細胞生物學(xué)-復(fù)旦學(xué)妹第14章癌細胞

第十2014-6- 六、腫 與治2014-6- 癌細胞的癌的類腫瘤：良性，惡癌 于上皮細胞，是最主要的類型 (dnoaioa)腫瘤肉瘤 a）：從中胚層組織發(fā)生(lyphoa和白血病(lukia)：由淋巴和血液產(chǎn)Myelomas(骨髓瘤）：一類特殊的白血細胞癌，漿細（ B淋巴細胞）發(fā)生惡變2014-6- 癌細胞的基細胞生長 失去控在沒有促進生長的信號下或在有抑制信號的條件下生長和繁殖：細胞核質(zhì)比例增大 速度加快，成為“不死”的永生細胞失去單層生長的特點（沒有接觸抑制）；在體外培養(yǎng)時貼壁性下降，失和運動的接觸抑可以自分

2014-6- 癌細胞的基癌細胞脫分化(分化失去控制)：癌細胞在分化程度 非整倍性改避免程序2014-6- 癌細胞的基2014-6- HallmarksofCell，Volume144,Issue5,646-2014-6- Hallmarksof2014-6-

Cell，Volume144,Issue5,646-8第二節(jié)腫瘤發(fā)展的階原位腫瘤（Carcinomainsitu-（Malignant2014-6- 腫瘤發(fā)生的環(huán)境外因 物（carcinogens）或稱誘變 生 :腫 , 2014-6- 內(nèi)因體液因素（激素慢性炎氧自由基（反應(yīng)性氧中間物ROI或性氧離2014-6- 化 2014-6- Howistumor大多數(shù)癌衍生于單個的（abnormalCancersresultfromsomaticmutationsCancersresultfromsomaticmutationsandinvolveseveralroundsofmutations2014-6-HowistumorMetastasisMetastasisisthekeyfactorofdangerousEMTvs.

2014-6- CirculatingtumorThecriticalrolecirculatingtumorcellsplayinthemetastaticspreadofcarcinoma.Thesecirculatingtumorcellsreflectmolecularfeaturesofcellswithintumormasses. ysisofCTCsfrombloodsamplescouldbeaninvaluabletoolforearlystagedetectionofcanceraswellasforneoplasticprogressionandrecurrence2014-6- ， 以及結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移特性比NatureReviewsCancer9,274-284Metastasis:fromdisseminationtoorgan-specificcolonization2014-6- 第三節(jié) 腫瘤抑 (tumorsuppressor (oncogene)與原癌 細胞癌2014-6- 續(xù)活化狀態(tài)，因而促進細胞增殖。如：src,ras,smads,myc等。 編碼的蛋白生長因生長因子受信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的分轉(zhuǎn)錄調(diào)控因細胞周期調(diào)控蛋DNA修復(fù)相關(guān)蛋細胞凋亡蛋細胞生物學(xué)（第4版）圖14- 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是細胞增殖與分化過程的基本調(diào)控方式，而信轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中蛋白因子的突變是細 的主要原因2014-6- 原 突變稱gain-of-function突變GrowthGrowthfactorSignalNucleartranscriptionCellcycleDNArepairApoptoticresistant原 與癌發(fā)2014-6- 一些原 的功2014-6- 細胞 細胞癌(cellularoncogene，c-onc)：由細胞原癌突變而來； (viral 。大多數(shù)屬于RNA腫瘤 研究發(fā)現(xiàn)，許多中的癌與正常細胞中的某些DNA序列高度同源，從而推測癌起源于細胞的原癌。2014-6- 2014-6- 抑tumor-suppressorgene，該類 抑癌的主要功能為：①偶聯(lián)細胞周期與DNA負調(diào)控因子，在細胞周期的檢驗點上起細胞2014-6- 一些抑 的功2014-6- Rbgene:ThefirsttumorsuppressorgeneinpatientwithretinoblastomaRB是成視網(wǎng)膜細胞瘤易感RB轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物約4.7kb，表達產(chǎn)物為928個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量約一般認為RB蛋白在控制細胞周期的信息系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用，脫磷酸化的RB具有抑制細胞增殖的活性，是RB的活性形式。2014-6- p53：多種壓2014-6- p53細胞DNA細胞生物學(xué)（第4版）圖14- 2014-6- p53突20%到60%； ，如Li-Fraumeni綜合癥(LFS)；同的突變種類突變集中于4－9外顯CpG區(qū)域經(jīng)常發(fā)生突變以GC－TA最2014-6- 第四節(jié)引 改變的方DNADNA大片段改轉(zhuǎn)位倒位重復(fù)/非整倍型變化2014-6- 腫 的其他改擴 的雜合性丟失(lossofheterozygosity,LOH)突變的雜合體再失去或失活一個正常2014-6- 能把原 轉(zhuǎn) 的遺傳變2014-6- Autophagy&Incancer,theroleofautophagyiscontext-Itcanbetumorsuppressivethroughtheeliminationofoncogenicproteinsubstrates,toxicunfoldedproteinsanddamagedorganelles.Alternatively,itcanbetumorpromotinginestablishedcancersthroughautophagy-mediatedintracellularrecyclingthatprovidessubstratesformetabolism.Autophagycouldbeactivatedinmoreadvancedstagesofcancertoguaranteesurvivalofcancercellsunderextremeconditions,suchastherestrictedaccessofcellslocatedintheinnerareasofsolidtumorstonutrients.2014-6- 抑 的突變性質(zhì)是隱性 的突變性質(zhì)是隱性的： 2014-6- 造成突變純合體的2細胞生物學(xué)（第4版）圖14-

抑癌和一個突變的等位，一般是正常的。細胞過程中，如果出致的錯誤分離 2014-6- 腫瘤的發(fā)生 突變逐漸積累的結(jié) 2014-6- 腫瘤的表觀遺傳學(xué)DNA甲基DNA的某些堿基加上額外的甲基(-CH3)，通常在CpG島的C上，大約一半的 個外顯子區(qū)存在CpG島。 失活有關(guān) 2014-6- 組蛋白乙而使表達增加。乙酰(HDACs)。這兩種酶的活性影響2014-6- 癌細胞 表達譜的異常改甚至同一類型不同的癌中，表達譜不同，而表達譜與特定的腫瘤發(fā)生相關(guān)，這些差異表達的可以作為潛在的靶或藥靶。2014-6- 2014-6- 第五值得關(guān)注的現(xiàn)象：癌組織中各細胞的能力及對化學(xué)藥腫瘤干細胞（cancerstemcell）：指存在于某些腫瘤組織 2014-6- 腫瘤干細胞與腫瘤的發(fā)生機制細胞生物學(xué)（第4版）圖14- 2014-6- 不受控制的干細胞增殖可 2014-6- Theinitial,strictlyhierarchicallyorganisedcancerstem-cell(CSC)model.CSCsdifferentiateintoprogenitor-likecellsthatgiverisetoterminallydifferentiatedcells,whichhavelostthecapacitytoself-renewanddrivetumourgrowth.

StromalstemcellsimmuneTheemergingdynamicCSCmodel;CSCsdifferentiateandgiverisetothedifferentiatedcellpopulationwithinthetumour.CSCsaredependentonsignalsfromthemicroenvironmentshapedbystromalcells.Dedifferentiationofdifferentiatedtumourcellsoccursundertheinfluenceofthemicroenvironment.2014-6- 第五節(jié) 影像 癌的早蛋白靶標(biāo)檢RNA水平的表達譜檢遺傳檢2014-6- 腫瘤治 療：手術(shù)切除，化療，放腫瘤治療的新策治 活性的抑血管生成（VEGF,2014-6- InhibitingtheformationofbloodAngiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formnewvessels23.7-

2014-6- 2014-6- 2014-6-

Nature415,530- onprognosticPredictonprognosticonprognosis2014-6-onprognosisGeneExpressionSignaturesforBreastApplication:Genethatreflectsbiologicalbehaviorofa295breastcancerpredictingpatientsurvivalcustomized edanddrug2014-6- 開發(fā)公AgendiaReceivesU.S.FDAClearanceForMammaPrintCancerDiagnosticAgendiaannouncedthattheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)hasclearedthecompany'sMammaPrint(C)breastcancerdiagnostictest.MammaPrint(R)isageneexpressionprofilingservicetoassesstheriskofrecurrenceinbreastcancerpatients.MammaPrint(R)representsaU.S.regulatory toneasthefirstInVitroDiagnosticMultivariateIndexAssay(IVDMIA)toacquiremarketclearancefromtheFDA,andis ncy'sfirststeptowardstandardizingthesemulti-geneexpressiontests.2014-6- MolecularsignaturesofgeneexpressionintumortissuethatcorrelatewithrecurrenceofbreastcancerhavebeenidentifiedbymethodsbasedontheuseofDNAarrays.However,therequirementforfreshorsnap-frozentissueanduncertaintiesaboutthereproducibilityofsu ethodshavelimitedtheirclinicalapplication.2014-6- 期，預(yù)后等標(biāo)等)：一旦候選 應(yīng)用DNA微陣列技術(shù)和多RT-PCR定量檢測方法價值超過了解剖分期，利用檢測腫瘤組織中表達譜將2014-6- oncotypeDX?2014-6- node-negative,ER+breast node-negativeestrogen-receptor–positive的乳 2014-6- Tamoxifenistheantiestrogenagentmostfrequentlyprescribedinwomenwithbothearly-stageandmetastatichormonereceptor-positivebreastcancer.Tamoxifenisthoughttoactprimarilyasacompetitiveinhibitorofestrogenbindingtoestrogenreceptor(ER),andithasnoeffectontumorcellslackingERexpression.Theabsolu evelsofERexpression,aswellasthoseoftheprogesteronereceptor(PR,anindicatorofafunctionalERpathway),arecurrentlythebestpredictorsoftamoxifenresponseintheclinicalsetting.However,25%ofER+/PR+tumors,66%ofER+/PR?cases,and55%ofER?/PR+casesfailtorespond,ordevelopearly totamoxifen,throughmechanismsthatremainlargelyunclear.2014-6- Ahigh-throughput,real-timeRT- ethodwasdevelopedfygeneexpressionwiththeuseofsectionsoffixed,paraffin-embeddedtumortissue.Selected250candidategenesfromthepublishedliterature,genomicdatabases,andexperimentsbasedonDNAarraysperformedonfresh-frozentissue. yzeddatafromthreeindependentclinicalstudiesofbreastcancerinvolvingatotalof447patients,includingthetamoxifen-onlygroupofNSABPtrialB-20,totesttherelationbetweenexpressionofthe250candidategenesandtherecurrenceofbreastcancer.Usedresultsofthethreestudiestoselectapanelof16cancer-relatedgenesand5referencegenesanddesigned basedonthelevelsofexpressionofthesegenes,tocomputearec