制藥溶出方法有效性評(píng)價(jià)

ChungChowChan,Ph.D.

陳松釗博士溶出分析課程導(dǎo)言溶出裝置類型轉(zhuǎn)藍(lán)法與漿葉法的合格評(píng)價(jià)(裝置-1與裝置-2)溶出方法的建立溶出方法的驗(yàn)證分析自動(dòng)化常見問題和解決方案導(dǎo)言課程目標(biāo)溶出方法背景的理解溶出的目的影響溶出的規(guī)范溶出方法的驗(yàn)證常見問題和解決方案內(nèi)容范圍合成的小分子藥物溶出方法的嚴(yán)正因階段不同而不同符合國(guó)際藥品協(xié)調(diào)組織(ICH)申報(bào)規(guī)定的新藥和簡(jiǎn)化藥物背景-1五十年代中期—體外實(shí)驗(yàn)方法的建立，目標(biāo)是建立藥物的生物等效性標(biāo)準(zhǔn)1970年P(guān)ERNARWOSKI提出的搖藍(lán)法在美國(guó)藥典中采納搖藍(lán)法對(duì)某些劑型不適用POOLE提出漿葉法作為一種可供選擇的方法從此溶出方法成為表征藥物性能的一種很有價(jià)值的體外方法背景-2定義溶出方法的功用檢察藥物物化性質(zhì)的改變檢察藥物在制劑和生產(chǎn)過(guò)程中的變化IVIVC可以了解不同劑型的藥物釋放速度

溶出方法課程導(dǎo)言溶出裝置類型轉(zhuǎn)藍(lán)法與漿葉法的合格評(píng)價(jià)(裝置-1與裝置-2)溶出方法的建立溶出方法的驗(yàn)證-分析-自動(dòng)化常見問題和解決方案容溶出裝置-1裝置-1:也稱為藍(lán)子，該裝置包含一個(gè)帶蓋的用玻璃或者其它惰性透明的材料制作的容器、一個(gè)馬達(dá)、一個(gè)金屬驅(qū)動(dòng)軸和一個(gè)筒壯的藍(lán)子溶出裝置1(圖示)溶出裝置2溶出裝置-2：也稱作漿葉，與轉(zhuǎn)藍(lán)裝置相同，但是包含一個(gè)由一個(gè)刀片組成的漿葉，軸則用于攪拌單元溶出出裝裝置置-2(圖示示)溶出出裝裝置置-3溶出出裝裝置置：：也也稱稱作作往往復(fù)復(fù)式式圓圓缸缸，，包包含含一一套套圓圓筒筒形形狀狀、、扁扁平平底底部部的的玻玻璃璃容容器器，，一一套套玻玻璃璃往往復(fù)復(fù)式式圓圓缸缸、、不不銹銹鋼鋼配配件件（（316類型型或或相相當(dāng)當(dāng)型型號(hào)號(hào)））、、一一些些用用不不吸吸附附和和反反應(yīng)應(yīng)惰惰性性材材料料制制作作并并適適合合安安裝裝在在往往復(fù)復(fù)式式圓圓缸缸兩兩端端的的視視窗窗、、一一個(gè)個(gè)使使圓圓缸缸在在玻玻璃璃容容器器內(nèi)內(nèi)做做往往復(fù)復(fù)運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)的的馬馬達(dá)達(dá)和和驅(qū)驅(qū)動(dòng)動(dòng)裝裝置置、、以以及及水水平平附附加加在在不不同同排排的的容容器器上上的的網(wǎng)網(wǎng)復(fù)復(fù)式式圓圓缸缸。。溶出裝裝置-3(圖示)溶出裝裝置-4溶出裝裝置-4：也稱稱作穿穿流池池，該該裝置置包含含一個(gè)個(gè)容器器和一一個(gè)傳傳輸溶溶出介介質(zhì)的的泵、、一個(gè)個(gè)穿流流池和和一個(gè)個(gè)可以以保持持溶出出介質(zhì)質(zhì)在37±±0.5°°C.的恒溫溫水浴。。溶出裝裝置-4(圖示)溶出裝裝置-5溶出裝裝置-5：也稱稱作圓圓盤上上置漿漿葉，，是在在溶出出裝置置-2的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，，增加加一個(gè)個(gè)裝載載容器器之下下用來(lái)來(lái)支撐撐透皮皮吸收收系統(tǒng)統(tǒng)的一一個(gè)不不銹鋼鋼圓盤盤。溶出裝裝置-5(圖示)溶出裝裝置-6溶出裝裝置-6：也稱稱做圓圓缸，，在裝裝置-1的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，，把藍(lán)藍(lán)子和和軸用用一個(gè)個(gè)不銹銹鋼圓圓筒狀狀攪拌拌單元元來(lái)取取代，，并在在測(cè)試試過(guò)程程中保保持37±±0.5°°C恒溫。。.溶出裝裝置-6(圖示)溶出裝裝置-7溶出裝裝置-7：也稱稱作往往復(fù)式式承受受裝置置，包包含一一套體體積校校正過(guò)過(guò)的用用玻璃璃或其其它惰惰性材材料制制作的的溶液液容器器、一個(gè)使使圓缸缸在玻玻璃容容器內(nèi)內(nèi)做垂垂直往往復(fù)運(yùn)運(yùn)動(dòng)并并指示示系統(tǒng)統(tǒng)相對(duì)對(duì)于不不同排排的容容器的的水平平位置置的馬馬達(dá)和和驅(qū)動(dòng)動(dòng)裝置置、以以及一一套樣樣品支支撐裝裝置。。溶出出裝裝置置-7(圖示示)溶出出分分析析課課程程導(dǎo)言言溶出出裝裝置置類類型型轉(zhuǎn)藍(lán)藍(lán)法法與與漿漿葉葉法法的的合合格格評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)(裝置置-1與裝裝置置-2)溶出出方方法法的的建建立立溶出出方方法法的的驗(yàn)驗(yàn)證證分析析自動(dòng)動(dòng)化化常見見問問題題和和解解決決方方案案裝置置的的合合格格評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)1/2合格格評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)的的背背景景知知識(shí)識(shí)安裝裝的的合合格格性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)操作作的的合合格格性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)性能能的的合合格格性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)合格格評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)的的背背景景確保保溶溶出出裝裝置置在在使使用用中中保保持持高高度度的的一一致致性性能能和和準(zhǔn)準(zhǔn)確確性性能能美國(guó)國(guó)FDA-cGMP規(guī)定定要要求求按按照照已已經(jīng)經(jīng)建建立立的的書書面面程程序序?qū)?duì)實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室儀儀器器進(jìn)進(jìn)行行定定期期校校正正合格格性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)系系列列內(nèi)內(nèi)容容安裝裝的的合合格格性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)操作作的的合合格格性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)性能能的的合合格格性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)安裝裝的的合合格格性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)校正正被校校正正裝裝置置中中的的特特殊殊部部位位SOPs支持持系系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)算算機(jī)機(jī)控控制制系系統(tǒng)統(tǒng)周邊邊條條件件設(shè)備備資資訊訊操作作的的合合格格性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)系統(tǒng)統(tǒng)的的適適用用性性被校校正正裝裝置置中中的的特特殊殊部部件件自動(dòng)動(dòng)-手動(dòng)動(dòng)程程序序性能能的的合合格格性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)轉(zhuǎn)速速晃動(dòng)動(dòng)軸中中調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)溫度度漿葉葉高高度度振動(dòng)動(dòng)拆解解片片劑劑非拆拆解解片片劑劑盡管管沒沒有有對(duì)對(duì)““定定期期”或”合適適的的區(qū)區(qū)間間”有精精確確定定義義，，但但是是在在藥藥廠廠中中普普遍遍每每6個(gè)月月對(duì)對(duì)儀儀器器進(jìn)進(jìn)行行一一次次校校正正。。轉(zhuǎn)速速實(shí)際際轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速應(yīng)應(yīng)該該不不超超過(guò)過(guò)設(shè)設(shè)定定轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速的的±4%。這可以以用一個(gè)個(gè)機(jī)械或或光學(xué)測(cè)測(cè)速表來(lái)來(lái)檢驗(yàn)。。晃動(dòng)說(shuō)明書要要求每一一個(gè)軸的的中線不不能超出出溶出燒燒杯中的的圓筒中中線1毫米?；位蝿?dòng)產(chǎn)生生的位移移如果不不超過(guò)2毫米就滿滿足溶出出裝置的的說(shuō)明要要求。軸中軸中-轉(zhuǎn)動(dòng)的軸軸中線不不應(yīng)該超超離溶出出裝置軸軸中線的的±2毫米這可以用用一般的的測(cè)中儀儀檢驗(yàn)。。溫度每一個(gè)容容器都需需要保持持37°C±0.5°C的恒溫。。這可以用用校正過(guò)過(guò)的NIST溫度計(jì)來(lái)來(lái)檢測(cè)。。漿葉/籃體高度度漿葉或籃籃體高度度應(yīng)該以以可同時(shí)時(shí)容納所所有轉(zhuǎn)軸軸的高度度為準(zhǔn)。。注意要保保持測(cè)表表在一個(gè)個(gè)垂直位位置上。。振動(dòng)采用穩(wěn)定定的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)臺(tái)或桌桌子來(lái)減減少振動(dòng)動(dòng)。減少少震動(dòng)使用風(fēng)扇扇、泵等等振動(dòng)部部件的機(jī)機(jī)械設(shè)備備不應(yīng)該該放置在在附近。。校正用藥藥片分解片劑劑強(qiáng)的松片片劑10毫克新版USP批號(hào)非分解片片劑水楊酸片片劑300毫克新版USP批號(hào)校正過(guò)程程的誤差差來(lái)源介質(zhì)的不不平衡（（例如除除氣泡問問題）使用即時(shí)時(shí)平衡后后的介質(zhì)質(zhì)機(jī)械和振振動(dòng)問題題搬離振動(dòng)動(dòng)原如風(fēng)風(fēng)善、泵泵等軸偏斜自動(dòng)化經(jīng)常進(jìn)行行相應(yīng)的的手動(dòng)對(duì)對(duì)比檢驗(yàn)驗(yàn)校正過(guò)程程的誤差差來(lái)源片劑把校正同同用藥片片儲(chǔ)藏在在原裝容容器并放放置在干干燥的環(huán)環(huán)境參比標(biāo)準(zhǔn)使用最近批批號(hào)的USP參比標(biāo)準(zhǔn)并并適當(dāng)干燥燥過(guò)濾不要使用離離心立即過(guò)濾塊塊狀物漿葉和籃檢查轉(zhuǎn)軸和和蒸發(fā)蓋美國(guó)藥典裝裝置-1美國(guó)藥典裝裝置-2溶出方法的的建立涉及一個(gè)”2步驟”過(guò)程樣品制備樣品分析樣品既或可可直接分析析,或在分析前前進(jìn)行進(jìn)一一步的處理理新化學(xué)實(shí)體體藥物(NCEs)通常制劑成成片劑或膠膠囊線性拓延將將用于評(píng)價(jià)價(jià)更特殊的的藥物傳輸輸系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)膠囊和和片劑使用用常見的美美國(guó)藥典裝裝置-1(漿葉裝置)或裝置-2(轉(zhuǎn)籃裝置)樣品制備總總論-1把500-1000毫升升的的溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)引引入入容器器之之中中保持持溫溫度度37±0.5ooC檢測(cè)測(cè)整整個(gè)個(gè)裝裝置置（（轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃籃或或者者漿漿葉葉））與與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)軸軸的的協(xié)協(xié)調(diào)調(diào)把裝裝置置調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)到到特特定定轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速按照照法法定定程程序序，，檢檢測(cè)測(cè)整整個(gè)個(gè)裝裝置置與與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)軸軸的的接接合合覆蓋容器避避免溶出介介質(zhì)蒸發(fā)樣品制備總總論-2使用轉(zhuǎn)籃法法時(shí)，樣品品需置放于于干燥的籃籃中，并使使籃與偶合合盤協(xié)調(diào)，，然后調(diào)低低到特定位位置并立即即開始轉(zhuǎn)動(dòng)動(dòng)使用漿葉法法時(shí)，樣品品可以浸入入容器底部部，并按照照特定轉(zhuǎn)速速立即開動(dòng)動(dòng)如果需要使使用浸泡器器，樣品先先放入浸泡泡器中，并并使得浸泡泡器可以浸浸入容器底底部小心收集樣樣品，過(guò)濾濾然后分析析濾出液計(jì)算在特定定時(shí)間內(nèi)溶溶解的樣品品數(shù)量并按按照百分比比進(jìn)行標(biāo)定定漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-1漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-2漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-3漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-4漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-5漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-6漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-7漿葉法與與轉(zhuǎn)籃法法的藥典典要求-8注意事項(xiàng)項(xiàng):美國(guó)藥典典允許1、2、4升的額定定容積，，歐洲藥藥典和日日本藥典典不允許許美國(guó)藥典典要求使使用拆解解和非拆拆解藥片片來(lái)校正正裝置，，歐洲和和日本藥藥典則不不必各藥典允允許的添添加劑不不一樣各藥典要要求的浸浸泡器不不一樣按照法定定程序測(cè)測(cè)試整個(gè)個(gè)裝置相相對(duì)于轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)軸的協(xié)協(xié)調(diào)數(shù)據(jù)解釋釋：美國(guó)藥典典S1,S2,S3相對(duì)于歐洲/日本藥典典漿葉法與與轉(zhuǎn)籃法法的藥典典要求-9注意事項(xiàng)項(xiàng):某些特征征用于溶溶出裝置置的普通通性能的的系統(tǒng)檢檢查。根據(jù)制劑劑參數(shù)選選擇裝置置/介質(zhì)-1制劑的自自然屬性性決定溶溶出裝置置的類型型藥品的表表態(tài)：片片劑還是是膠囊?需要浸泡泡器吧？？在溶出介介質(zhì)中DS有多穩(wěn)定定？是IR劑型還是是ER劑型？是透皮吸吸收貼片片嗎？根據(jù)制劑劑參數(shù)選選擇裝置置/介質(zhì)-2美國(guó)藥典典1、2通常適用用于IR劑型美國(guó)藥典典3通常適用用于ER劑型、緩緩釋規(guī)規(guī)格（多多重pH和時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)）低劑量DP可以通過(guò)過(guò)低體積積（例如如100-200毫升容器器）測(cè)試試方法進(jìn)進(jìn)行穿流流分析一個(gè)裝置置一旦選選定后且且證明是是合適的的，在驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)程程中不需需要做進(jìn)進(jìn)一步的的評(píng)價(jià)根據(jù)制劑劑參數(shù)選選擇裝置置/介質(zhì)-3常用介質(zhì)質(zhì)：水、、0.1NHCl,各種pH緩沖液液水-常用，，但是是應(yīng)該該盡量量避免免使用用原因：：pH值易受受制劑劑組分分影響響，致致使數(shù)數(shù)據(jù)改改變0.1NHCl––常用原因：：可以以模仿仿胃部部的酸酸性環(huán)環(huán)境根據(jù)制制劑參參數(shù)選選擇裝裝置/介質(zhì)-4其它介介質(zhì):pH4.5或6.8的緩沖沖液水–常用，，但是是應(yīng)該該盡量量避免免使用用模仿病病人（（空腹腹或滿滿腹））期望望的胃胃部狀狀況改進(jìn)緩緩釋數(shù)數(shù)據(jù)和和/或減少少歧義義表面活活性劑劑(例如聚聚山梨梨醇酯酯80)加入后后以改改進(jìn)溶溶出特特性影響選選擇介介質(zhì)的的因素素DS的溶溶解解度度制劑劑劑劑型型的的自自然然屬屬性性藥物物分分子子的的化化學(xué)學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)DS物理理化化學(xué)學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)溶出出介介質(zhì)質(zhì)的的除除氣氣泡泡-1除氣氣泡泡之之所所以以重重要要是是因因?yàn)闉闅鈿馀菖菘煽梢砸杂坝绊戫慏S的釋釋放放速速度度溶出出方方法法原原則則上上應(yīng)應(yīng)該該與與除除氣氣泡泡無(wú)無(wú)關(guān)關(guān)減少少除除氣氣泡泡的的影影響響:需要要通通過(guò)過(guò)實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)來(lái)來(lái)說(shuō)說(shuō)明明除除氣氣泡泡程程度度的的不不同同將將不不會(huì)會(huì)嚴(yán)嚴(yán)重重地地改改變變結(jié)結(jié)果果表面面活活性性劑劑不不應(yīng)應(yīng)該該除除氣氣泡泡3個(gè)技術(shù):真空過(guò)濾濾、氦氣氣驅(qū)氣泡泡、加熱熱和超聲聲溶出介質(zhì)質(zhì)的除氣氣泡-2真空：常在加熱熱/非加熱過(guò)過(guò)濾后，，采用水水管吸氣氣法建立立低真空空水壓改變變和抽真真空時(shí)間間的不同同會(huì)影響響除氣泡泡效果氦氣驅(qū)氣氣泡:如同在HPLC儀器中驅(qū)驅(qū)趕和置置換空氣氣驅(qū)氣泡時(shí)時(shí)間比較較重要加熱：很很少采用用。加熱介質(zhì)質(zhì)超過(guò)37°C并施以同同時(shí)攪拌拌驅(qū)趕溶溶解的空空氣溫度和時(shí)時(shí)間區(qū)間間很重要要超聲波溶出介質(zhì)質(zhì)的除氣氣泡-3氧氣水平平可以用用來(lái)指示示除氣泡泡的有效效程度除氣泡應(yīng)應(yīng)該在介介質(zhì)使用用前進(jìn)行行。如果果無(wú)法在在使用前前進(jìn)行，，需要建建立一套套氧氣水水平、除除氣泡和和時(shí)間的的試驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)。轉(zhuǎn)動(dòng)速度度籃子的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速可達(dá)達(dá)每分鐘鐘1000轉(zhuǎn)，漿葉葉常用每每分鐘5-75轉(zhuǎn)。在驗(yàn)證期期間，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速改變變±10%以便測(cè)試試可以方方法的穩(wěn)穩(wěn)定性樣品收集集-1需要考慮慮的因素素從溶出容容器中取取等量的的樣品過(guò)濾等量量的樣品品自動(dòng)取樣樣相對(duì)于于手動(dòng)取取樣需要建立立取樣的的等當(dāng)性性質(zhì)在自動(dòng)取取樣中從從試管中中轉(zhuǎn)移取取樣時(shí)要要把偏差差控制在在可以接接受的水水平。樣品收集集-2根據(jù)程度度不同，，實(shí)施一一個(gè)減少少樣品轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移的過(guò)過(guò)程方法法。試管吸附附會(huì)造成成取樣誤誤差，因因此可以以僅限于于手工取取樣。取樣管可可以改變變?nèi)萜髦兄械牧黧w體力學(xué)在比較自自動(dòng)和手手動(dòng)取樣樣時(shí)需要要考慮原則上，，取樣管管只在取取樣時(shí)沒沒入容器器中過(guò)濾不溶解輔輔料需要要在分析析前過(guò)濾濾掉應(yīng)該進(jìn)行行并紀(jì)錄錄適當(dāng)?shù)牡幕厥找砸詸z查偏偏差原因因取樣后應(yīng)應(yīng)立即進(jìn)進(jìn)行過(guò)濾濾采用非美美國(guó)藥典典做法的的效應(yīng)在方法建建立或驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)程程中需要要涉及一一些非法法定做法法（例如如采用非非額定的的容器和和浸泡器器）為什么一一定要采采用非法法定裝置置需要加加以說(shuō)明明和論證證清洗的驗(yàn)驗(yàn)證通過(guò)使用用”空白”操作來(lái)確確定容器器的清洗洗程序是是恰當(dāng)?shù)牡莫?dú)特的清清洗程序序需要在在方法建建立和驗(yàn)驗(yàn)證時(shí)鑒鑒定并包包括在最最后的測(cè)測(cè)試程序序中取樣程式式化-1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)可以用用于最后后的驗(yàn)證證步驟將可以以研究究所有有或部部分前前面討討論的的參數(shù)數(shù)通過(guò)表表格4.4來(lái)說(shuō)明明總結(jié)實(shí)實(shí)驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)取樣程程式化化-2溶出方方法的的驗(yàn)證證提綱目的和和策略略重要的的嚴(yán)正正參數(shù)數(shù)溶出重重要事事項(xiàng)樣品分分析重重要事事項(xiàng)例子溶出測(cè)測(cè)試的的目的的檢察制制劑和和過(guò)程程的變變化(質(zhì)量控控制)比較具具有不不同制制劑和和過(guò)程程的藥藥品(產(chǎn)品開開發(fā))溶出的的速度度(體外)應(yīng)該可可以反反映高高藥物物在人人體(體內(nèi))釋放/吸收的的速度度溶出方方法驗(yàn)驗(yàn)證的的策略略-1驗(yàn)證是是對(duì)一一種設(shè)設(shè)定的的測(cè)試試方法法的性性能進(jìn)進(jìn)行評(píng)評(píng)估一套完完整的的數(shù)據(jù)據(jù)結(jié)果果可以以支持持該測(cè)測(cè)試方方法在在其應(yīng)應(yīng)用領(lǐng)領(lǐng)域的的適用用性需要一一個(gè)明明確設(shè)設(shè)定的的計(jì)劃劃來(lái)確確保獲獲得有有效的的、完完整的的和沒沒有偏偏差的的一套套驗(yàn)證證數(shù)據(jù)據(jù)計(jì)劃需需要包包括策策略、、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)和標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)溶出方法驗(yàn)驗(yàn)證的策略略-2策略確定哪些性能能特征藥品需需要評(píng)估實(shí)驗(yàn)如何評(píng)估每一一個(gè)性能特征征標(biāo)準(zhǔn)期望的最低性性能標(biāo)準(zhǔn)是什什么？溶出方法驗(yàn)證證的策略-3驗(yàn)證方案高度推薦首先先定義實(shí)驗(yàn)和和接受的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)方案的實(shí)驗(yàn)包括樣品制備備和樣品分析析的評(píng)估驗(yàn)證要求特征要求 特征征 要求求準(zhǔn)確度+檢測(cè)極限-精確度定量極限-重復(fù)性+中間態(tài)+1線性+專屬性+范圍++表示該特征通通常需要評(píng)估估表示該特征通通常不需要評(píng)評(píng)估-1進(jìn)行了重復(fù)性性檢查，中間間態(tài)精確度就就不需要做了了驗(yàn)證的重要參參數(shù)溶出不同的除氣泡泡方法pH對(duì)介質(zhì)的效應(yīng)應(yīng)不同的每分鐘鐘轉(zhuǎn)數(shù)自動(dòng)相對(duì)于手手動(dòng)取樣（過(guò)過(guò)濾方式）采用非美國(guó)藥藥典做法的效效應(yīng)(例如使用非額額定容器、蒸蒸發(fā)氣帽、不不同的浸泡器器等)清洗驗(yàn)證的重要參參數(shù)高效液相色譜譜HPLC/紫外光譜UV分析線性準(zhǔn)確度精確度范圍穩(wěn)定性專屬性驗(yàn)證參數(shù)分析析線性使用新鮮的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)溶液來(lái)覆覆蓋要測(cè)的濃濃度范圍單時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)據(jù)收集25%到125%響應(yīng)對(duì)濃度作作圖視圖檢查、相相關(guān)系數(shù)檢查查、剩余誤差差平方和檢查查、Y軸截距檢查驗(yàn)證參數(shù)分析析線性修改釋放產(chǎn)物物的溶出情況況:在規(guī)規(guī)定定范范圍圍的的+/-20%(例如如，，對(duì)對(duì)于于20%到90%的釋釋放放情情況況，，線線性性范范圍圍應(yīng)應(yīng)該該在在0%到110%之間)驗(yàn)證參數(shù)數(shù)分析準(zhǔn)確度使用已知知濃度的的標(biāo)準(zhǔn)溶溶液進(jìn)行行溶出測(cè)測(cè)試(例如安慰慰劑）確定因取取樣和分分析溶液液造成的的任何偏偏差對(duì)于溶出出情況，，需要在在不同濃濃度下來(lái)來(lái)確定準(zhǔn)準(zhǔn)確度理論%驗(yàn)證參數(shù)數(shù)分析精確度重復(fù)性：：六次重復(fù)復(fù)使用相相同的儀儀器（n=6)中間精度度：使用用不同的的一起做做不同的的分析（（2xn=6）不能區(qū)別別方法差差異與藥藥片到藥藥片的差差異精確度最最壞的情情況（包包含有藥藥片到藥藥片、取取樣和分分析的差差異）驗(yàn)證參數(shù)數(shù)分析精確度修改釋放放融溶出出情況：：確定多多時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)據(jù)收集標(biāo)量化數(shù)數(shù)據(jù)消除除一個(gè)藥片片到另一一個(gè)藥片片的偏差差一個(gè)批號(hào)號(hào)到另一一個(gè)批號(hào)號(hào)的偏差差只能在研研究階段段使用驗(yàn)證參數(shù)數(shù)分析標(biāo)量化(以一個(gè)藥藥片到另另一個(gè)藥藥片的偏偏差為例例）時(shí)間%溶出百分分比驗(yàn)證參數(shù)數(shù)分析標(biāo)量化(一個(gè)批號(hào)號(hào)到另一一個(gè)批號(hào)號(hào)的偏差差)驗(yàn)證參參數(shù)分分析適用范范圍:從數(shù)據(jù)據(jù)結(jié)果果的線線性、、準(zhǔn)確確度、、精確確度幾幾個(gè)方方面決決定方方法的的適用用范圍圍單點(diǎn)溶溶出適適用范范圍跨跨度從從25%到125%修改釋釋放制制劑的的溶出出情況況下允允許在在規(guī)定定范圍圍的+/-20%驗(yàn)證參參數(shù)分分析穩(wěn)定性性高效液液相色色譜（（HPLC）分分析柱子、、流動(dòng)動(dòng)相、、波長(zhǎng)長(zhǎng)類似于HPLC強(qiáng)度/相關(guān)物質(zhì)純純度溶液穩(wěn)定性性在不同日子子分析溶液液在相同日子子分析陳溶溶液和新鮮鮮溶液驗(yàn)證參數(shù)分分析RobustnessUVanalysiswavelengthaccuracy,wavelengthrepeatabilitydilutingsolvent(pH,concentration)solutionstabilitybubbleformationinzipper驗(yàn)證參數(shù)分分析專屬性HPLC分析:排除輔料和和系統(tǒng)干擾擾所能達(dá)到到的對(duì)藥物物的分辨率率UV分析：安安慰劑對(duì)UV的吸收與方法穩(wěn)定定性無(wú)關(guān)進(jìn)行方法驗(yàn)驗(yàn)證前的注注意事項(xiàng)溶出:使用哪種取取樣方法(自動(dòng)還是手手動(dòng)?)需要采用非非美國(guó)藥典典方法嗎?標(biāo)明重要參參數(shù)(如蒸發(fā)損失失、除氣泡泡方法）標(biāo)明方法驗(yàn)驗(yàn)證使用合合適的樣品品批號(hào)（例例如該批號(hào)號(hào)樣品含量量具有一致致性）進(jìn)行方法驗(yàn)驗(yàn)證前的注注意事項(xiàng)分析:方法的濃度度范圍（例例如溶出范范圍）HPLC的峰高和峰峰面積標(biāo)明重要驗(yàn)驗(yàn)證參數(shù)HPLC:柱子和流動(dòng)動(dòng)相的有機(jī)機(jī)試劑百分分比UV:波長(zhǎng)準(zhǔn)確度度/重現(xiàn)性標(biāo)明合適的的系統(tǒng)適用用性參數(shù)單時(shí)間點(diǎn)或或多時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)精精度溶出方法驗(yàn)驗(yàn)證負(fù)偏差的可可能原因不同濃度具具有不同偏偏差:濃度范圍的的非線性方法穩(wěn)定性性不夠-方法變化在濃度范圍圍出現(xiàn)持續(xù)續(xù)的負(fù)偏差差過(guò)濾器或試試管的吸附附影響HPLC柱子和進(jìn)樣樣器的的滯滯留強(qiáng)度變化(例如，穩(wěn)定定強(qiáng)度下降降)驗(yàn)證小結(jié)-1驗(yàn)證小結(jié)-2驗(yàn)證小結(jié)-3導(dǎo)言溶出裝置裝置-1與裝置-2的合格檢查查溶出方法的的建立溶出方法的的驗(yàn)證常見問題和和解決方案案溶出課程常見問題和和解決方案案NegativeBias負(fù)偏差可可能原因因不同濃度度具有不不同偏差差:濃度范圍圍的非線線性方法穩(wěn)定定性不夠夠-方法變化化在濃度范范圍出現(xiàn)現(xiàn)