛在影響進(jìn)進(jìn)行變更分類(lèi)類(lèi)。變更匯總原則則：回顧年度度提出的變更更回顧年度完成成的變更對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)進(jìn)行描述，說(shuō)說(shuō)明變更是否否注冊(cè)。對(duì)完成的變更更結(jié)果可進(jìn)行行評(píng)價(jià)，分析析變更的適當(dāng)當(dāng)性。檢驗(yàn)方法、生生產(chǎn)工藝變更更可提供前后后對(duì)比，評(píng)價(jià)價(jià)變更后對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的影影響。變更編號(hào)分類(lèi)變更描述變更結(jié)果及評(píng)價(jià)是否注冊(cè)34生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－8.1穩(wěn)定性考察情情況概述包括加速穩(wěn)定定性及持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定性回顧原則：回回顧年度開(kāi)始始批次的穩(wěn)定定性回顧年度完成成批次的穩(wěn)定定性回顧穩(wěn)定性考考察批次、貯貯藏條件、考考察目的、結(jié)結(jié)果，對(duì)有未未結(jié)束的穩(wěn)定定性考察可匯匯總已完成考考察的月份批號(hào)條件目的考察月份結(jié)果35生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－8.2統(tǒng)計(jì)穩(wěn)定性考考察結(jié)果對(duì)結(jié)果趨勢(shì)情情況進(jìn)行分析析可進(jìn)行單批產(chǎn)產(chǎn)品不同月份份穩(wěn)定性考察察數(shù)據(jù)的分析析，進(jìn)行縱向向的統(tǒng)計(jì)，利利用趨勢(shì)圖分分析趨勢(shì)變化化，評(píng)價(jià)產(chǎn)品品質(zhì)量穩(wěn)定性性?？蛇M(jìn)行一個(gè)產(chǎn)產(chǎn)品不同批次次的穩(wěn)定性考考察結(jié)果分析析，橫向?qū)Ρ缺刃誀?、有關(guān)關(guān)物質(zhì)檢查、、含量等指標(biāo)標(biāo)變化，評(píng)價(jià)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)穩(wěn)定性。結(jié)論，說(shuō)明產(chǎn)產(chǎn)品在效期內(nèi)內(nèi)是否穩(wěn)定考察分類(lèi)考察條件測(cè)試項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)測(cè)試點(diǎn)0月X月X月X月

36生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－8.3月份－溶出曲曲線圖批間，月份－－含量圖批間，月份－－雜質(zhì)A量圖案例7:某產(chǎn)品穩(wěn)定性性分析37生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－9.1藥品注冊(cè)的申申報(bào)藥品注冊(cè)所有有變更的申報(bào)報(bào)、批準(zhǔn)或退退審情況現(xiàn)行放行/效期標(biāo)準(zhǔn)和方方法與注冊(cè)文文件比較，確確認(rèn)有效性。?？刹捎脠D表對(duì)對(duì)照分析序號(hào)檢測(cè)項(xiàng)目注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)比結(jié)果限度對(duì)比結(jié)果備注方法限度方法限度

38生產(chǎn)和質(zhì)量控控制情況分析析－9.2現(xiàn)行工藝與注注冊(cè)工藝對(duì)比比分析工藝，，確認(rèn)生產(chǎn)工工藝有效性。?？刹捎脠D表進(jìn)進(jìn)行工藝對(duì)比比注冊(cè)工藝生產(chǎn)工藝對(duì)比分析工藝流程圖工藝處方生