臨床藥理學(xué)第十二章 時間藥理學(xué)與合理用藥

第十二章時間藥理學(xué)與臨床合理用藥Chronopharmacologyandnationaluseofdrug臨床藥理學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展多以臨床藥動學(xué)理論為根據(jù)設(shè)計(jì)給藥方案，一般基于如下觀點(diǎn)：藥物的動態(tài)恒定機(jī)體的反應(yīng)性恒定但是藥物動態(tài)和機(jī)體對藥物的反應(yīng)性往往受機(jī)體節(jié)律性影響。時間藥理學(xué)是研究藥物與生物周期相互關(guān)系的一門學(xué)科。人類的各種機(jī)能活動、生長繁殖、乃至某些細(xì)微的形態(tài)結(jié)構(gòu)，隨著時間推移都可能呈現(xiàn)某種有規(guī)律性的反復(fù)改變，這就是生物周期性(bioperiodicity)

，或生物節(jié)律（biorhythm)。生物節(jié)律（biorhythm)生物周期性(bioperiodicity)日周期(近日節(jié)律性;晝夜節(jié)律circadianrhythm)年周期(近年節(jié)律性circannualrhythm)藥物動態(tài)和機(jī)體對藥物反應(yīng)受機(jī)體節(jié)律性(生物鐘)影響，按晝夜節(jié)律設(shè)計(jì)藥物治療方案，可提高療效，減少不良反應(yīng)一、機(jī)體節(jié)律性對藥動學(xué)的影響（一）機(jī)體節(jié)律性對藥物吸收的影響早晚po,iv茶堿100mg的差異9:0021:00poivpoivTmax短相同長相同Cmax高相同低相同AUC相同相同相同相同（二）機(jī)體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響血漿中蛋白的晝夜節(jié)律性健康人一次口服地西泮（安定）Cmax高Tmax短（9:00與21:00比)；T1/2及AUC0-∞不變絕食po：結(jié)果相同絕食iv：結(jié)果基本相同測定蛋白結(jié)合率結(jié)果：早晨用安定的CNS鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)（三）機(jī)體節(jié)律性對藥物代謝的影響

藥酶的晝夜節(jié)律性po環(huán)己巴比妥(依維本)明期睡眠最長(酶活性最低);暗期(酶活性最高)最短持續(xù)靜脈注射5－Fu（白消安），血藥濃度表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。推測與肝藥酶活性的晝夜節(jié)律性有關(guān)。（四）機(jī)體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響尿pH的晝夜節(jié)律：慶大霉素99％尿排泄，0時給藥CL低，T1/2長，AUC0-∞大（五））機(jī)體體節(jié)律律對反反復(fù)給給藥藥藥物動動態(tài)影影響用時間間節(jié)律律的藥藥動學(xué)學(xué)參數(shù)數(shù)制定定合理理的給給藥方方案提高藥藥物治治療的的有效效性和和安全全性如：地地西泮泮、抗抗癲癇癇藥丙丙戊酸酸等二、、機(jī)體體節(jié)律律對藥藥效學(xué)學(xué)的影影響****晚間服服降血血脂藥藥降低低血清清膽固固醇作作用強(qiáng)強(qiáng)：LDL攝取取、膽膽固醇醇夜間間合成成增加加例如：：普伐伐他丁丁，羥羥甲基基戊二二酰輔輔酶A還原原酶（（HNG－－CoA還還原酶酶）抑抑制劑劑，抑抑制肝肝臟合合成膽膽固醇醇的限限速酶酶活性性，使使血脂脂降低低的同同時，，增強(qiáng)強(qiáng)肝臟臟LDL受受體活活性，，促進(jìn)進(jìn)LDL－－膽固固醇代代謝，，使血血清LDL大量量被攝攝入肝肝臟而而使血血清膽膽固醇醇降低低。支氣管管哮喘喘患者者，晚晚飯后后服用用茶堿堿緩釋釋制劑劑如20:00po800mg比370mgBid效效果更更明顯顯支氣管管哮喘喘患者者04:00血血中腎腎上腺腺素濃濃度、、cAMP濃度度低，，組胺胺濃度度高，，呼吸吸功能能下降降晚飯后后服用用茶堿堿緩釋釋劑，，以使使血藥藥濃度度從夜夜間到到黎明明保持持在一一定水水平。。三、藥藥物毒毒性的的晝夜夜節(jié)律律茶堿對對小鼠鼠毒性性：12~16:00最最大DigitoxinK對豚豚鼠小小鼠毒毒性以以深夜夜和凌凌晨時時最大大普萘洛洛爾小小鼠ipLD50在11:00的的數(shù)值值與文文獻(xiàn)一一致，，偏離離此時時間用用藥，，毒性性增大大。用藥時間與LD50四、時間藥理理學(xué)的實(shí)際應(yīng)應(yīng)用（一）心血管管藥物（二）糖皮質(zhì)質(zhì)激素和胰島島素1.腎上腺皮皮質(zhì)激素早晨7~8時時(血激素自自然峰值)一一次給藥，抑抑制垂體促皮皮質(zhì)激素釋放放影響少（與與3~4次/日用藥比））長期3~4次次／d用激素素，垂體腎上上腺軸可處于于持久的抑制制狀態(tài)。粘液水腫無明明顯晝夜節(jié)律律，對外源性性促皮質(zhì)激素素的反應(yīng)不明明顯腎上腺皮質(zhì)功功能亢進(jìn)，無無氫化可的松松、ACTH和生長激素素的晝夜節(jié)律律2.胰島素糖尿病人的體體內(nèi)胰島素早早晨有一峰值值，空腹血糖糖、尿糖有晝晝夜節(jié)律(非非糖尿病人無無此節(jié)律)胰島素降糖作作用，對所有有人有晝夜節(jié)節(jié)律，峰值10:00糖尿病人致糖糖尿病因子的的晝夜節(jié)律在在早晨也有一一峰值，作用用強(qiáng)度較胰島島素早晨所增增強(qiáng)者更大用胰島素“控控制住”血糖糖后4~5d晝夜節(jié)律恢恢復(fù)正常。以以“節(jié)律正常?！?euchronism)作為為“控制住””的指標(biāo)。（三）抗腫瘤瘤藥物不同類型的腫腫瘤對化學(xué)藥藥物有特定的的時間敏感性性5FU1g/m2/d,9AM~5PM靜脈泵恒恒速滴注5FU1g/m2/d,9AM~5PM靜脈泵恒恒速滴注謝謝觀看/歡迎下載BYFA