中藥新藥研發(fā)思路和方法淺談

中藥新藥研發(fā)選題和設(shè)計的幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié)

山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院李青山1、注冊藥物分類及說明

1、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3、新的中藥材代用品。

4、藥材新的藥用部位及其制劑。5、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。

7、改變國內(nèi)己上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8、改變國內(nèi)己上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9、己有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物。

2、在立項選題時要注意的幾個問題

（1）臨床需要和用藥合理原則在新藥研究開發(fā)立項時，既要考慮其臨床的必要性和迫切性，又要必須考慮到劑型的合理性。（2）市場需求原則市場需求是新藥研究開發(fā)的根本動力（3）切實可行原則

（4）創(chuàng)新性原則（5））科學(xué)性性與合合法原原則則科學(xué)性性體現(xiàn)現(xiàn)在實實驗設(shè)設(shè)計上上：特特別是是在工工藝設(shè)設(shè)計和和各項項研究究的方方法學(xué)學(xué)研究究上；；合法性性3、制制備工工藝的的研究究制備工工藝的的研究究，是是基基礎(chǔ)，，也也是成成敗的的關(guān)鍵鍵環(huán)節(jié)節(jié)之一一3.1原原料料前處處理3.1.1原原料的的鑒定定與檢檢驗鑒定與與檢驗驗的依依據(jù)對特殊殊藥材材（毒毒性藥藥材、、來自自瀕危危物種種的藥藥材））的要要求3.1原原料料前處處理3.1.2藥藥材的的炮制制與加加工凈制切制炮炙粉碎3.2劑劑型選選擇依依據(jù)劑型是是藥物物使用用的形形式，，劑型型不同同，其其載藥藥量、、釋放放藥物物成分分的條條件和和方式式也不不一致致，在在體內(nèi)內(nèi)的運運轉(zhuǎn)過過程亦亦不同同。因因此，，應(yīng)根根據(jù)臨臨床需需要，，科學(xué)學(xué)地、、客觀觀地選選擇劑劑型；；由于于中藥藥制劑劑多為為復(fù)方方組成成，成成分復(fù)復(fù)雜，，各類類成分分性質(zhì)質(zhì)各異異，溶溶解性性、化化學(xué)穩(wěn)穩(wěn)定性性、體體內(nèi)運運轉(zhuǎn)過過程以以及吸吸收、、代謝謝、分分布、、排泄泄情況況皆不不相同同，以以致劑劑型對對以上上情況況均有有直接接影響響，因因此，，應(yīng)根根據(jù)不不同處處方、、不同同藥物物、不不同有有效成成分選選擇不不同劑劑型：：此外外，還還應(yīng)結(jié)結(jié)合生生產(chǎn)、、貯藏藏、運運輸、、應(yīng)用用方便便等要要求，，盡可可能選選用新新劑型型、充充分發(fā)發(fā)揮各各類劑劑型的的特點點。1、臨臨床需需要由于病病有緩緩急，，證有有表里里，須須因病病施治治，對對證下下藥，，因此此，對對劑型型的要要求也也各不不相同同.2藥藥物性性質(zhì)有些藥藥物本本身性性質(zhì)要要求制制成適適宜的的劑型型才能能應(yīng)用用。例例如天天花粉粉蛋白白是從從中藥藥天花花粉中中提取取并精精制得得到的的一種種結(jié)晶晶物，，用于于中期期妊娠娠、死死胎等等的引引產(chǎn)，，具有有使用用方法法簡簡便、、療效效高、、出血血少等等優(yōu)點點，該該中藥藥只有有經(jīng)提提取精精制，，深部部肌肉肉注射射一定定劑量量才顯顯效、、而中中藥天天花粉粉藥材材水煎煎液口口服并并無引引產(chǎn)的的藥效效。八八味丸丸治療療糖尿尿病用用藥材材粉末末丸劑劑有效效，而而水浸浸膏無無效，，與該該丸中中主要要藥味味之一一的山山茱萸萸所含含齊墩墩果酸酸、熊熊果酸酸在水水中不不能溶溶出有有關(guān)。。3用用藥對對象用藥劑劑量藥物的的安全全性其他因因素3.3工藝藝研究究的評評價價方法法化學(xué)方方法生物學(xué)學(xué)方法法《中藥藥新藥藥藥學(xué)學(xué)研究究指南南》（（1993年））分析處處方的的內(nèi)容容和各各藥味味間的的關(guān)系系，參參考各各藥味味所含含成分分的理理化性性質(zhì)及及藥理理作用用的研研究結(jié)結(jié)果，，根據(jù)據(jù)與治治療作作用相相關(guān)的的有效效成分分或有有效部部位的的理化化性質(zhì)質(zhì)結(jié)合合劑型型制備備上的的要求求，進(jìn)進(jìn)行提提取和和制劑劑的工工藝路路線設(shè)設(shè)計和和篩選選《中藥藥新藥藥藥學(xué)學(xué)研究究指南南》（（1993年年）對提取取效果果的評評價，，不宜宜單純純用浸浸膏中中總固固體量量作為為評價價指標(biāo)標(biāo)，因因總固固體量量的高高低往往往并并不代代表提提取效效果的的優(yōu)劣劣，可可采用用處方方內(nèi)某某藥味味的指指標(biāo)成成分在在浸膏膏中的的總量量作為為評價價指標(biāo)標(biāo)。《中藥藥新藥藥藥學(xué)學(xué)研究究指南南》（（1993年年）應(yīng)根據(jù)據(jù)藥物物性質(zhì)質(zhì)選用用不同同的濃濃縮方方法應(yīng)根據(jù)據(jù)藥物物所含含有效效成分分或有有效部部位的的理化化性質(zhì)質(zhì)選擇擇不同同的精精制方方法根據(jù)藥藥物性性質(zhì)不不同選選用不不同的的干燥燥方法法可測定定某藥藥味指指標(biāo)成成分的的含量量作為為干燥燥物質(zhì)質(zhì)量的的評價價指標(biāo)標(biāo)《中藥藥新藥藥藥學(xué)學(xué)研究究指南南》（（1999年年）工藝設(shè)設(shè)計應(yīng)應(yīng)根據(jù)據(jù)方劑劑的功功能、、主治治，通通過文文獻(xiàn)資資料的的查閱閱，分分析每每味中中藥的的有效效成分分與藥藥理作作用；；結(jié)合合臨床床要求求與新新藥類類別、、所含含有效效成分分或有有效部部位的的理化化性質(zhì)質(zhì)，選選擇適適宜的的提取取方法法，設(shè)設(shè)計合合理的的工藝藝路線線?！吨兴幩幮滤幩幩帉W(xué)學(xué)研究究指南南》（（1999年年）采用準(zhǔn)準(zhǔn)確、、簡便便、具具代表表性可可量化化的綜綜合性性評價價指標(biāo)標(biāo)與方方法，，優(yōu)選選合理理的提提取工工藝技技術(shù)條條件。?？疾榧兗兓品椒椒ǜ鞲鞑襟E驟的合合理性性幾所所測成成分的的保留留率/應(yīng)以濃濃縮干干燥物物的收收率及及指標(biāo)標(biāo)成分分含量量評價價工藝藝過程程的合合理性性與可可行性性。3.4評價價工藝藝的要要素有效成成分、、指標(biāo)標(biāo)成分分評價工工藝路路線評價工工藝參參數(shù)轉(zhuǎn)移率率評價工工藝的的要素素指標(biāo)成成分的的選擇擇應(yīng)與藥藥理作作用相相吻合合應(yīng)可能能兼顧顧其他他成分分檢測方方法較較成熟熟3.5提提取工工藝研研究為了達(dá)達(dá)到療療效高高、劑劑量小小的要要求，，除少少數(shù)情情況可可直接接使用用藥材材粉末末外，，一般般藥材材都需需要經(jīng)過提提取，，提取取工藝藝研究究可從從以下下幾方方面進(jìn)進(jìn)行1、藥藥材的的鑒定定與前前處理理中藥材材的鑒鑒定與與前處處理是是保障障制劑劑質(zhì)量量的基基礎(chǔ)，，投料料前原原料藥藥材必必須經(jīng)經(jīng)過鑒鑒定，，包括括真?zhèn)蝹舞b定定和優(yōu)優(yōu)劣鑒鑒定，，符合合法定定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)與處處方要要求者者方能能使用用。老老中醫(yī)醫(yī)開方方子，，有的的藥味味品種種、產(chǎn)產(chǎn)地不不分，，如南南北五五味子子，野野葛和和粉葛葛，青青翹和和老翹翹等，，但科科研開開發(fā)則則必須須固定定品種種，規(guī)規(guī)定主主產(chǎn)地地。此外，，還應(yīng)應(yīng)根據(jù)據(jù)方劑劑對藥藥性的的需要要，依依照《《中華華人民民共和和國藥藥典》》、《《中藥藥材炮炮制規(guī)規(guī)范》》的規(guī)規(guī)定，，對藥藥材進(jìn)進(jìn)行凈凈選、、切制制、炮炮制、、粉碎碎等加加工處處理。。炮制制方法法如為為藥典典、各各省、、自治治區(qū)的的炮制制規(guī)范范，不不需進(jìn)進(jìn)行過過多說說明，，如自自己制制定的的炮制制方法法，應(yīng)應(yīng)提供供炮制制目的的和方方法的的依據(jù)據(jù)，炮炮制成成品要要有質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，，同時時要考考慮大大生產(chǎn)產(chǎn)的可可行性性。例例如有有一藥藥廠所所用紅紅參用用人乳乳炮制制，產(chǎn)產(chǎn)品效效果特特好，，但在在大生生產(chǎn)中中卻不不可行行，后后進(jìn)行行提取取工工藝藝路路線線的的設(shè)設(shè)計計：：方法法選選擇擇要要有有依依據(jù)據(jù)。。要按按照照科科學(xué)學(xué)性性、、先先進(jìn)進(jìn)性性及及生生產(chǎn)產(chǎn)中中可可行行性性的的原原則則進(jìn)進(jìn)行行設(shè)設(shè)計計。。中藥成分復(fù)雜雜、藥效各異異，組成復(fù)方方并非簡單相相加，因此對復(fù)方中中藥一般應(yīng)復(fù)復(fù)方提取(但不要造成成束縛)。在在工藝設(shè)計前前應(yīng)根據(jù)方劑劑的功能、主主治，通過文文獻(xiàn)資料的查查閱，分析每每味中藥的有有效成分與藥藥理作用，結(jié)結(jié)合臨床要求求與新藥類別別，根據(jù)有效效成分或有效效部位及其理理化性質(zhì)、提提取的原理，，結(jié)合劑型制制備上的要求求，選擇適宜宜的溶劑和提提取方達(dá)，設(shè)設(shè)計合理的工工藝路線，簡簡明列出工藝藝條件與主要要技術(shù)參數(shù)，，并要求提供供提取工藝設(shè)設(shè)計的依據(jù)。。技術(shù)條件的的確定3.6分離離與純化工工藝研究分離與純化化工藝包括括兩個方面面：一是將藥液液與藥渣及及其可見微微粒分離二是將無效效和有害組組分除去常用的分離離方法常用的純化化方法方法選擇的的依據(jù)技術(shù)條件的的確定3.7濃縮縮與干燥工工藝研究濃縮與干燥燥是分離溶溶劑與溶質(zhì)質(zhì)的過程，，應(yīng)根據(jù)物物料的性質(zhì)質(zhì)及影響濃濃縮、干燥燥效果的因因素，優(yōu)選選方法與條條件，使達(dá)達(dá)到一定的的相對密度度或含水量量。并應(yīng)以以濃縮、干干燥物的收收率及指標(biāo)標(biāo)成分含量量，評價本本工藝過程程的合理性性與可行性性。濃縮方法，，如減壓濃濃縮、薄膜膜濃縮(離離心式、外循環(huán)式、、強制循環(huán)環(huán)式)等濃濃縮時的藥藥液溫度和和受熱時間間的長短對對藥效均有有影響，因因此在制備工藝中宜宜規(guī)定濃縮縮的方法和和溫度。如如在濃縮過過程中因升升溫過高或或藥液流動動小使在鍋鍋壁結(jié)焦，將影響響濃縮液質(zhì)質(zhì)量，可用用測定濃縮縮液中水不不溶物量占占總固體量量的高低作作為濃縮液液質(zhì)量的評價，濃濃縮物應(yīng)有有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)質(zhì)量控制要要求，如測測定相對密密度或其總總固體量，，或某藥物物指標(biāo)成分的量等等。干燥方法，，如真空干干燥、噴霧霧干燥、冷冷凍干燥等等方式，在在干燥過程程中溫度對對藥品的質(zhì)質(zhì)量影響較較大，應(yīng)在在工藝中規(guī)規(guī)定方法和和溫度及干干燥程度，，可測定干干浸膏中水水不溶物量量及某味藥藥指標(biāo)成分分的含量作作為干燥物物質(zhì)量的評評價指標(biāo)。。常用的濃縮縮方法常用的干燥燥方法方法選擇的的依據(jù)技術(shù)條件的的確定3.8制制劑成型型性研究制劑成型性性研究應(yīng)在在提取工藝藝技術(shù)條件件穩(wěn)定與半半成品質(zhì)量量合格的前前提下進(jìn)行行，包括制制劑處方設(shè)計計與制劑成成型工藝設(shè)設(shè)計研究兩兩方面1、制劑處處方設(shè)計這是根據(jù)半半成品性質(zhì)質(zhì)、劑型特特點、臨床床要求、給給藥途徑等等篩選適宜宜的輔料及及確定制劑劑處方的過程程。原則上上，應(yīng)首先先研究與制制劑成型性性、穩(wěn)定性性有關(guān)的原原輔料理化化學(xué)性質(zhì)及及其影響因素，然然后根據(jù)在在不同劑型型中各輔料料作用的特特點，建立立相應(yīng)的評評價指標(biāo)與與方法，有有針對性地篩選輔輔料的種類類與用量。。制劑處方量量應(yīng)以1000個單單位(片、、粒、g、、m1)計計，并寫出出輔料名稱稱及用量，，明確制劑劑分劑量與與應(yīng)用劑量量確定的依依據(jù)，最終終應(yīng)提供包包括選擇輔輔料的目的的、試驗方法、、結(jié)果(數(shù)據(jù))與結(jié)論等研研究資料。。制劑處方設(shè)設(shè)計制劑處方量量應(yīng)以1000個制制劑單位計計輔料品種及及用量的確確定制劑分劑量量與使用量量的確定2、制劑成成型工藝研研究制劑成型工工藝是將半半成品與輔輔料進(jìn)行加加工處理，，制成劑型型并形成最最終產(chǎn)品的的過程。一一般應(yīng)根據(jù)據(jù)物料特性性，通過試試驗選用先先進(jìn)的成型型工藝路線線，并處理理好與制劑劑處方設(shè)計計間的關(guān)系系，篩選各各工序合理理的物料加加工方法與與方式，應(yīng)應(yīng)用相應(yīng)的的先進(jìn)成型型設(shè)備，選選用適宜的的成品內(nèi)包裝材料料，同時提提供詳細(xì)的的成型工藝藝流程、各各式序技術(shù)術(shù)條件試驗驗依據(jù)等資資料。3.9中試試研究藥理毒理、、穩(wěn)定性研研究和臨床床研究須為為中試產(chǎn)品品；通過中中試使工藝藝一步到位位。中試研究目的中試目的：：中試研究究是對實驗驗室工藝合合理性研究究的驗證與與完善，是是保證制劑劑“制法’’’達(dá)到生生產(chǎn)可操作作性的必經(jīng)經(jīng)環(huán)節(jié)。供供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)、穩(wěn)定性性、藥理與與毒理、臨臨床研究用用的樣品，，應(yīng)是經(jīng)中中試研究的的成熟工藝藝制備的產(chǎn)產(chǎn)品。規(guī)模:應(yīng)為制劑處處方量的10倍以上。批次:應(yīng)提提供至少三三批中試樣樣品。須提供的數(shù)數(shù)據(jù):應(yīng)提供至少少三批中試試生產(chǎn)數(shù)據(jù)據(jù)，包括原原料量、半半成品量及及質(zhì)量指標(biāo)標(biāo)、輔料用用量、成品品量及成品率率等，以及及提供制劑劑通則要求求的一般質(zhì)質(zhì)量檢查、、微生物限限度檢查和和含量測定定結(jié)果4、質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)研究研研究的技術(shù)術(shù)要求4.1名稱稱漢語拼音按制劑命名名原則制定定4.2處方方名稱書寫規(guī)規(guī)范藥味排列有有序處方量以出出成品1000單位位計4.3制法法寫出全過程程列出關(guān)鍵技技術(shù)條件控制半成品品質(zhì)量4.4性狀狀劑型藥品色澤、、形態(tài)、氣氣味等4.5鑒別別常用鑒別方方法顯微鑒別：：主要針對對細(xì)粉入藥藥的制劑理化鑒別薄層鑒別其他鑒別方方法數(shù)量4.6檢查查制劑通則規(guī)規(guī)定的項目目毒性成分重金屬、砷砷鹽其他新劑型4.7浸出出物測定應(yīng)有針對性性和質(zhì)控意意義4.7含量量測定測定對象測定方法方法學(xué)考察察含量限（幅幅）度的制制定含量限度低低于萬分之之一注射劑的含含量限度4.9功能能與主治、、用法與用用量

注意意4.10規(guī)規(guī)格重量裝量4.11貯貯藏5穩(wěn)定性研究究初步穩(wěn)定性性試驗穩(wěn)定性試驗驗加速穩(wěn)定性性試驗影響因素試試驗高溫試驗高濕度試驗驗強光照射試試驗6、對照品品研究技術(shù)術(shù)要求化學(xué)對照品品中檢所提供供的對照品品說明批號、、類別其他途徑獲獲得的對照照品原料及制備備方法結(jié)構(gòu)確診的的有關(guān)文獻(xiàn)獻(xiàn)、參數(shù)、、圖譜純度檢查含量對照