三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療及我院的臨床經(jīng)驗課件

三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療及

我院的臨床經(jīng)驗復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王碧蕓2014.8.3主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗總結(jié)主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗總結(jié)HER2-enriched:包含HER2＋及TN型無表達(dá)的可能存在激酶突變Basal-like:TN中的~75%基底細(xì)胞樣：CK5/6/17>50%P53突變高增殖：Ki-67↑RB和P53缺失BRCA1突變Claudin-low:均為TN型緊密連接蛋白低表達(dá)具有干細(xì)胞特征和上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的特征TNBC的分子分型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin3Claudin4Claudin7E-CadherinNormalBreast-likePerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):61–70.乳腺上皮細(xì)胞分化過程

與乳腺癌分子分型的可能關(guān)系PerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):61–70.TNBCBasal-likeBRCA1NormallikePaletal.BreastCancerResTreat.2011;125(3):627–636.TNBC、Basal及BRCA1相互重疊，但不完全重合Claudin-lowHER2-enrichedLuminalTNBCVSNon-TNBCTNBC原發(fā)灶的大小與生存的相關(guān)性較其他類型減弱，但更易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，尤其是肺和腦的轉(zhuǎn)移TNBC與其他亞型乳腺癌比較，生存曲線在第3-5年有迅速的下降，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)兩者相近AFoulkesW.D.etal.,NEnglJMed2010;363:1938-48.主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗總結(jié)鉑類對BRCA1缺陷的乳腺癌療效敏感P.Tassoneetal.,BrJCancer2003Apr22;88(8):1285-91.P<0.005IC50:抑制50%細(xì)胞生長的濃度順鉑對BRCA1缺陷癌細(xì)胞株(HCC1937)的療效敏感，是無此缺陷細(xì)胞株的2-3倍小樣本臨床研究證實，在BRCA1突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中(TNBC：10/15)，順鉑單藥的總體反應(yīng)率達(dá)72%，cCR達(dá)47%(7/15)IsakoffS.J.CancerJ.2010;16(1):53–61.吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib治療TNBC吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib治療TNBC

研究設(shè)計多中心隨機(jī)化Ⅲ期研究

吉西他濱1000

mg/m2,IV,d1,8;卡鉑AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析時有96%(n=152)的患者交叉至GCI組

RN=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他濱+卡鉑(GC*)q3wIV期三陰性乳腺癌ECOGPS0-1允許穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移灶存在之前接受過0-2次化療根據(jù)之前接受化療情況進(jìn)行分層

一線

二/三線

主要終點：OS,PFS兩者之一達(dá)到即為陽性次要終點：ORR，安全性，耐受性,GCI組藥代動力學(xué)疾病進(jìn)展后允許交叉至GCI組O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007與GC組相比，GCI組不能顯著延長PFS和OS

(ITT人群)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007探索性分析：

二/三線ITT人群GCI組有潛在獲益O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007研究結(jié)論根據(jù)預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，GC聯(lián)合Iniparib未能延長PFS或OS96%的GC組患者交叉至GCI組并接受了中位2個周期的治療

根據(jù)曾接受的治療進(jìn)一步探索性分析PFS、OS表明二、三線人群的療效有潛在獲益

有待進(jìn)一步研究確認(rèn)GCI組安全性得到確認(rèn)，不良反應(yīng)與GC組相當(dāng)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗總結(jié)Ⅲ期試驗CBCSG006：GPvsGT主要終點：PFS次要終點：ORR

紫杉醇175mg/m2(3hr)吉西他濱1250mg/m2

GT組(每周期21天)

GP組(每周期21天)

Day1:

Day1:吉西他濱1250mg/m2DDP75mg/m2(3hr)

Day8:吉西他濱1250mg/m2隨機(jī)均行常規(guī)紫杉醇的預(yù)處理ClinicalT:NCT01287624.18-70歲女性患者組織學(xué)確診為三陰性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受一線治療;紫杉醇新輔/輔助治療>6個月1個可測量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足夠骨髓、肝腎功能生存期預(yù)計超過12周既往無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病治療至疾病進(jìn)展或8個周期；每8周進(jìn)行一次疾病評價前期的II期試驗：GP單臂非盲，單中心，II期臨床研究主要終點：PFS計劃目標(biāo)樣本量64例，基于以下假設(shè)：順鉑聯(lián)合吉西他濱PFS優(yōu)于單用順鉑次要終點：OS、毒性ZhangJ,etal.

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2014

inpress.2007.9-2010.6N=6418-75歲病理學(xué)確認(rèn)為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(ER-/PR-/HER-2-)無化療史局部復(fù)發(fā)且無法手術(shù)切除者肝、腎功能良好預(yù)計生存期≥3個月可評估/可測量病灶ECOGPS≤1順鉑(IV)25mg/m2，第1-3天+吉西他濱(IV)第1天和第8天21天為一周期，共治療8周期治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性基線特征基線特征N=64中位年齡(范圍)(歲)49(29-74)≤40歲/>40歲(%)25.0/75.0絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后(%)68.8/31.3ECOGPS:0/1(%)53.1/46.9浸潤性導(dǎo)管癌/髓樣癌/化生樣癌(%)96.9/1.6/1.6轉(zhuǎn)移的器官數(shù):1/2/≥3(%)15.6/28.1/56.3轉(zhuǎn)移部位:肺/肝臟/骨/淋巴結(jié)/胸壁或皮膚/乳房/腦#(%)42.2/29.7/31.3/59.4/23.4/12.5/1.6內(nèi)臟轉(zhuǎn)移/非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(%)62.5/37.5從診斷到復(fù)發(fā)的時間：≤1年/>1年(%)46.9/53.1之前治療的類型：手術(shù)/新型輔助化療/輔助放療(%)93.8/90.6/45.3之前新型輔助化療：蒽環(huán)類療法/紫杉烷和蒽環(huán)類療法/環(huán)磷酰胺(%)82.8/28.1/90.6ZhangJ,etal.

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2014

inpress.#有肝肺轉(zhuǎn)移的無癥狀性腦轉(zhuǎn)移研究結(jié)果：OS中位治療周期：6(2-8)中位隨訪時間(月)：42(22-54)時間(月)OS中位OS：19.1月95%CI：12.4-25.81.00.80.60.40.20.001224364860ZhangJ,etal.

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Cancer.

2014

inpress.研究結(jié)果：腫瘤緩解情況總體療效，%N=64完全緩解15.6部分緩解46.9疾病穩(wěn)定26.6

疾病穩(wěn)定≥6個月15.6疾病進(jìn)展10.9總緩解率，95%CI62.5(50.3~74.7)疾病控制率，95%CI78.1(65.9~90.3)中位治療周期：6(2-8)中位隨訪時間(月)：42(22-54)ZhangJ,etal.

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2014

inpress.亞組分析預(yù)后分子亞型：納入37例(57.8%)有組織記錄的患者BLBC亞型非BLBC亞型P值患者數(shù)18/3719/37疾病進(jìn)展15/1819/19死亡例數(shù)9/1516/19中位PFS(月)12.9(95%CI6.5-19.5)5.6(95%CI1.7-9.5)0.002中位OS(月)40.314.70.04在患者中未檢測到BRCA1/2基因突變，BRCA1/2狀態(tài)不納入后續(xù)的相關(guān)分析中ZhangJ,etal.

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Cancer.

2014

inpress.亞組分析結(jié)果：OS1.00.80.60.40.20.001224364860非BLBC亞型BLBC亞型時間(月)OSLog-rankP=0.04COXP=0.04ZhangJ,etal.

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2014

inpress.單變量分析單變量PFSOS因素患者數(shù)中位(月)95%CIP中位(月)95%CIP間期#≤1年/>1年30/345.7/8.43.8~7.7/5.5~11.20.0411.4/21.26.8~15.9/9.9~32.50.02年齡≤40歲/40歲16/484.6/8.24.2~5.0/7.0~9.20.0110.5/25.35.7~15.3/13.1~30.70.01是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移否/是24/408.3/6.45.5~11.1/3.5~9.20.1532.6/15.312.7~52.6/9.0~21.60.04CR/PR是/否40/248.3/4.45.4~11.2/3.0~5.8<0.0121.7/13.316.8~26.5/6.6~19.90.04BLBC*是/否18/1912.9/5.66.5~19.3/1.7~9.5<0.0140.3/14.716.1~64.4/3.1~27.30.04#從診斷到復(fù)發(fā)的間期*對37例(58%)有記錄患者的組織進(jìn)行分析ZhangJ,etal.

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2014

inpress.多變量分析多變量PFSOS因素患者數(shù)HR95%CIPHR95%CIP間期#≤1年/>1年30/341.701.14~2.840.042.100.79~5.520.13年齡≤40歲/40歲16/481.100.43~2.590.911.600.35~2.260.79是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移否/是24/400.700.29~1.450.321.100.43~2.880.83CR/PR是/否40/240.170.08~0.45<0.010.310.12~0.790.02BLBC*是/否18/190.280.13~0.62<0.010.440.19~1.000.04#從診斷到復(fù)發(fā)的間期*對37例(58%)有記錄患者的組織進(jìn)行分析BLBC亞型與達(dá)到緩解是PFS與OS獲益的獨立預(yù)測因素ZhangJ,etal.

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2014

inpress.常見不良事件事件(N=64)所有級別%3級(%)4級(%)血液病學(xué)中性粒細(xì)胞減少93.835.96.3血小板減少51.620.39.4貧血79.718.80粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱03.10非血液病學(xué)惡心或嘔吐51.615.60厭食46.94.70乏力或虛弱28.114.10便秘23.43.10感覺神經(jīng)病18.81.60禿發(fā)15.600骨痛14.11.60ALT/AST升高*14.100關(guān)節(jié)痛10.900皮疹10.900咳嗽4.700室性心律失常1.600研究結(jié)論：順鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療mTNBC患者，特別是BLBC亞型患者，療效顯著并且耐受性良好ZhangJ,etal.

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2014

inpress.Arm

AArm

BArm

A：多西紫杉醇+順鉑多西紫杉醇75mg/m2，D1順鉑75mg/m2，D1Arm

B：多西紫杉醇+順鉑

+中劑量PPI多西紫杉醇75mg/m2，D1順鉑75mg/m2，D1中劑量PPI160mg，D-3,-2,-1qwArm

C：多西紫杉醇+順鉑+高劑量PPI多西紫杉醇75mg/m2，D1順鉑75mg/m2，D1高劑量PPI200mg，D-3,-2,-1qwArm

CTP聯(lián)合PPI的II期隨機(jī)試驗Clinicaltrialregistration

NCT01069081A:Kaplan-MeiercurveforTimetoprogression(TTP)inbreastcancerpatientswithorwithoutESOM.MedianTTPinpatientswithorwithoutESOMwere9.7monthsand8.7monthsrespectively.(HR0.626,95%CI0.394-0.995,p=0.045).

B:Kaplan-MeiercurveforOverallsurvival(OS)inbreastcancerpatientswithorwithoutESOM.MedianOSinpatientswithorwithoutESOMwere29.9monthsand19.2monthsrespectively.(HR0.634,95%CI0.373-1.079,p=0.090).C:Kaplan-MeiercurveforTimetoprogression(TTP)inmetastaticTNBCpatientswithorwithoutESOM.MedianTTPinpatientswithorwithoutESOMwere10.7monthsand5.8monthsrespectively.(HR0.020,95%CI0.048-0.772,p=0.011).

ABX125mg/m2，30min，ivgtt，d1,8,15

DDP75mg/m2

，120min，ivgtt，d1（水化3天）

q28dABX聯(lián)合DDP治療MBC的II期臨床試驗

療效（n=73）/prs/app/template/Login.vmNCT01149798阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性TNBC全國多中心II期研究

組長單位復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參加單位02中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院03中國人民解放軍三〇七醫(yī)院04天津市腫瘤醫(yī)院05浙江省腫瘤醫(yī)院06中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院07哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院08江蘇省腫瘤醫(yī)院09安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院10汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院ZhangJ,etal.

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2014

inpress.小分子VEGFR抑制劑（1.1類新藥）PTK787的衍生化合物化學(xué)名：甲磺酸N-[4-(氰基環(huán)戊基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}甲酰胺分子式：C25H27N5O3S分子量：477甲磺酸阿帕替尼ZhangJ,etal.

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2014

inpress.已經(jīng)完成的單中心IIa期（750mg/d-25例）：探索阿帕替尼治療mTNBC的安全性和推薦多中心起始劑量——8PR和9SD——84%的患者發(fā)生給藥中斷，68%的患者減量——發(fā)生9例DLT，3例SAE（2例可能與藥物有關(guān)的死亡）多中心IIb期（500mg/d定為初始劑量-59例）：主要終點：PFS次要終點：ORR、CBR、OS、安全性、標(biāo)志物探索ZhangJ,etal