FDA藥品批準(zhǔn)程序簡(jiǎn)介

FDA

DrugApprovalProcess

FDA藥品批準(zhǔn)程序fromChemistryManufacturingControlsPerspective化學(xué)生產(chǎn)控制(CMC)展望上海寶鉅NewDrugDevelopmentProcess

新藥的研發(fā)過(guò)程1. Research&Development(研究和開發(fā)）2. Pre-clinicalStudies（藥理毒理研究）3. InvestigationalNewDrug(IND) PhaseI,II,IIIClinicalTrials（臨床試驗(yàn)）4. NewDrugApplication(NDA)（新藥申請(qǐng)）5. Post-marketing（新藥批準(zhǔn)后的市場(chǎng)調(diào)查跟蹤）Post-approvalchanges（批準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝變更）NewDrugDevelopmentProcess

新藥研發(fā)程序NewDrugDevelopmentProcess

新藥研發(fā)程序新化學(xué)體有機(jī)合成天然產(chǎn)品臨床前研究理化特性生物活性預(yù)制劑研究型新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)I,II,III階段新藥申請(qǐng)F(tuán)DA審核批準(zhǔn)前檢查FDA操作市場(chǎng)調(diào)查跟蹤IV階段臨床研究副作用報(bào)告產(chǎn)品缺陷報(bào)告產(chǎn)品線擴(kuò)展批準(zhǔn)后CMC變更研究：長(zhǎng)期動(dòng)物毒性研究產(chǎn)品劑型研發(fā)生產(chǎn)和控制包裝和標(biāo)簽設(shè)計(jì)申請(qǐng)人(藥品研發(fā)者)新藥申請(qǐng)NDA醫(yī)學(xué)化學(xué)藥學(xué)生物制藥學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)微生物學(xué)CDER審核不立檔處理,發(fā)拒絕信立檔處理該申請(qǐng)嗎否是GenericDrugDevelopmentProcess

非專利藥開發(fā)過(guò)程1. APIProcessDevelopment（原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)）2. DosageFormDevelopment（制劑的研發(fā)）3. BioequivalentStudy（生物等效性試驗(yàn)）4. ANDAReview（非專利藥的審批） -DS&DPmanufacturingsitesCGMPinspectionDS和DP生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)CGMP檢查5. Post-approvalChanges（批準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝變更）DrugApplication藥品申請(qǐng)NDA(IND)新藥Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)化學(xué)性，生產(chǎn)和控制（CMC）AnimalStudies動(dòng)物試驗(yàn)Bioavailability生物有效性ClinicalStudies臨床試驗(yàn)ANDA非專利藥Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)化學(xué)性，生產(chǎn)和控制（CMC）Bioequivalence生物等效性Bioavailability(BA)生物有效性21CFR320.1(a)Definedas“therateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyisabsorbedfromadrugproductandbecomesavailableatthesiteofaction.“指“從醫(yī)藥產(chǎn)品中吸收到的，且能在作用位置產(chǎn)生有效作用的活性成分或其部分活性成分的比率和范圍”Bioequivalence(BE)生物等效性21CFR320.1(e)Definedas““theabsenceofasignificantdifferenceintherateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyinpharmaceuticalequivalentsorpharmaceuticalalternativesbecomesavailableatthesiteofdrugactionwhenadministeredatthesamemolardoseundersimilarconditionsinanappropriatelydesignedstudy.””指“活性成分分。。。。。。。在經(jīng)適當(dāng)當(dāng)設(shè)計(jì)的研究究中，在相似似條件下，當(dāng)當(dāng)給藥的摩摩爾劑量相同同時(shí)，在藥品品的對(duì)應(yīng)作用用位置,其被被利用的比率率和范圍沒(méi)有有明顯差異””GenericDrug非專利藥Definition非專利藥的定定義Agenericdrugisidentical,orbioequivalenttoabrandnamedrugindosageform,safety,strength,routeofadministration,quality,performancecharacteristicsandintendeduse非專利藥在藥藥劑形式、安安全性、強(qiáng)度度、給藥途徑徑、質(zhì)量、性性能特征和使使用用途上與與專利藥相同同或者生物等等效性相同。。GenericDrugRequirement非非專利藥要求求TogainFDAapproval,agenericdrugmust:要取得FDA的批準(zhǔn)，非非專利藥必須須：Containthesameactiveingredientsastheinnovatordrug(inactiveingredientsmayvary)包括和新藥一一樣的活性成成分（非活性性成分可以有有所不同）Beidenticalinstrength,dosageform,androuteofadministration強(qiáng)度、劑型、、和給藥途徑徑一樣Havethesameuseindications使用方法一樣樣Bebioequivalent具有生物等效效性Meetthesamebatchrequirementsforidentity,strength,purity,andquality符合同批藥品品在標(biāo)識(shí)、強(qiáng)強(qiáng)度、純度和和質(zhì)量上的要要求BemanufacturedunderthesamestrictstandardsofFDA'sgoodmanufacturingpracticeregulationsrequiredforinnovatorproducts生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)與與FDA的的GMP對(duì)對(duì)于新藥的的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)相同TypeofANDA非非專利藥藥申請(qǐng)的分分類No.TypeofApplication申請(qǐng)類型Requirement要求1ParagraphICertificationI類證書無(wú)專利存在2ParagraphIICertificationII類證書專利已過(guò)期3ParagraphIIICertificationIII類證書專利沒(méi)過(guò)期4ParagraphIVCertificationIV類證書向?qū)＠魬?zhàn)2002年全球藥品品銷售分析析國(guó)家或地區(qū)區(qū) 銷售售（US$) 銷售售%年年增長(zhǎng)長(zhǎng)北美203.65112%歐洲 (EU)90.6228歐洲 其他他11.339日本46.9 121亞洲,非洲洲，澳洲31.6811(日本除外外）拉丁美洲16.54-10總數(shù)400Billion 100%+8%Source:IMS原料藥的年年銷售額估估計(jì)約在US$30-35Billion(300-350億美元)2003-2004年全球藥品品銷售分析析國(guó)家或地區(qū)區(qū)銷售（US$)全球市場(chǎng)年年增長(zhǎng)U.S.(美國(guó))228.746.1%10%Japan(日本本)55.411.13Germany(德國(guó))27.85.66France(法法國(guó))26.45.37U.K.(英國(guó) Italy(意大利)17.93.66 Spain(西班牙)12.8 2.6 11 Canada(加拿大)10.52.11 China(中國(guó))6.61.319

Mexico(墨西哥) 6.3 1.311

Top10(總數(shù)) 410Billion 82.6%9%

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004原料藥的年銷售額估計(jì)約在US$40Billion(400億美元)WorldwidePharmaceuticalMarketbySectors($Billions)世世界藥品品市場(chǎng)分類類（單位：：十億美元元）20002001200220032008增增長(zhǎng)*Ethical317.1363.4401.0 437.6677.89.1處方藥Generic24.027.030.537.064.011.6非專利藥OTC70.573.8 78.582.0 101.04.3Biophar-22.126.331.036.558.69.0Maceutical生物藥藥Total433.7 490.5541.0593.1901.4 8.7Source:IMS*Estimatedfrom2003to2008Top10Therapies10大大類類藥藥物物TherapeuticSaletoShareofAnnualClassesJune2004GlobalSaleChange藥物物截截至至2004年年全全球球銷銷售售年年度度分類類6月月的的銷銷售售額額份份額額變變化化Cholesterol&triglyceride膽固固醇醇和和甘油油三三酸酸酯酯藥藥物物28.15.6%13%Antiulcerants抗抗?jié)儻兯幩?4.95.05Antidepressant抗抗抑抑郁郁藥藥20.24.17Antipsychotics安安定定藥藥13.22.69Antirheumaticnonsteroidals非類類固固醇醇類類抗抗風(fēng)風(fēng)濕濕藥藥13.12.63Erythropoietins紅紅細(xì)細(xì)胞胞生生成成素素11.02.215Antiepileptics抗抗癲癲癇癇藥藥10.42.121Oralantidiabetics口口服服糖糖尿尿病病藥藥9.61.912Cephalosporins頭孢菌素素8.51.72Top10Therapy150.3Billion30.2%10%10大藥藥物1503億美元元Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004來(lái)源：IMS，，以2004年年六月截截至第12個(gè)月月計(jì)Top10Products(2003-2004)10大大藥品（（2003－2004）BrandNameMarketerSalesAnnual(GenericName)($Billion)Change品名（非非專利藥藥名）生生產(chǎn)商商銷銷售額（（十億美美元）年年度度變化Liptor(Atorvastatin)輝輝瑞11.013%Zocor(Simvastatin) 默克克6.0-9Zyprexa(Olanzepine)禮禮來(lái)4.95Norvasc(Amlodipine)輝輝瑞4.76Plavix(Clopidogrel)賽賽諾非－－安萬(wàn)特特4.337BMSNexium(Esomeprazole)AstraZeneca4.337Advair(Salmeterol葛葛蘭素素史克4.230fluticasone)Procrit(Erythropoietin)強(qiáng)強(qiáng)生4.10Prevacid(Lansoprazole)Takeda/Abbott3.93Zoloft(Sertraline) 輝瑞瑞3.612Top10Products10大大產(chǎn)品$51.013%Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004來(lái)來(lái)源：：IMS,截至至2004年6月的12個(gè)月月的數(shù)據(jù)據(jù)DrugsoffU.S.Patentby2007截截至2007年年美國(guó)專專利到期期的藥品品DrugNameMarketerSalesOffPatent藥品名稱稱生生產(chǎn)產(chǎn)商銷銷售售額專專利利到期日日Diflucan(Fluoconazole)Pfizer輝輝瑞1.2Billion12億2004Neurontin(Gabapentin) Pfizer輝輝瑞2.7Prevacid(Lansoprazole)Takeda3.92005Zoloft(SertralineHCl)Pfizer輝輝瑞3.1Zocor(Simvastatin) Merck 默克克 6.0Norvasc(Amlodipine)Pfizer輝輝瑞4.32006Paxil(Paroxetine)GSK葛蘭蘭素史克克3.3Pravachol(Pravastatin)BMS2.8Resperdal(Risperidone)Janssen楊森2.02007Fosamax(Alendronate)Merck默默克1.9Zyrec(Certirizine) Pfizer輝輝瑞1.3Chemistry,ManufacturingandControls(CMC)

化學(xué)學(xué)性、生生產(chǎn)和控控制（CMC））CMC的的內(nèi)容容包括兩兩大部分分：I.DrugSubstance原原料藥部部分a.AsPartofCMCSectioninanApplicationorReferencetoaDrugMasterFile(DMF)申請(qǐng)或參參考DMF時(shí)作作為CMC的一一部分b.CGMPComplianceofaManufacturingFacility生產(chǎn)車間間符合CGMP規(guī)范II.DrugProduct制劑劑部分a.PartofCMCSection作作為CMC的一一部分b.CGMPComplianceofaManufacturingFacility生產(chǎn)車間間符合CGMP規(guī)范DrugMasterFile(DMF)藥藥物主文文件（DMF））TYPESOFDRUGMASTERFILES藥物主文文件的分分類TypeIManufacturingSite,Facilities,OperatingProcedures,andPersonnelI類生生產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)、設(shè)設(shè)備、操操作程序序和人員員TypeIIDrugSubstance,DrugSubstanceIntermediate,andMaterialUsedinTheirPreparation,orDrugProductII類藥藥品原原料、藥藥品原料料中間體體和配制制過(guò)程中中使用的的材料，，或者藥藥品TypeIIIPackagingMaterialIII類類包包裝裝材料TypeIVExcipient,Colorant,Flavor,Essence,orMaterialUsedinTheirPreparationIV類賦賦形形劑、著著色劑、、香料、、香精、、或配制制過(guò)程中中使用的的材料TypeVFDAAcceptedReferenceInformationV類FDA認(rèn)可可的參考考信息DrugMasterFile(DMF)

藥物物主文件件（DMF）在FDA注注冊(cè)DMF的的有利之處處保護(hù)原原料藥藥生產(chǎn)產(chǎn)的工工藝技技術(shù)和和商業(yè)業(yè)機(jī)密密有利于于原料藥藥生產(chǎn)產(chǎn)商尋尋找多多方面面的客客戶表示原原料藥藥生產(chǎn)產(chǎn)商已已具有有CGMP準(zhǔn)備邁出了了開發(fā)發(fā)美國(guó)國(guó)原料料藥市市場(chǎng)的的第一一步CGMPInspectionProcessCGMP檢檢查程程序CGMPInspectionProcessCGMP檢檢查程程序NDA/ANDA申申請(qǐng)CMC審核核其他審審核規(guī)則符符合辦辦公室室地區(qū)辦辦公室室CGMPRegulation&Guideline有有關(guān)CGMP的的文件件A.CodeofFederalRegulations21.210and21.211有關(guān)制制劑生生產(chǎn)的的CGMPB.ICHQ7AGoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients(August2001)有關(guān)原料藥藥生產(chǎn)的的CGMPSystemBasedCurrentGoodManufacturingPractice(CGMP)基于CGMP的的系統(tǒng)統(tǒng)QualitySystem（（質(zhì)質(zhì)量管管理系系統(tǒng)））MaterialSystem（（原材材料系系統(tǒng)））FacilitiesandEquipmentSystem（生產(chǎn)設(shè)設(shè)施和和設(shè)備備系統(tǒng)統(tǒng)）ProductionSystem（（生產(chǎn)系統(tǒng))PackagingandLabelingSystem（（包裝裝和標(biāo)標(biāo)記系系統(tǒng)）LaboratoryControlSystem（（實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室控控制系系統(tǒng)））DMFPreparationDMF文件件的準(zhǔn)準(zhǔn)備I.ConventionalFormat傳傳統(tǒng)統(tǒng)形形式式-AcceptedbyFDA被被FDA所所認(rèn)認(rèn)可可II.TheCTD-Format(Module3)CTD形形式式（（模模板板3））-Accepted,NotRequiredbyFDAFDA認(rèn)認(rèn)可可，，但但沒(méi)沒(méi)有有要要求求-AcceptedbyEU歐盟盟認(rèn)認(rèn)可可DrugSubstance(API)原原料料藥藥（（API））StartingMaterial原原材材料料-Definestartingmaterialsandtheirspecifications確定定原原材材料料及及其其規(guī)規(guī)格格ProcessControlandCriticalParameters工藝藝控控制制和和關(guān)關(guān)鍵鍵參參數(shù)數(shù)-Identifyingcriticalprocessparameters識(shí)識(shí)別別關(guān)關(guān)鍵鍵工工藝藝參參數(shù)數(shù)-In-processtestingandacceptancecriteria在在線線測(cè)測(cè)試試和和驗(yàn)驗(yàn)收收標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)CharacterizationofDSDS描描述述-Structureelucidation,physicochemicalproperties結(jié)構(gòu)構(gòu)說(shuō)說(shuō)明明，，物物理理化化學(xué)學(xué)特特性性ImpurityProfile雜雜質(zhì)質(zhì)分分布布圖圖-Identification,qualification,limits識(shí)識(shí)別別、、確確認(rèn)認(rèn)、、限限度度DrugSubstance(API)原原料料藥藥（（API））Specifications規(guī)規(guī)范范-Acceptancecriteria,justifications驗(yàn)收收標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，符符合合要要求求MethodValidation方方法法驗(yàn)驗(yàn)證證-Validationsand/orverifications驗(yàn)證證和和/或或確確認(rèn)認(rèn)ReferenceStandard參參考考標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)-Characterization特特征征說(shuō)說(shuō)明明StabilityStudy穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究-Stability-indicatingmethods,retestdate穩(wěn)定定性性指指示示方方法法，，重重新新測(cè)測(cè)試試日日期期Summary總結(jié)結(jié)PresentedabriefdescriptionofthedrugreviewprocessfromCMCperspective.從CMC角度度簡(jiǎn)單說(shuō)明了了藥品審核程程序Discussionondrugsubstance(API)sectionofdrugapplication(DMF).討論了藥品申申請(qǐng)(DMF）中的原料料藥部分ProvidingadequateCMCinformationintheapplicationisveryimportant.在申請(qǐng)中提供供足夠的CMC信息是很很重要的。。隨時(shí)歡迎客戶戶的任何新的的和更深入的的探討謝謝！9、靜夜四四無(wú)鄰，，荒居舊舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中黃葉葉樹，燈下下白頭人。。。22:01:1022:01:1022:0112/7/202210:01:10PM11、以我獨(dú)沈久久，愧君相見見頻。。12月-2222:01:1022:01Dec-2207-Dec-2212、故故人人江江海海別別，，幾幾度度隔隔山山川川。。。。22:01:1022:01:1022:01Wednesday,December7,202213、乍見翻疑疑夢(mèng)，相悲悲各問(wèn)年。。。12月-2212月-2222:01:1022:01:10December7,202214、他鄉(xiāng)生白發(fā)發(fā)，舊國(guó)見青青山。。07十二月月202210:01:10下午午22:01:1012月-2215、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。十二月2210:01下午12月-2222:01December7,202216、行動(dòng)動(dòng)出成成果，，工作作出財(cái)財(cái)富。。。2022/12/722:01:1122:01:1107December202217、做前，能能夠環(huán)視四四周；做時(shí)時(shí)，你只能能或者最好好沿著以腳腳為起點(diǎn)的的射線向前前。。10:01:11下下午10:01下午22:01:1112月-229、沒(méi)有失失敗，只只有暫時(shí)時(shí)停止成成功！。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、很多多事情情努力力了未未必有有結(jié)果果，但但是不不努力力卻什什么改改變也也沒(méi)有有。。。22:01:1122:01:1122:0112/7/202210:01:11PM11、成成功功就就是是日日復(fù)復(fù)一一日日那那一一點(diǎn)點(diǎn)點(diǎn)點(diǎn)小小小小努努力力的的積積累累。。。。12月月-2222:01:1122:01Dec-2207-Dec-2212、世間成事事，不求其其絕對(duì)圓滿滿，留一份份不足，可可得無(wú)限完完美。。22:01:1122:01:1122:01Wednesday,December7,202213、不知香積寺寺，數(shù)里入云云峰。。12月-2212月-2222:01:1122:01:11December7,202214、意意志志堅(jiān)堅(jiān)強(qiáng)強(qiáng)的的人人能能把把世世界界放放在在手手中中像像泥泥塊塊一一樣樣任任意意揉揉捏捏。。07十十二二月月202210:01:11下下午午22:01:1112月月-2215、楚塞三三湘接，，荊門九九派通。。。。十二月2210:01下下午12月-2222:01Dec