抗腫瘤藥物研究論文（共3篇）

抗腫瘤藥物研究論文〔共3篇〕第一篇：抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的調(diào)查研究眾所周知，腫瘤是一種對人體健康影響極為嚴(yán)重的一鐘病，嚴(yán)重者可能直接導(dǎo)致死亡，在我們國家，腫瘤的發(fā)生率極高，有著特別龐大的病例數(shù)，因而治療腫瘤顯得尤為主要。怎樣能力有效的治療腫瘤而且抑制腫瘤的擴(kuò)散，醫(yī)護(hù)人員在治療經(jīng)過中最根本的一個(gè)途徑就是通過給患者服用各類抗腫瘤的藥物進(jìn)而到達(dá)腫瘤治療的效果[1]。但是這種方法卻有著極大的副作用，患者通過抗腫瘤藥物進(jìn)行治療后會(huì)在身體的各個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生不同水平的不良反應(yīng)，對患者的身體有著嚴(yán)重的影響，因而醫(yī)護(hù)人員在使用抗腫瘤藥物對患者進(jìn)行治療時(shí)，一定要經(jīng)過慎重的考慮，在治療之前，對患者的病情和所造成的不良反應(yīng)一定要進(jìn)行嚴(yán)格的分析，挑選出合適患者的藥物，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，避免患者出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。1資料與方法1.1患者資料選取110例來自我市某醫(yī)院2013年9月到2014年9月間的患者，這些患者都在使用抗腫瘤藥物后產(chǎn)生了一些不良的反應(yīng)，在性別上，其中男性患者占了大多數(shù)，有78人，而女性患者明顯較少，只要32人。這些患者的平均年齡為47歲，年齡最高的有79歲，年齡最小的僅有15歲。為了方便研究，我們對這些患者進(jìn)行了排序以及對他們的病情做了分類，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)，一共有28種化療方案，24種抗腫瘤藥物，13種腫瘤病。1.2研究方法為了對患者的腫瘤情況做一個(gè)系統(tǒng)的了解，確保在分析的經(jīng)過中能到做到有條有序，首先在對臨床病例的采集和整理經(jīng)過中，要對患者的資料信息做一個(gè)分類，然后對患者的治療方法等也要進(jìn)行一個(gè)分類。在研究經(jīng)過中，為了全方位的了解患者的病情，還需全面了解患者腫瘤的發(fā)病原因、發(fā)病部位和轉(zhuǎn)移部位，并及時(shí)記錄下治療經(jīng)過中患者腫瘤變化的情況等。2結(jié)果在選取的110名患者中，男性患者占了大多數(shù)，有78人，而女性患者較少，只要32人，性別上所存在的差別較小。在年齡上，患者中年齡最高的有79歲，年齡最小的僅有15歲，在各個(gè)年齡段中，隨著年齡的增加，患者發(fā)生的不良反應(yīng)較多。在抗腫瘤藥物中，一共有7類抗腫瘤藥物，其中有59名患者通過聯(lián)合使用抗腫瘤藥物進(jìn)行治療，有51名患者使用單一的抗腫瘤藥物進(jìn)行治療，其中患者發(fā)生不良反應(yīng)最多的是在使用抗腫瘤植物藥、抗腫瘤抗生素和抗代謝藥后，在患者的不良反應(yīng)中，其中發(fā)生在患者的消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)中的最為嚴(yán)重，也有少部分發(fā)生在患者的神經(jīng)系統(tǒng)和心臟系統(tǒng)中。3討論在選取的110名患者中，由于男性患者的人數(shù)占大部分，約為女性患者的2倍，再加上女性的生理特點(diǎn)以及對藥物毒性的耐受性強(qiáng)于男性，男性患者的不良反應(yīng)約為女性患者的2倍。在年齡上，由于當(dāng)前越來越多的年輕人也開始發(fā)生腫瘤病，通常年齡處于中年期的的人們產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，而對于一些年齡高于60歲的老年人來說，由于他們的對藥物的反應(yīng)比較癡鈍和敏感度較低，其不良反應(yīng)的水平也相對較低。通過統(tǒng)計(jì)，在選取的110名服用的抗腫瘤藥物中，其中引發(fā)不良反應(yīng)最為嚴(yán)重的就是鉑類藥物，約有一半的患者在使用這種藥物后產(chǎn)生了不良反應(yīng)。其中在這些不良反應(yīng)中，發(fā)生在患者的消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)中的最為嚴(yán)重，也有少部分發(fā)生在患者的神經(jīng)系統(tǒng)和心臟系統(tǒng)中?；颊弋a(chǎn)生不良反應(yīng)的癥狀重要以惡心嘔吐最為嚴(yán)重。其次還有少數(shù)的過敏反應(yīng)也較為嚴(yán)重，在這些患者中，有極少數(shù)嚴(yán)重的患者發(fā)生了過敏性休克的想象，造成這種現(xiàn)象最重要的原因可能與不規(guī)范使用抗過敏性藥物有關(guān)，由于醫(yī)者的醫(yī)囑上寫明15粒b.i.d,0.75mg為一粒規(guī)格，相比于抗過敏藥的說明書上規(guī)定的分別在治療前12小時(shí)和6小時(shí)時(shí)服用地塞米松10mg,醫(yī)囑的說法顯得特別不明確詳細(xì)[2]。也有一些患者表現(xiàn)出手足綜合癥的癥狀，這種癥狀重要是服用卡培他濱藥物引起的。由于卡培他濱這類藥物時(shí)口服類藥物，患者服用起來較為方便，因而這種藥物被越來越多的使用，由于廣泛的使用，因而產(chǎn)生的不良反應(yīng)也逐步增加。另外還有一種極為常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，經(jīng)常由于患者在輸液經(jīng)過中白細(xì)胞下降所導(dǎo)致，患者產(chǎn)生這類不良反應(yīng)后，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)貧血等現(xiàn)象[3]。由于抗腫瘤藥物的使用后有著極大的副作用，患者通過抗腫瘤藥物進(jìn)行治療后會(huì)在身體的各個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生不同水平的不良反應(yīng)，對患者的身體有著嚴(yán)重的影響，因而醫(yī)護(hù)人員在使用抗腫瘤藥物對患者進(jìn)行治療時(shí)，一定要經(jīng)過慎重的考慮，相關(guān)報(bào)道表示清楚，有其他藥物過敏的患者比沒有過敏史的患者出現(xiàn)過敏癥狀的可能性高出4到10倍，醫(yī)護(hù)人員一定要嚴(yán)格根據(jù)規(guī)定的使用說明書給予患者醫(yī)囑，與此同時(shí)，醫(yī)護(hù)人員還應(yīng)該提早告知病人可能發(fā)生的副作用和不良反應(yīng)，讓患者提早做好各方面的預(yù)備，在患者服用藥物后，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該及時(shí)的記錄患者腫瘤變化的情況，一旦發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)采用有效的治療，比方及時(shí)的調(diào)整患者的化療方案和藥物劑量等，嚴(yán)重時(shí)應(yīng)該立即停止服藥藥物[4]。另外對于患者產(chǎn)生的骨髓抑制的不良反應(yīng)現(xiàn)象，我們應(yīng)該在患者用藥前后對患者進(jìn)行嚴(yán)格的血液監(jiān)測，當(dāng)患者的白細(xì)胞數(shù)量降低時(shí)應(yīng)該使用粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療，當(dāng)患者的血小板數(shù)量降低時(shí)，應(yīng)該使用血小板生成素，當(dāng)患者出現(xiàn)貧血癥狀時(shí)，應(yīng)使用促紅素進(jìn)行治療[5]。由于蒽環(huán)類抗腫瘤藥物會(huì)嚴(yán)重導(dǎo)致患者的心臟毒性，因而在對患者治療前后還要及時(shí)的監(jiān)測患者心臟功能的變化情況，為了進(jìn)一步減小抗腫瘤藥物對患者心臟的損害性，在使用藥物使能夠適量的結(jié)合輔酶Q和維生素E進(jìn)行治療。對于不良反應(yīng)中產(chǎn)生的肝臟系統(tǒng)的損害，我們在治療經(jīng)過中應(yīng)該隨時(shí)的患者的肝功能進(jìn)行檢查，為了減少和預(yù)防肝細(xì)胞的損害，在治療經(jīng)過中能夠使用甘草酸二胺、異甘草酸鎂和復(fù)原型谷胱甘肽等一些對肝細(xì)胞有保衛(wèi)作用的藥物。4結(jié)束語抗腫瘤藥物的使用會(huì)給患者帶來嚴(yán)重的副作用和不良反應(yīng)，醫(yī)護(hù)人員在使用抗腫瘤藥物對患者進(jìn)行治療的時(shí)候一定要慎重選擇，在使用前后對患者的身體狀態(tài)及時(shí)進(jìn)行檢測，減少患者不良反應(yīng)的發(fā)病率。以下為參考文獻(xiàn)：[1]唐友平，唐友明。某院常用抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分析[J].，2013，03：473-474.[2]歐汝奮。85例抗腫瘤藥物不良反應(yīng)臨床分析[J].北方藥學(xué)，2012，03：14-15.[3]李納新，徐華，付志。我院抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥，2012，33：147-148.[4]劉穎?？鼓[瘤藥物不良反應(yīng)情況調(diào)查及相關(guān)因素分析[J].導(dǎo)刊，2012，11：1972-1973.[5]凱賽爾·穆拉提，米日古麗·司馬義。41例抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的調(diào)查分析[J].營養(yǎng)，2012，14：2875-2876.健康之路〔醫(yī)藥研究〕2015年1期徐貴華第二篇：抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展腫瘤是威脅人類健康的一大疾病，據(jù)衛(wèi)生組織報(bào)告，全球總?cè)丝?0億中腫瘤患者2000萬，發(fā)病率約為3.3‰，腫瘤患者的年均死亡率為12%。我們國家每年因腫瘤死亡的人數(shù)約有130萬人，死亡率為23%，高于全球腫瘤年均死亡率12%。在腫瘤的綜合治療中，藥物治療占領(lǐng)主要地位，腫瘤化療是一個(gè)發(fā)展迅速的領(lǐng)域。本文根據(jù)藥物靶點(diǎn)將腫瘤藥物進(jìn)行分類，討論其重要特點(diǎn)和作用機(jī)理，旨在為本類藥物的研究和應(yīng)用提供參考。1.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑腫瘤誘導(dǎo)分化的基本特點(diǎn)是不殺傷腫瘤細(xì)胞，而是在體內(nèi)外分化誘導(dǎo)劑存鄙人誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正?？山咏＜?xì)胞，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)類似正常細(xì)胞的表型，有的恢復(fù)了正常細(xì)胞的某些功能。1960年P(guān)ierce等最早發(fā)現(xiàn)小鼠睪丸畸胎瘤細(xì)胞可自覺地分化成良性或正常細(xì)胞[1]。Collins等〔1978〕及Huberman等〔1979〕相繼發(fā)現(xiàn)，人早幼粒白血病細(xì)胞可被二甲基亞砜及促癌劑〔fo波酯，TPA〕誘導(dǎo)分化[1]。此后諸如此類的體外實(shí)驗(yàn)表示清楚，在某些藥物作用下，腫瘤細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化，出現(xiàn)類似正常細(xì)胞的表型，有的恢復(fù)了正常細(xì)胞的某些功能。近年來，腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化研究及對誘導(dǎo)分化劑的探尋求索有了進(jìn)一步的發(fā)展，為臨床腫瘤的治療開拓了一條新的途徑。1.1維甲酸維甲酸，又稱視黃酸，是維生素A的代謝中間產(chǎn)品。維生素A在體內(nèi)代謝產(chǎn)生全反式維甲酸〔all-trans-retinoicacid,atRA〕，13順維甲酸〔13-cis-retinoicacid,13cRA〕和9順維甲酸〔9cRA〕等幾種異構(gòu)體，它們可與細(xì)胞內(nèi)維甲酸受體〔RAR〕和維甲酸類X受體〔RXR〕結(jié)合，這些受體被激活后與靶基因DNA中的維甲酸應(yīng)答元件〔retinoicacidresponseelement,RARE〕結(jié)合，以時(shí)間、劑量依靠的方式調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常分化。1.2砷劑當(dāng)前砷誘導(dǎo)分化的機(jī)制仍不甚清楚，但通過CD11b和CD14的表達(dá)增長證明了As2O3通過粒細(xì)胞途徑誘導(dǎo)APL細(xì)胞部分分化。低濃度As2O3引起的PML-RARa降解固然進(jìn)展緩慢，但仍可幫助解除分化阻滯[2]。2.細(xì)胞毒類藥物2.1烷化劑烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活潑踴躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對其他增生較快的正常細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制造用，因此會(huì)產(chǎn)生很多嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、骨髓抑制和脫發(fā)等[4]。2.1.1氮芥為最早應(yīng)用于臨床的烷化劑。氮芥與鳥嘌呤第7位氮共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生DNA雙鏈內(nèi)的穿插連接或DNA的同鏈內(nèi)不同堿基的穿插連接。G1期及細(xì)胞對氮芥的細(xì)胞毒作用最為敏感，使G1期進(jìn)入S期延遲。較大劑量時(shí)，對各周期的細(xì)胞和非增值細(xì)胞均有殺傷作用。2.1.2環(huán)磷酰胺為周期非特異性藥物。在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)干細(xì)胞色素P450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)品醛磷酰胺〔aldophosphamide〕，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥〔phosphoamidemustard〕而發(fā)揮烷化作用，明顯使S期的DNA發(fā)生烷化，構(gòu)成穿插連接，抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁衍。2.2抗代謝藥物抗代謝藥物又稱影響核酸生成的藥物，其化學(xué)構(gòu)造與細(xì)胞生長繁衍所必須的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等類似，它們能競爭性的與酶結(jié)合，進(jìn)而以偽代謝物的形式干擾核酸中嘌呤、嘧啶及其前體物的代謝。它們可以以與核酸結(jié)合，取代相應(yīng)的正常核苷酸，進(jìn)而干擾DNA的正常合成，組織腫瘤細(xì)胞的正常生物合成，阻攔腫瘤細(xì)胞的分裂增殖。2.2.1干擾葉酸代謝藥物[5]甲氨蝶呤〔methotrexate,MTX〕通過競爭性抑制二氫葉酸復(fù)原酶，阻斷二氫葉酸復(fù)原為四氫葉酸，阻攔一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移，抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，使脫氧胸苷酸〔dTMP〕合成受阻，進(jìn)而使DNA和RNA的合成中止。2.3抗腫瘤抗生素2.3.1蒽環(huán)類抗生素〔Anthracyclineantibiotics〕是一類來源于波賽鏈霉菌青灰變〔Streptomycespeucetiusvar.caesius〕的化療藥物。它們能夠治療的癌癥種類比任何其他類型的化療藥物都要多，而且使用它們的化療當(dāng)前最有效的抗癌療法之一；可用于治療的癌癥包含白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和肺癌等。這類藥物的共同特點(diǎn)是心臟毒性，改良目的在于減低心臟毒性。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的蒽環(huán)類抗生素是柔紅霉素，隨后又有許多衍生物被合成出來。依達(dá)柔比星〔ldarubicin即去甲氧柔紅霉素Demethoxydaunorubicin,Zevados,IDA〕[8]：雖比柔紅霉素只少一個(gè)甲氧基，但透入細(xì)胞較快，攝入量高，抗白血病作用較強(qiáng)，有效藥物半衰期長，抗藥性較少，心毒性較小。重要與阿糖胞苷合用于急性骨髓性白血病。2.3.2絲裂霉素C〔mitomycinC〕是從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離而得的一種抗生素，可與腺嘌呤上O6位和鳥嘌呤上N7位穿插連接，抑制DNA合成，還可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂。重要用于治療各種實(shí)體瘤，與氟尿嘧啶、多柔比星聯(lián)合應(yīng)用能有效地緩解胃腺癌和胃癌；與環(huán)磷酰胺、塞替派合用，可提升治療惡性淋巴瘤療效。2.3.3博來霉素〔bleomycins〕在體內(nèi)能與鐵離子絡(luò)合，使氧分子改變成氧自在基，進(jìn)而使DNA單鏈或雙鏈斷裂，阻攔DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁衍。重要用于治療睪丸癌、惡性淋巴瘤和鱗狀上皮細(xì)胞癌。2.4抗腫瘤植物藥2.4.1紫杉醇〔paclitaxel,泰素〕[9]是從短葉紫杉或紅豆杉樹皮中提取的一種抗腫瘤藥物，可與微管蛋白多聚體結(jié)合，構(gòu)成穩(wěn)定的微管束，使微管束動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而不能解聚構(gòu)成紡垂體，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。由于本品水溶性差，來源困難，經(jīng)構(gòu)造改造后的紫杉特〔taxotere〕水溶性好，體內(nèi)外抗癌活性均優(yōu)于紫杉醇。本類藥物劑量相關(guān)毒性為中性粒細(xì)胞減少。臨床上對卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和頭頸部惡性腫瘤等均有顯著療效。2.4.2長春瑞濱〔vinorelbine〕[10]是新的半合成長春花生物堿，能有效抑制乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。本品通過肝臟代謝，經(jīng)糞便排出，具有很高的親脂性，與長春花類其他藥物相比，其神經(jīng)毒性較小。最常見的毒性是中性粒細(xì)胞減少，非血液學(xué)毒性如肝損害及惡心、嘔吐、便秘和腹瀉等胃腸道反應(yīng)較稍微。重要臨床用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。2.5其它鉑類[11]順鉑將氯離解成雙叉矛狀可與DNA兩條鏈作鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)或一方與DNA,另一方與蛋白質(zhì)結(jié)合，毀壞DNA而抗癌。對睪丸癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、食管癌等有效。但易致惡心、嘔吐，腎毒性較大。將氯換與環(huán)丁二羧酸〔CBDCA〕為卡鉑〔Carboplatin〕，上述毒性較少，但抑制骨髓較明顯。發(fā)現(xiàn)新鉑類目的是與順鉑無穿插抗藥性，而毒性較小。3新生血管生成抑制劑腫瘤新生血管生成抑制藥物原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是依靠于新生血管生成的，開發(fā)和研究能夠毀壞或抑制血管生成、有效地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物〔稱為TA抑制劑〕，是新型抗腫瘤藥物研究的活潑踴躍領(lǐng)域之一[12]。3.1TNP-470Ingber等[13]體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TNP-470可誘導(dǎo)有毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞變圓，使其失去增值能力。Antoine[14]等的研究也顯示，TNP-470可特異性抑制牛自動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。另外，學(xué)者們研究還發(fā)現(xiàn)，TNP-470可抑制雞胚絨膜尿囊膜和鼠角膜的血管生成以及腫瘤誘導(dǎo)的血管生成[15，13]3.2貝伐單抗〔Bevacizumab,Avastin〕Avastin能特異性阻斷VEGF的生物效應(yīng)，抑制腫瘤內(nèi)血管新生。Avastin〔Bevacizumab〕由美國生物科技公司基因技術(shù)公司〔Genentech〕研制，因療效顯著，于2004年被正式批準(zhǔn)為第1線結(jié)直腸癌治療藥品[16]。4影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗癌藥物當(dāng)前干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抗腫瘤藥物已成為研究熱門，重要有表皮生長因子受體酪氨酸激酶〔EGFR-TK〕抑制劑Iressa、蛋白激酶C〔PKC〕及法尼基轉(zhuǎn)移酶〔Ftase〕抑制劑等。4.1Iressa是第一個(gè)非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物，使上皮因子失去刺激癌細(xì)胞增加、移與抗藥性的惡性轉(zhuǎn)化能力！到達(dá)治療效果，其療效與表皮生長因子受體基因突變有關(guān)！在非吸煙者、女性和腺癌患者中療效較好[17]5激素類抗腫瘤藥5.1抗雌激素類他莫昔芬他莫昔芬又名三苯氧胺〔tamoxIfen,TAM〕，：TAM可抑制二甲基苯駢芘所誘發(fā)的大鼠乳腺癌的生長，關(guān)于其抗腫瘸作用機(jī)制可能：①阻攔雌激素與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合；②抑制雌激素所引起的血中催乳素升高，進(jìn)而使腫瘤組織中催乳素受體活性下降，腫瘤因之退縮；③TAM使腫瘤細(xì)胞膜流動(dòng)性下降，這亦可能與抗腫瘤作用有關(guān)。5.2抗雄激素類氟他胺氟他胺〔flutamide〕是一非類固醇抗雄激素藥。氟他胺對雄激素依靠的附性器官的作用是特異的，無雄激素、雌激素、孕激素、促性激素及腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，因而氟他胺是一純抗雄激素藥物，其重要作用重要是通過抑制靶組織對雄激素的吸收、干擾雄激素與細(xì)胞核中受體結(jié)合，或與之構(gòu)成無活性的復(fù)合物，它并能抑制睪丸紊改變?yōu)槎洳G丸素，進(jìn)而抑制雄激素對前列腺的刺激作用。使前列腺萎縮，但對睪丸無影響，太劑量時(shí)亦可能抑制雄激素的合成。人類經(jīng)過幾十年來的不懈努力，抗腫瘤藥物的發(fā)展已進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)期，從天然植物藥物的開發(fā)〔如紫杉醇〕，已發(fā)展到基因治療、免疫治療以及新的靶點(diǎn)藥物，如以腫瘤細(xì)胞膜為靶點(diǎn)和以腫瘤血管生成為靶點(diǎn)等多項(xiàng)研究。能夠預(yù)測料想，21抗腫瘤藥物研究和開發(fā)前景將愈加廣闊。但由于惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，要到達(dá)真正治愈還需要有一個(gè)漫長的經(jīng)過。以下為參考文獻(xiàn)[1].吳楠，查錫良。腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化[J].CHEMISTRYOFLIFE,2004，24〔6〕：496-498.[2].ChenZetalSeminHematol，2011，38：26-36.[3].GuilleminMCetal.JExpMed，2002，196：1373-1380.[4].鄭虎，主編.藥物化學(xué)。第1版。北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2000.187[5].FlemingGF,SchilskyRL.Antifolates:ThenextOncol,1992，19〔6〕：707[6].ChesonB.Newantimetabolitesinthetreatmentofhumanmaglinancies.SemOncol,1992，19〔6〕：695[7].ArtyoshiY.OverviewofnewanticacerdurgdevelopdeinJapan.Cancerchemoth:Challengesforthefuture.EDbyKimuraK,etal.ExcerptaMedicaSeres1078，1995：157[8].BonnadonnaG,GianniL,SantoroA,etal.Drugs10yearslater:Epirubicin.AnnOncol,1993，4：359[9].陳歷勝。癌癥治療的新藥與新途徑。國外醫(yī)藥？合成藥、生化藥、制劑分冊，1999，20〔2〕：[10].劉萍。乳腺癌治療藥物研究進(jìn)展。國外醫(yī)藥？合成藥、生化藥、制劑分冊，1999，20〔1〕：[11].ChristiaMC,Thecurrentstatusofnewplatinumanalogs.SemOncol1992，19〔6〕：7[12].張永莉。腫瘤新生血管生成抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國藥房，2008，19〔31〕：2465-2466.[13].IngberD，F(xiàn)ujitaT，KishimotoS，etal.Nature，1990，348：555[14].AntoineN，GreimersR，DeRoanneC，etal.CancerRes，1994，54：2073醫(yī)學(xué)美學(xué)美容·中旬刊2014年12期張紅娟王琳第三篇：靶向Pim蛋白激酶抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展及設(shè)想在不到20年的時(shí)間內(nèi)，我們國家惡性腫瘤在死亡原因中所占的比例已經(jīng)從12.6%上升至17.9%，每年新增患者數(shù)達(dá)170萬，另有130余萬人死于癌癥[1]。腫瘤化療技術(shù)的強(qiáng)毒副作用、耐藥性等問題當(dāng)前仍然是臨床腫瘤藥物治療中的重要難題。說明腫瘤疾病的分子機(jī)制，理解腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，有益于設(shè)計(jì)靶向性優(yōu)良的抗腫瘤藥物。最近幾年來，隨著生命科學(xué)研究的迅猛發(fā)展，基于腫瘤特異性分子設(shè)計(jì)的靶向抗腫瘤小分子合成藥物越來越遭到科學(xué)界的關(guān)注，其中以蛋白激酶為目的靶點(diǎn)的抗腫瘤小分子合成已成為全球的研究熱門[2]。1Pim蛋白激酶研究進(jìn)展Pim激酶是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于與鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)激酶相關(guān)的蛋白激酶家族，已發(fā)現(xiàn)Pim-1、Pim-2和Pim-3三個(gè)成員。在ATP結(jié)合區(qū)域，Pim激酶家族的三個(gè)成員有60～70%的序列是一致的，它們都是原癌基因pim編碼。Pim最早是在莫洛尼小鼠白血病病毒〔MoMuLV〕實(shí)驗(yàn)經(jīng)過中被發(fā)現(xiàn)[3]，其后被證明與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及腫瘤發(fā)生聯(lián)絡(luò)嚴(yán)密〔圖1〕。Aho等[4]研究發(fā)現(xiàn)Pim-1激酶可磷酸化凋亡蛋白Bad的第112個(gè)絲氨酸，使其喪失活性，進(jìn)而保衛(wèi)細(xì)胞不受Bad凋亡效應(yīng)的影響。Pim-1不僅有抑制凋亡的功能，研究還發(fā)現(xiàn)Pim-1激酶能夠加速細(xì)胞周期的進(jìn)程。Pim-2蛋白由于與Pim-1具有高度的同源性而具有類似功能。Bin等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Pim-2的加強(qiáng)表達(dá)雖不能直接調(diào)控Bcl-2、Bcl-xl、Bad蛋白的表達(dá)，但也能使凋亡蛋白Bad第l12個(gè)絲氨酸磷酸化，阻礙Bad-Bcl-Xl的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)Bad誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Pim家族的新成員Pim-3研究結(jié)果相對較少，但其在功能上也與Pim-1、Pim-2類似，能夠磷酸化非常多的特異性底物，在細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡進(jìn)程中具有主要調(diào)控作用[6]，能夠阻礙胰腺瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)胰腺腫瘤的構(gòu)成[7]。Pim-1、Pim-2和Pim-3已經(jīng)被發(fā)如今許多實(shí)體瘤和惡性血液病中過度表達(dá)。Xu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Pim-1可作為一種新的生物標(biāo)記預(yù)測前列腺癌的進(jìn)程；Dai等[9]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中Pim-2過度表達(dá)，除此之外Pim-1、Pim-2激酶與酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性有關(guān)；Deneen[10]和Fuji[11]分別報(bào)道了Pim-3在人類肝癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞組織中過度表達(dá)，它能夠促使Ewing家族腫瘤細(xì)胞的生長；Li等[7]發(fā)現(xiàn)Pim-3能夠在人類胰腺癌和結(jié)腸癌中過度表達(dá)；Zheng等[12]通過檢測發(fā)現(xiàn)，Pim-3表達(dá)可用于預(yù)測胃癌患者的預(yù)后。上述研究顯示，Pim激酶可能成為相關(guān)抗腫瘤藥物的主要靶標(biāo)，Pim激酶小分子抑制劑在癌癥治療方面具有一定價(jià)值。2Pim蛋白激酶抑制劑研究進(jìn)展當(dāng)前，只要少數(shù)選擇性Pim激酶抑制劑被報(bào)道，其重要以Pim-1和Pim-2為靶標(biāo)。這些Pim激酶抑制劑具有截然不同的化學(xué)構(gòu)造，且酶抑制活性一般在兩位數(shù)的納摩級水平，如十字孢堿有機(jī)銣絡(luò)合物[13-14]、取代吡啶酮類化合物[15]、黃酮類化合物[7，16]和喹啉二酮類化合物[17]。固然前人已經(jīng)在該領(lǐng)域進(jìn)行了一系列的研究，但發(fā)展一類具有新構(gòu)造的選擇性Pim激酶抑制劑同時(shí)針對Pim-1、Pim-2和Pim-3靶標(biāo)仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作，而且越來越遭到人們的關(guān)注，也恰是由于Pim激酶作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素在腫瘤構(gòu)成的各個(gè)方面都發(fā)揮主要作用，所以提升Pim激酶抑制劑的選擇性不僅僅僅是基礎(chǔ)研究的需要，更是發(fā)展新的抗腫瘤試劑的需要。在美國已有數(shù)家公司和研究所進(jìn)行Pim抑制劑的研究，其中有的已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如咪唑并噠嗪類衍生物SGI-1776〔SuperGen〕[18]，即是Pim激酶的強(qiáng)抑制劑，正在研究用于治療激素難治性和多西紫杉醇難治性前列腺癌。Pim-1的基因序列已經(jīng)測定，其蛋白分子構(gòu)造也已經(jīng)發(fā)表〔PDB蛋白數(shù)據(jù)庫中編號(hào)：1XWS〕。對Pim激酶晶體構(gòu)造中的結(jié)合位點(diǎn)以及其與底物的互相作用進(jìn)行細(xì)致分析，弄清結(jié)合位點(diǎn)的相關(guān)屬性，明確關(guān)鍵結(jié)合殘基以及可能的結(jié)合區(qū)域，將促進(jìn)開展基于構(gòu)造的小分子藥物設(shè)計(jì)或者構(gòu)造改造的研究。一些課題組已經(jīng)通過Pim-1的晶體構(gòu)造設(shè)計(jì)了具有全新構(gòu)造的選擇性Pim激酶抑制劑[13-14，19-20]。Pim激酶具有唯一獨(dú)特的構(gòu)造〔圖2〕，在Pim激酶鉸鏈區(qū)域有一個(gè)新構(gòu)架，其中包括一個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)額外的氨基酸殘基，這些在其他蛋白激酶構(gòu)造中未被發(fā)現(xiàn)，這個(gè)殘基是脯氨酸-123，由于缺乏氫鍵供體，它不能夠與ATP構(gòu)成氫鍵。Pim激酶構(gòu)造的這個(gè)特征決定了其與Pim激酶抑制劑的結(jié)合形式[20]。3進(jìn)一步研究的設(shè)計(jì)當(dāng)下抗腫瘤藥物的較強(qiáng)毒副作用以及耐藥性問題很難知足臨床腫瘤治療的要求。腫瘤疾病的分子機(jī)制和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)領(lǐng)域的最新結(jié)果顯示，Pim蛋白激酶與細(xì)胞增殖[21]、分化、凋亡、腫瘤發(fā)生之間關(guān)系嚴(yán)密[22]，并在許多實(shí)體瘤和惡性血液病[23-24]中過度表達(dá)，因而，能夠基于Pim蛋白激酶晶體構(gòu)造通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)小分子抑制劑，用于抗腫瘤活性的挑選[25-26]。以蛋白激酶為目的靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物合成已經(jīng)成為國際熱門，但當(dāng)前國內(nèi)還沒有任何一家制藥公司或科研院所發(fā)表關(guān)于Pim激酶抑制劑用于癌癥治療的報(bào)道。本研究基于文獻(xiàn)整合與理論分析，結(jié)合前期科研工作基礎(chǔ)及四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室硬件條件，對靶點(diǎn)Pim蛋白激酶進(jìn)行合理靶向小分子藥物設(shè)計(jì)，結(jié)合Pim-1蛋白晶體構(gòu)造的對接研究，在藥效團(tuán)模型和傳統(tǒng)藥物化學(xué)設(shè)計(jì)思路指點(diǎn)下，優(yōu)選化合物并進(jìn)行化學(xué)構(gòu)造優(yōu)化，構(gòu)建新一類小分子化合物，有效靶向抑制Pim蛋白激酶，進(jìn)而到達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。通過對候選化合物庫進(jìn)行生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)的虛擬挑選，系統(tǒng)地對體外酶水安然平靜細(xì)胞水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具系統(tǒng)回歸分析所得數(shù)據(jù)，進(jìn)一步研究構(gòu)效關(guān)系，提煉3D藥效團(tuán)，最終挑選出1～2個(gè)成藥性高的化合物，期望通過已有的蛋白質(zhì)晶體構(gòu)造設(shè)計(jì)出有活性的抗腫瘤化合物。[以下為參考文獻(xiàn)][1]SteinmetzKA,Potterbles,fruit,andiology[J].CancerCausesControl,1991，2〔5〕：325-357.[2]Cohennkinases─themajordrugtargetsofthetwenty-firstcentury?[J].NatRevDrugDiscov,2002，1〔4〕：309-315.[3]TheoCuypersH,SeltenG,QuintW,etleukemiavirus-inducedT-celllymphomagenesis:integrationofprovirusesinadistinctchromosomalregion[J].Cell,1984，37〔1-3〕：141-150.[4]AhoTL,SandholmJ,PeltolaKJ,et-1kinasepromotesinactivationofthepro-apoptoticbadproteinbyphosphorylatingitontheSer112gatekeepersite[J].FEBSLett,2004，571〔1〕：43-49.[5]YanB,ZemskovaM,HolderS,etPIM-2kinasephosphorylatesBADonserine112andreversesBAD-inducedcelldeath[J].JBiolChem,2003，278〔46〕：45358-45367.[6]BachmannM,M?觟r?觟yserine/threoninekinasePim-1[J].IntJBiochemCellBiol,2005，37〔4〕：726-730.[7]LiYY,PopivanovaBK,NagaiY,et-3，aproto-oncogenewithserine/threoninekinaseactivity,isaberrantlyexpressedinhumanpancreaticcancerandphosphorylatesbadtoblockbad-mediatedapoptosisinhumanpancreaticcancercelllines[J].CancerRes,2006，66〔13〕：6741-6747.[8]XuY,ZhangT,TangH,etpressionofPIM-1isapotentialbiomarkerinprostatecarcinoma[J].JSurgOncol,2005，92〔4〕：326-330.[9]DaiH,LiR,WheelerT,et-2upregulation:biologicalimplicationsassociatedwithdiseaseprogressionandperinueralinvasioninprostatecancer[J].Prostate,2005，65〔3〕：276-286.[10]DeneenB,WelfordSM,HoT,et-3proto-oncogenekinaseisacommontranscriptionaltargetofdivergentEWS/ETSoncoproteins[J].MolCellBiol,2003，23〔11〕：3897-3908.[11]FujiiC,NakamotoY,LuP,etntexpressionofserine/threoninekinasePim-3inhepatocellularcarcinomadevelopmentanditsroleintheproliferationofhumanhepatomacelllines[J].IntJCancer,2005，114〔2〕：209-218.[12]ZhengHC,TsuneyamaK,TakahashiH,etntPim-3expressionisinvolvedingastricadenoma-adenocarcinomasequenceandcancerprogression[J].JCancerResClinOncol,2008，134〔4〕：481-488.[13]BregmanH,Meggersiumhalf-sandwichcomplexesasproteinkinaseinhibitors:anN-succinimidylesterforrapidderivatizationsofthecyclopentadienylmoiety[J].OrgLett,2006，8〔24〕：5465-5468.[14]DebreczeniJE,BullockAN,AtillaGE,etiumhalf-sandwichcomplexesboundtoproteinkinasePim-1[J].AngewChemIntEdEnql,2006，45〔10〕：1580-1585.[15]CheneyIW,YanS,ApplebyT,etficationandstructure-activityrelationshipsofsubstitutedpyridonesasinhibitorsofPim-1kinase[J].BioorgMedChemLett,2007，17〔6〕：1679-1683.[16]HolderS,LillyM,BrownativemolecularfieldanalysisofflavonoidinhibitorsofthePim-1kinase[J].BioorgMedChem,2007，15〔19〕：6463-6473.[17]TongY,StewartKD,ThomasS,etolo[3，4-b]quinoline-3，4〔1H,9H〕-dionesasunique,potentandselectiveinhibitorsforPim-1andPim-2kinases:Chemistry,biologicalactivities,andmolecularmodeling[J].BioorgMedC