趙語(yǔ)：臨床藥動(dòng)學(xué)和TDM(臨床)生物等效性課件

藥動(dòng)學(xué)和治療藥物監(jiān)測(cè)趙語(yǔ)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院11/28/20221藥動(dòng)學(xué)和TDM藥動(dòng)學(xué)和治療藥物監(jiān)測(cè)11/27/20221藥動(dòng)學(xué)和TDM課程內(nèi)容PartI藥動(dòng)學(xué)和生物利用度概念藥動(dòng)學(xué)臨床藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容藥動(dòng)學(xué)參數(shù)生物利用度生物等效性生物等效性評(píng)價(jià)

PartII治療藥物監(jiān)測(cè)和給藥方案的制定

治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）個(gè)體化給藥方案擬定和調(diào)整11/28/20222藥動(dòng)學(xué)和TDM課程內(nèi)容PartI藥動(dòng)學(xué)和生物利用度11/27/20PartI藥動(dòng)學(xué)和生物利用度11/28/20223藥動(dòng)學(xué)和TDMPartI11/27/20223藥動(dòng)學(xué)和TDM藥理學(xué)藥理學(xué)

研究藥物與機(jī)體相互作用規(guī)律的一門科學(xué)。研究?jī)?nèi)容：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)11/28/20224藥動(dòng)學(xué)和TDM藥理學(xué)藥理學(xué)11/27/20224藥動(dòng)學(xué)和TDM藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）

亦稱藥動(dòng)學(xué)，是研究機(jī)體對(duì)藥物的作用規(guī)律的學(xué)科。

系應(yīng)用動(dòng)力學(xué)（kinetics）原理與數(shù)學(xué)模式，定量地描述與概括藥物通過(guò)各種途徑（如靜脈注射、滴注，口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)和排泄(Elimination)，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ過(guò)程的“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。

11/28/20225藥動(dòng)學(xué)和TDM藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）藥物動(dòng)力學(xué)多種名稱藥代動(dòng)力學(xué)，藥代學(xué)，藥物代謝動(dòng)力學(xué)，藥物動(dòng)力學(xué)，藥動(dòng)學(xué)，PK，ADME吸收動(dòng)力學(xué)代謝動(dòng)力學(xué)消除動(dòng)力學(xué)毒代動(dòng)力學(xué)體內(nèi)過(guò)程研究藥物的吸收(A)、分布(D)、代謝(M)、排泄(E)等體內(nèi)過(guò)程的規(guī)律(ADME)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)實(shí)際上只能分析吸收、分布、消除（包括代謝和排泄）規(guī)律11/28/20226藥動(dòng)學(xué)和TDM藥物動(dòng)力學(xué)多種名稱11/27/20226藥動(dòng)學(xué)和TDM藥動(dòng)力學(xué)

藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律11/28/20227藥動(dòng)學(xué)和TDM藥動(dòng)力學(xué)臨床藥動(dòng)學(xué)臨床藥動(dòng)學(xué):研究藥物在人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律并應(yīng)用于合理設(shè)計(jì)個(gè)體給藥方案的綜合性應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。臨床藥動(dòng)學(xué):應(yīng)用血藥濃度數(shù)據(jù)、藥動(dòng)學(xué)原則和藥效學(xué)指標(biāo)使臨床藥物治療方案合理化。11/28/20228藥動(dòng)學(xué)和TDM臨床藥動(dòng)學(xué)臨床藥動(dòng)學(xué):研究藥物在人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律并應(yīng)用于合臨床藥動(dòng)學(xué)研究的基本內(nèi)容新藥臨床藥動(dòng)學(xué)研究；藥物制劑生物等效性評(píng)價(jià)；藥物濃度與藥物效應(yīng)關(guān)系研究；疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程的影響研究；合并用藥對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響研究；給藥途徑對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響研究；治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）；11/28/20229藥動(dòng)學(xué)和TDM臨床藥動(dòng)學(xué)研究的基本內(nèi)容新藥臨床藥動(dòng)學(xué)研究；11/27/20血藥濃度與藥物效應(yīng)11/28/202210藥動(dòng)學(xué)和TDM血藥濃度與藥物效應(yīng)11/27/202210藥動(dòng)學(xué)和TDM血藥濃度與藥物效應(yīng)

治療濃度范圍(Therapeuticrange):是指有利的臨床反應(yīng)概率相對(duì)的高，而不利的臨床反應(yīng)概率相對(duì)的低的血藥濃度區(qū)間。有效血藥濃度范圍：最低有效濃度（Minimumeffectconcentration,“MEC”）與最低毒性反應(yīng)濃度（Minimumtoxicconcentration,“MTC”）之間的血藥濃度范圍。11/28/202211藥動(dòng)學(xué)和TDM血藥濃度與藥物效應(yīng)11/27/202211藥動(dòng)學(xué)和TD與血藥濃度密切相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

吸收速度常數(shù)“Ka”吸收速度常數(shù)是單位時(shí)間被吸收進(jìn)入體內(nèi)藥物量占給藥部位剩留藥量的分?jǐn)?shù)。

消除速度常數(shù)“K”消除速度常數(shù)是單位時(shí)間機(jī)體消除體內(nèi)剩留藥量的分?jǐn)?shù)。

生物利用度“F”生物利用度是指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。11/28/202212藥動(dòng)學(xué)和TDM與血藥濃度密切相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)吸收速度常數(shù)“Ka”11/與血藥濃度密切相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

表觀分布容積“V”

藥物的表觀分布容積是指體內(nèi)藥物量按此時(shí)體內(nèi)血藥濃度溶解所需體液的理論體積。

蛋白結(jié)合率“P”

血液中藥物-蛋白結(jié)合物占血液中藥物總量的百分率。

清除率“CL”

單位時(shí)間機(jī)體清除含藥血漿的體積。11/28/202213藥動(dòng)學(xué)和TDM與血藥濃度密切相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表觀分布容積“V”11/2藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程一級(jí)動(dòng)力學(xué)（恒比吸收、消除）dC/dt=-kCk:消除速率常數(shù)零級(jí)動(dòng)力學(xué)（恒量［速］、吸收消除）

dC/dt=-k非線性動(dòng)力學(xué)（米氏方程）

-dC/dt=Vm*C/(Km+C)Vm：理論上的體內(nèi)藥物最大消除速度Km：米氏常數(shù)。消除速度為1/2Vm時(shí)的血藥濃度11/28/202214藥動(dòng)學(xué)和TDM藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程一級(jí)動(dòng)力學(xué)（恒比吸收、消除）11/27/2速率過(guò)程特點(diǎn)一級(jí)速率包括：一級(jí)吸收，一級(jí)消除特點(diǎn)：定比例吸收或消除零級(jí)速率包括：零級(jí)吸收，零級(jí)消除特點(diǎn)：定量吸收或消除米曼式（非線性）速率常先呈零級(jí)速率，后呈一級(jí)速率特點(diǎn)：常先定量吸收或消除，后定比例吸收或消除一級(jí)速率零級(jí)速率非線性速率11/28/202215藥動(dòng)學(xué)和TDM速率過(guò)程特點(diǎn)一級(jí)速率一級(jí)速率零級(jí)速率非線性速率11/27/2

室模型及其選擇室模型：把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用室來(lái)表征，從而將復(fù)雜的機(jī)體模擬為室的組合，把藥物體內(nèi)過(guò)程描述為各室間藥物量的變化過(guò)程，以處理藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的方法。

SinglecompartmentmodelTwocompartmentmodelMulticcompartmentmodel室模型的特點(diǎn)：相對(duì)性；客觀性；抽象性11/28/202216藥動(dòng)學(xué)和TDM室模型及其選擇室模型：把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用房室模型一室模型Ka吸收速率Ke消除速率Vd表觀分布容積二室模型K12：1室到2室的速率K21：2室到1室的速率K10：消除速率常數(shù)V1：1室表觀分布容積三室模型K13：1室到2室的速率K31：1室到2室的速率其他符號(hào)意義同二室11/28/202217藥動(dòng)學(xué)和TDM房室模型一室模型11/27/202217藥動(dòng)學(xué)和TDM圖例一室(少見(jiàn))二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)靜注給藥C-T曲線

C-T曲線lnC-T曲線11/28/202218藥動(dòng)學(xué)和TDM圖例C-T曲線lnC-T曲線11/27/202218藥動(dòng)學(xué)一級(jí)參數(shù)與二級(jí)參數(shù)一級(jí)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)數(shù)學(xué)方程中變量前的系數(shù)例如：A，B，G，，β，γ二級(jí)參數(shù)由一級(jí)參數(shù)變換、計(jì)算所得例如：t1/2,K10,Vd,CL，K12,K21通常藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是指二級(jí)參數(shù)11/28/202219藥動(dòng)學(xué)和TDM一級(jí)參數(shù)與二級(jí)參數(shù)一級(jí)參數(shù)11/27/202219藥動(dòng)學(xué)和T反映吸收的參數(shù)：AUCAUC（c-t曲線下面積）：AUC0指藥物從零時(shí)間至所有原形藥物全部消除這一段時(shí)間的藥-時(shí)曲線下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。既反映吸收，又反映體內(nèi)藥量和蓄積AUC：有四種實(shí)測(cè)AUC(0～t)梯形計(jì)算值A(chǔ)UC(0～∞)梯形計(jì)算值擬合AUC*(0～t)積分?jǐn)M合值A(chǔ)UC*(0～∞)積分?jǐn)M合值11/28/202220藥動(dòng)學(xué)和TDM反映吸收的參數(shù)：AUCAUC（c-t曲線下面積）：AUC0四種AUC11/28/202221藥動(dòng)學(xué)和TDM四種AUC11/27/202221藥動(dòng)學(xué)和TDMAUC計(jì)算方法方法一：根據(jù)A、B、、各值計(jì)算方法二：梯形面積法（trapezoidalrule）11/28/202222藥動(dòng)學(xué)和TDMAUC計(jì)算方法方法一：根據(jù)A、B、、各值計(jì)算11AUC計(jì)算方法11/28/202223藥動(dòng)學(xué)和TDMAUC計(jì)算方法11/27/202223藥動(dòng)學(xué)和TDMAUC梯形面積法總面積＝各間隔時(shí)間內(nèi)梯形面積和

AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+

+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)

AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0=AUC0n+Cn/

11/28/202224藥動(dòng)學(xué)和TDMAUC梯形面積法總面積＝各間隔時(shí)間內(nèi)梯形面積和11/27/2反映吸收的濃度參數(shù)平均穩(wěn)態(tài)血濃Cav(ss)=AUCss/τ等間隔（τ）恒量多次用藥5-7個(gè)t1/2到穩(wěn)態(tài)

τ≥t1/2不蓄積

τ<t1/2可蓄積

τ<（t1/2）/1.4易蓄積靜注給藥的零時(shí)血濃（C0）11/28/202225藥動(dòng)學(xué)和TDM反映吸收的濃度參數(shù)平均穩(wěn)態(tài)血濃Cav(ss)=AUCss/11/28/202226藥動(dòng)學(xué)和TDM11/27/202226藥動(dòng)學(xué)和TDM反映吸收的峰值參數(shù)為非靜脈給藥參數(shù)藥濃峰值實(shí)測(cè)值：Cmax擬合值：Cp達(dá)峰時(shí)間實(shí)測(cè)值：Tmax擬合值：Tp11/28/202227藥動(dòng)學(xué)和TDM反映吸收的峰值參數(shù)為非靜脈給藥參數(shù)11/27/202227藥反應(yīng)吸收速率的常數(shù)：Ka曲線擬合法有誤差吸收百分?jǐn)?shù)-時(shí)間圖不管一級(jí)吸收或零級(jí)吸收Wagner-Nelson法：?jiǎn)问夷Ｐ蚅oo-Riegelman法：需靜注、口服兩類數(shù)據(jù)反卷積分法需靜注、口服兩類數(shù)據(jù)兩類數(shù)據(jù)濃度的時(shí)間點(diǎn)相同11/28/202228藥動(dòng)學(xué)和TDM反應(yīng)吸收速率的常數(shù)：Ka曲線擬合法有誤差11/27/20C(t)=Ae-t+Be-βt+Ge-t11/28/202229藥動(dòng)學(xué)和TDMC(t)=Ae-t+Be-βt+Ge-t11/27/20反映分布的參數(shù)：Vd(表觀分布容積)概念：指靜脈注射一定量藥物待分布平衡后，按測(cè)得的血藥濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。

Vd＝X(mg)/C(mg/L）

(=CL/Vd)意義：了解藥物分布的廣泛程度或與組織。如一定量的藥物，Vd大時(shí)，血藥濃度低，組織分布廣；Vd小時(shí)，血藥濃度高，組織中藥物少。11/28/202230藥動(dòng)學(xué)和TDM反映分布的參數(shù)：Vd(表觀分布容積)概念：指靜脈注射一定量藥表觀分布容積：Vd多種形式：Vd,Vc(V1),V2兩種表達(dá)劑量按個(gè)體用藥，不管體重，Vd單位為L(zhǎng)劑量按公斤體重給藥，Vd單位為L(zhǎng)/kg人體試驗(yàn)，A、B、C三藥均靜注6mg，其血濃不同:A藥0.6mg/L,Vd=10L藥物近似全身分布(人：2.5-36L)B藥6mg/L,Vd＝1L藥物主要在血中（人：<2.5L）C藥0.06mg/L,Vd＝100L藥物濃集于某臟器（人：>36L）實(shí)際上人體不可能有100L體液,故稱“表觀分布容積”11/28/202231藥動(dòng)學(xué)和TDM表觀分布容積：Vd多種形式：Vd,Vc(V1),V211/反映消除的參數(shù)：t1/2（半衰期）指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。反映消除，t1/2=0.693/Ke多種t1/2一室:t1/2二室:t1/2,t1/2β三室:t1/2,t1/2β，t1/2γ現(xiàn)主張統(tǒng)一用t1/2z終末半衰期11/28/202232藥動(dòng)學(xué)和TDM反映消除的參數(shù)：t1/2（半衰期）指血藥濃度下降一半所需的時(shí)等量等間隔（τ＝t1/2）多次給藥

血中積累藥物t1/2數(shù)一次給藥血中總藥量剩余量150%A050%A0225%A075%A0312.5%A087.5%A046.25%A093.8%A053.13%A096.9%A061.56%A098.4%A070.78%A099.2%A011/28/202233藥動(dòng)學(xué)和TDM等量等間隔（τ＝t1/2）多次給藥

血中積累藥物t1/等量等間隔多次給藥等量等間隔多次給藥，若每天給藥總量不變，增加給藥次數(shù)可使血藥濃度峰值和谷值的波動(dòng)減小，反之也然。等量等間隔多次給藥后所達(dá)到的Css與給藥劑量成正比。恒速靜脈滴注給藥，血藥濃度不產(chǎn)生波動(dòng)。按一個(gè)ｔ1/2間隔給藥，首劑加倍可使血藥濃度立刻達(dá)到Css。11/28/202234藥動(dòng)學(xué)和TDM等量等間隔多次給藥等量等間隔多次給藥，若每天給藥總量不變，增反映消除的參數(shù)：CL(總清除率)單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)CL=Ke·Vd（一室模型）ivCL=D/AUCivgttCL=k0/Css(k0為輸注速度)nvF=100%時(shí)，類似ivgtt

附：尿排率24h(48h)尿中原型藥物排出累加曲線,尿排總量占給藥總量的百分率(尿排率)尿排率過(guò)大者,腎功不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)尿排率過(guò)小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用11/28/202235藥動(dòng)學(xué)和TDM反映消除的參數(shù)：CL(總清除率)單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥CL(總清除率)的應(yīng)用CL：清除率是設(shè)計(jì)合理的長(zhǎng)期給藥方案時(shí)的最重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在已知的有效治療濃度范圍。藥物的清除和給藥速度相等時(shí)，穩(wěn)態(tài)濃度就可達(dá)到。假設(shè)生物利用度完全：

K0（給藥速度）=CLCss11/28/202236藥動(dòng)學(xué)和TDMCL(總清除率)的應(yīng)用CL：清除率是設(shè)計(jì)合理的長(zhǎng)期給藥方案時(shí)統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)特點(diǎn)：與房室模型無(wú)關(guān)；需符合線性動(dòng)力學(xué)MRT為體內(nèi)平均駐留時(shí)間，類似于t1/2，為給藥劑量消除63.2%的時(shí)間VRT為MRT的方差零階矩：AUC=∫cdt（積分t均為0～∞)一階矩：MRT=∫tcdt/∫cdt=AUMC/AUC二階矩：VRT=∫t2cdt/∫cdtivt1/2=0.693MRTivnvMAT=MRTimMRTivKa=1/MATt1/2=0.693MAT11/28/202237藥動(dòng)學(xué)和TDM統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)特點(diǎn)：與房室模型無(wú)關(guān)；需符合線性動(dòng)力學(xué)11/27/藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的單位t1/2,Tmax,Tp,MRThKa,Ke,K10,K12,K21,K13,K311/hVRTh2AUCmg/L·hCLL/h,L/h/kgVd,Vc,V1，VssL,L/kgC,C0,Css,Cav,

Cmax,

Cpmg/LF%Vm,Kmmg/h11/28/202238藥動(dòng)學(xué)和TDM藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的單位t1/2,Tmax,Tp,MRThK藥動(dòng)學(xué)研究主要結(jié)果與報(bào)告C-t曲線與lnc-t曲線房室數(shù)，線性與非線性血樣主要參數(shù)及其不同劑量參數(shù)間比較靜注:C0，t1/2，Vd，CL，AUC靜滴：t1/2，CL，Cav，AUCss，DF非靜注:t1/2，Cmax,Cp，Tmax,Tp，Ka，Vd，CL統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)：AUC，MRT，VRT非線性動(dòng)力學(xué)：Vm,Km尿樣排出累加曲線尿排總量，尿排率個(gè)體差異AUC,Vd及t1/2的變異系數(shù)大于50%者,臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控11/28/202239藥動(dòng)學(xué)和TDM藥動(dòng)學(xué)研究主要結(jié)果與報(bào)告C-t曲線與lnc-t曲線11/27生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)11/28/202240藥動(dòng)學(xué)和TDM生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)11/27/202240藥動(dòng)學(xué)和T生物利用度：F指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。用藥劑量相同絕對(duì)F=AUC口服/AUC靜注100%相對(duì)F=AUC試/AUC標(biāo)100%用藥劑量不同絕對(duì)F=(D靜注AUC口服)

/(D口服AUC靜注)100%相對(duì)F=(D標(biāo)AUC試)

/(D試AUC標(biāo))

100%11/28/202241藥動(dòng)學(xué)和TDM生物利用度：F指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。幾個(gè)概念的區(qū)別藥劑等效性生物等效性生物利用度11/28/202242藥動(dòng)學(xué)和TDM幾個(gè)概念的區(qū)別藥劑等效性11/27/202242藥動(dòng)學(xué)和TD藥劑等效性

（Pharmaceuticalequivalence）同一藥物相同劑量制成同一劑型，在質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所具有的質(zhì)量性質(zhì)稱藥劑等效性。

藥劑等效性是藥物制劑質(zhì)量的基本要求。藥劑等效并不等于生物學(xué)等效。11/28/202243藥動(dòng)學(xué)和TDM藥劑等效性

（Pharmaceuticalequivale生物等效性（Bioequivalence）生物等效性指藥物臨床效應(yīng)的一致性。臨床效應(yīng)：藥物治療效果與毒副反應(yīng)。

藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法：｛

生物等效性試驗(yàn)11/28/202244藥動(dòng)學(xué)和TDM生物等效性（Bioequivalence）生物等效性指藥物臨生物利用度測(cè)定（生物等效性評(píng)價(jià)）的藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)藥物效應(yīng)與血液藥物濃度生物利用度評(píng)價(jià)的常用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響藥物生物利用度的因素11/28/202245藥動(dòng)學(xué)和TDM生物利用度測(cè)定（生物等效性評(píng)價(jià)）的藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)藥物效應(yīng)與血影響生物利用度的因素劑型因素生物學(xué)因素臨床給藥方法11/28/202246藥動(dòng)學(xué)和TDM影響生物利用度的因素劑型因素11/27/202246藥動(dòng)學(xué)和生物利用度評(píng)價(jià)的常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)單劑量給藥時(shí)生物利用度評(píng)價(jià)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0→∞、AUC0→t

Cmax

tmax等。11/28/202247藥動(dòng)學(xué)和TDM生物利用度評(píng)價(jià)的常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)單劑量給藥時(shí)生物利用度評(píng)價(jià)的主生物利用度的測(cè)定常規(guī)的藥動(dòng)學(xué)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)GCP要求受試藥物的要求受試者的選擇給藥劑量確定與給藥方法藥－時(shí)曲線的數(shù)據(jù)測(cè)定11/28/202248藥動(dòng)學(xué)和TDM生物利用度的測(cè)定常規(guī)的藥動(dòng)學(xué)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)11/27/2022生物等效性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)的權(quán)重室模型及其選擇動(dòng)力學(xué)參數(shù)的獲取與解釋試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析11/28/202249藥動(dòng)學(xué)和TDM生物等效性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)的權(quán)重11/27/202249藥室模型及其選擇一室模型

靜脈注射給藥：c=c0e-kt

靜脈滴注給藥：c=k0/kv（1-e-kt）

血管外給藥：

11/28/202250藥動(dòng)學(xué)和TDM室模型及其選擇一室模型11/27/202250藥動(dòng)學(xué)和TD室模型及其選擇二室模型

靜脈注射給藥：c=Ae-t＋Be-t

血管外給藥：c=A1e-t＋A2e-t＋A3e-kat非線性藥物體內(nèi)濃度變化規(guī)律（米氏方程）

-dC/dt=VmC/(Km+C)Vm：理論上的體內(nèi)藥物最大消除速度Km：米氏常數(shù)。消除速度為1/2Vm時(shí)的血藥濃度11/28/202251藥動(dòng)學(xué)和TDM室模型及其選擇二室模型11/27/202251藥動(dòng)學(xué)和TDM室模型及其選擇非室模型簡(jiǎn)介零階矩S0:AUC0→∞

一階矩MRT:平均駐留時(shí)間。藥物從體內(nèi)消除劑量的63.2%所需時(shí)間。二階矩VRT：平均駐留時(shí)間的方差。11/28/202252藥動(dòng)學(xué)和TDM室模型及其選擇非室模型簡(jiǎn)介11/27/202252藥動(dòng)學(xué)和T

動(dòng)力學(xué)參數(shù)的獲取與解釋參數(shù)的獲取單次給藥iv給藥：t1/2（α）、t1/2（β）、K、V、Cl、AUC0→∞等；po給藥：Ka、t1/2、Cl、Cmax、tmax、V、AUC0→∞等；多次給藥

t1/2、CL、AUCss及DF等。非線性過(guò)程以米氏方程表達(dá)，應(yīng)提供Vm、Km。參數(shù)的解釋統(tǒng)計(jì)分析11/28/202253藥動(dòng)學(xué)和TDM動(dòng)力學(xué)參數(shù)的獲取與解釋參數(shù)的獲取11/27/202253藥

PartII治療藥物監(jiān)測(cè)和給藥方案的制定11/28/202254藥動(dòng)學(xué)和TDM

PartII11/27/202254藥動(dòng)學(xué)和TDM治療藥物監(jiān)測(cè)

治療藥物監(jiān)測(cè)

（TherapeuticDrugMonitoring,簡(jiǎn)稱TDM）應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)原理，應(yīng)用一定的分析技術(shù)，測(cè)定血液或其它體液中的藥物，研究藥物濃度與療效和毒性的關(guān)系，設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。

11/28/202255藥動(dòng)學(xué)和TDM治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)11/27/202255藥動(dòng)學(xué)和一、常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的藥物

臨床實(shí)踐中常規(guī)進(jìn)行TDM的藥物的特點(diǎn)治療指數(shù)低，安全范圍窄，治療濃度范圍與中毒濃度很接近，如地高辛。藥物無(wú)一明顯的、可觀察的治療終點(diǎn)或指標(biāo)，無(wú)及時(shí)的、易觀察的、可預(yù)知療效的臨床指標(biāo)去調(diào)整劑量，如抗癲癇藥物。劑量、藥物作用之間的關(guān)系不可知，同一劑量，不同患者可出現(xiàn)有效、無(wú)效、中毒等不同反應(yīng)，如苯妥英。藥物中毒與無(wú)效時(shí)均危險(xiǎn)，如抗排異藥物。藥物血藥濃度與臨床作用、中毒之間有一個(gè)較好的關(guān)系。TDM實(shí)驗(yàn)室可較快的提供血藥濃度結(jié)果且費(fèi)用低。11/28/202256藥動(dòng)學(xué)和TDM一、常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的藥物臨床實(shí)踐中常規(guī)進(jìn)行TDM的藥二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間

（一）一些常規(guī)進(jìn)行TDM的藥物的有效血藥濃度范圍和取樣時(shí)間

11/28/202257藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（一）二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（一）一些常規(guī)進(jìn)行TDM的藥物的有效血藥濃度范圍和取樣時(shí)間11/28/202258藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（一）一二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（一）一些常規(guī)進(jìn)行TDM的藥物的有效血藥濃度范圍和取樣時(shí)間11/28/202259藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（一）一二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其它藥物的參考有效血藥濃度范圍

11/28/202260藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其它藥物的參考有效血藥濃度范圍11/28/202261藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其它藥物的參考有效血藥濃度范圍11/28/202262藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其第二節(jié)TDM的一般要求

一、嚴(yán)格把握TDM適應(yīng)癥，避免不必要的血藥濃度測(cè)定

檢查并熟悉患者接受的藥物治療。了解監(jiān)測(cè)藥物治療效果、中毒表現(xiàn)與血清濃度之間的關(guān)系思考患者有無(wú)監(jiān)測(cè)血藥濃度的適應(yīng)征或原因熟悉患者用藥后哪些具體因素將影響監(jiān)測(cè)藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)熟悉監(jiān)測(cè)藥物的藥動(dòng)學(xué)知識(shí)確定患者的具體給藥劑量和給藥途徑確定患者的給藥時(shí)間，向醫(yī)師提供初步用藥建議，并作出相關(guān)解釋確定取樣時(shí)間，及時(shí)送檢樣本估計(jì)可能干擾血藥濃度測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確性的因素獲得血藥濃度測(cè)定結(jié)果后，運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)等知識(shí)，結(jié)合藥物實(shí)際作用、患者臨床表現(xiàn)分析、解釋血藥濃度利用血藥濃度結(jié)果，向醫(yī)師提供給藥方案的進(jìn)一步建議列出觀察、評(píng)估治療效果的指標(biāo)，告訴醫(yī)師再次測(cè)定血藥濃度的時(shí)機(jī)11/28/202263藥動(dòng)學(xué)和TDM第二節(jié)TDM的一般要求一、嚴(yán)格把握TDM適應(yīng)癥，避免不第二節(jié)TDM的一般要求二、快速提供準(zhǔn)確的血藥濃度測(cè)定結(jié)果

測(cè)定結(jié)果除應(yīng)準(zhǔn)確外，結(jié)果報(bào)告速度應(yīng)該盡可能快藥師在發(fā)送報(bào)告的同時(shí)，應(yīng)該利用血藥濃度結(jié)果，為臨床提供專業(yè)服務(wù)。

11/28/202264藥動(dòng)學(xué)和TDM第二節(jié)TDM的一般要求二、快速提供準(zhǔn)確的血藥濃度測(cè)定結(jié)果第二節(jié)TDM的一般要求三、直接面對(duì)臨床開(kāi)展TDM工作

1．面對(duì)臨床開(kāi)展TDM工作的基本內(nèi)容

TDM藥師深入臨床開(kāi)展工作時(shí)，應(yīng)完成核查取樣時(shí)間，向醫(yī)師報(bào)告血藥濃度測(cè)定結(jié)果，完成其他必要的處理（如收集解釋血藥濃度結(jié)果相關(guān)的信息）等基本工作。若不能保證正確的取得分析樣本和可靠的取樣時(shí)間，血藥濃度值的解釋是不可能的。TDM申請(qǐng)表是收集用藥方法、末次給藥時(shí)間、取樣時(shí)間、監(jiān)測(cè)目的等情況的良好載體形式，其他影響血藥濃度解釋的因素，如患者重要臟器功能、合并用藥等情況也應(yīng)在申請(qǐng)表上填寫。

11/28/202265藥動(dòng)學(xué)和TDM第二節(jié)TDM的一般要求三、直接面對(duì)臨床開(kāi)展TDM工作1第二節(jié)TDM的一般要求2．向臨床提供TDM咨詢服務(wù)

TDM咨詢服務(wù)可以從血藥濃度解釋開(kāi)始?；镜淖稍児ぷ靼ūO(jiān)測(cè)藥物正確的取樣時(shí)間、治療濃度范圍、潛在中毒濃度范圍、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、影響藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的病理生理因素和測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性等。為了保證TDM工作質(zhì)量，藥師需要對(duì)患者情況全面了解，然后協(xié)助醫(yī)師制訂一個(gè)治療計(jì)劃，工作內(nèi)容見(jiàn)下。11/28/202266藥動(dòng)學(xué)和TDM第二節(jié)TDM的一般要求2．向臨床提供TDM咨詢服務(wù)11第二節(jié)TDM的一般要求1）了解患者病情和用藥情況

了解患者疾病過(guò)程和詳細(xì)用藥情況，這是血藥濃度解釋、利用的前提和基礎(chǔ)，著重了解患者的病理生理狀態(tài)、準(zhǔn)確的用藥方法和用藥時(shí)間、可能發(fā)生藥物相互作用的其他藥物，最好建立患者藥歷。2）解釋血藥濃度數(shù)據(jù)

根據(jù)患者當(dāng)前血藥濃度提供的信息，解釋血藥濃度與藥物作用、毒性之間的關(guān)系，解釋患者肝、腎等臟器功能對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響，利用血藥濃度和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。3）向醫(yī)師提供用藥建議

用藥建議內(nèi)容包括:①給藥劑量和劑型；②給藥間隔；③預(yù)期達(dá)到的血藥濃度；④調(diào)整給藥方法后患者可能出現(xiàn)的臨床變化；⑤提出建議的理論基礎(chǔ)及推理過(guò)程；⑥需要對(duì)患者進(jìn)行其他方面檢查的項(xiàng)目，如肝、腎功能等；⑦藥物過(guò)量中毒的救治方法。這里需要強(qiáng)調(diào)的是，藥師提出用藥建議不應(yīng)該只考慮血藥濃度和理論預(yù)測(cè)的結(jié)果，應(yīng)全面考慮患者的具體臨床表現(xiàn)和臨床檢驗(yàn)結(jié)果，考慮患者疾病的過(guò)程、當(dāng)前治療、藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、首要的治療目標(biāo)等因素，藥師提出用藥建議時(shí)要非常謹(jǐn)慎。11/28/202267藥動(dòng)學(xué)和TDM第二節(jié)TDM的一般要求1）了解患者病情和用藥情況11/第二節(jié)TDM的一般要求四、具體工作中熟練運(yùn)用專業(yè)技能

計(jì)算時(shí)用的假設(shè)及公式是否準(zhǔn)確、可靠。計(jì)算值正確與否。血藥濃度測(cè)定值是否準(zhǔn)確（主要是指實(shí)驗(yàn)室因素）。影響藥動(dòng)學(xué)的因素考慮是否周全。哪些因素干擾測(cè)定（主要是指患者、合并用藥的影響因素）。劑量與給藥時(shí)間、取樣時(shí)間是否準(zhǔn)確或者正確?；颊呤欠癜瘁t(yī)囑服藥。11/28/202268藥動(dòng)學(xué)和TDM第二節(jié)TDM的一般要求四、具體工作中熟練運(yùn)用專業(yè)技能1給藥方案的設(shè)計(jì)11/28/202269藥動(dòng)學(xué)和TDM11/27/202269藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度計(jì)算給藥劑量X0

X0＝CssKVτ／F＝CssClτ／F11/28/202270藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度計(jì)算給給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度與最小血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案靜脈注射給藥：安全有效劑量X0＝（－）V安全劑量X0＝V（1-e-kτ）有效劑量X0＝V（1-e-kτ）／e-kτ

11/28/202271藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度與最給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度與最小血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案τ＝（2.303/K）lg（／）τ＝-（2.303/K）lg（1-X0／V）τ＝（2.303/K）lg（1＋X0／V）

11/28/202272藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度與最給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度與最小血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案

血管外給藥：X0＝V（1-e-kτ）／Fe-ktmX0＝V(Ka－K)(1-e-kτ)／FKae-kττ＝tm＋(2.303/K)lg(／)11/28/202273藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度與最給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度設(shè)計(jì)靜脈滴注給藥方案=K0/KV11/28/202274藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度設(shè)計(jì)靜脈實(shí)際應(yīng)用中的給藥方案t1/2與給藥方案t1/2小于30min

TI低（肝素）采用靜脈輸注TI高（青霉素）6-8小時(shí)給藥一次t1/2在0.5～8小時(shí)之間，主要考慮TI和給藥方便

TI低：每個(gè)T1/2或更短的時(shí)間給藥一次，必要時(shí)靜輸注TI高：每個(gè)T1/2或更長(zhǎng)時(shí)間間隔給藥

t1/2在8～24小時(shí)：每隔一個(gè)T1/2給藥一次，必要時(shí)首劑加倍。

t1/2>24小時(shí)一天一次，必要時(shí)首劑加倍。11/28/202275藥動(dòng)學(xué)和TDM實(shí)際應(yīng)用中的給藥方案t1/2與給藥方案11/27/20227根據(jù)藥物分布性質(zhì)作劑量調(diào)整按mg/kg進(jìn)行劑量調(diào)整按體表面積進(jìn)行劑量調(diào)整

一般的，藥物的Vd與體表面積成正比

小兒劑量＝(體表面積/1.7)×成人劑量體表面積＝0.0061×身高＋0.0128×體重－0.152911/28/202276藥動(dòng)學(xué)和TDM根據(jù)藥物分布性質(zhì)作劑量調(diào)整按mg/kg進(jìn)行劑量調(diào)整11/27根據(jù)藥物體內(nèi)處置變化作劑量調(diào)整病理狀態(tài)下，藥物處置（生物轉(zhuǎn)化和排泄）可發(fā)生變化肝功能異常者腎功能異常者11/28/202277藥動(dòng)學(xué)和TDM根據(jù)藥物體內(nèi)處置變化作劑量調(diào)整病理狀態(tài)下，藥物處置（生物轉(zhuǎn)化

個(gè)體化給藥方案的制定確定靶濃度（Cp）找出CL和Vd的正常值校正CL和Vd（根據(jù)體重、肝腎功能等）確定負(fù)荷量（DL）和維持量（DM）(DL=Cp.Vd/F;DM=DL(1-e-）,R=CpCL)觀察患者的血藥濃度和效應(yīng)根據(jù)血藥濃度修正CL和Vd調(diào)整維持量（DM），完善治療方案11/28/202278藥動(dòng)學(xué)和TDM

個(gè)體化給藥方案的制定確定靶濃度（Cp）例題

68kg患者使用某藥，已知該藥的F值為100%，Cp為15mg/L，CL為0.65ml/min/kg，Vd為0.5L/kg,該藥的治療窗為10-20mg/L問(wèn)題DL為多少？

給藥速度為多少？每隔多少小時(shí)給藥一次合適？11/28/202279藥動(dòng)學(xué)和TDM例題68kg患者使用某藥，已知該藥的F值為10DLDL=Cp

Vd/F

W=15mg/L0.5L/kg68kg

=510mg11/28/202280藥動(dòng)學(xué)和TDMDL11/27/202280藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥速度

k0=CL

CpW

=0.65ml/min/kg15mg/L68kg=40mg/h11/28/202281藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥速度11/27/202281藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥間隔若每隔12小時(shí)給藥1次:Css,max=FD/Vd(1-e-τ)….(=CL/Vd)=1480mg/34L(1-e-τ)=23.14mg/LCss,min=FDe-τ/Vd(1-e-τ)=9.03mg/L11/28/202282藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥間隔若每隔12小時(shí)給藥1次:11/27/202282給藥間隔給藥間隔 Css,max Css,min

12 23.1 9.0 8 20.3 10.9 6 18.9 11.8 4 17.4 12.7 11/28/202283藥動(dòng)學(xué)和TDM給藥間隔11/27/202283藥動(dòng)學(xué)和TDM藥物劑量個(gè)體化不需劑量個(gè)體化：個(gè)體差異小、治療窗寬（OTC）需要?jiǎng)┝總€(gè)體化：個(gè)體差異大、治療窗窄（抗高血壓藥物、地高辛等）11/28/202284藥動(dòng)學(xué)和TDM藥物劑量個(gè)體化不需劑量個(gè)體化：個(gè)體差異小、治療窗寬（OTC）臨床評(píng)估與血藥濃度監(jiān)測(cè)（ＴＤＭ）A、藥物治療時(shí)，可找到可監(jiān)測(cè)的藥效學(xué)指標(biāo)，則可根據(jù)治療目標(biāo)設(shè)定或調(diào)整給藥劑量和速度，如：抗高血壓藥降血糖藥血壓血糖11/28/202285藥動(dòng)學(xué)和TDM臨床評(píng)估與血藥濃度監(jiān)測(cè)（ＴＤＭ）A、藥物治療時(shí)，可找到可B、不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來(lái)調(diào)整給藥劑量但量效關(guān)系明顯：如：應(yīng)用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴(yán)重感染給藥方案血藥濃度組織器官TDM11/28/202286藥動(dòng)學(xué)和TDMB、不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來(lái)調(diào)整給藥劑量但量效關(guān)系明顯：如：應(yīng)用小結(jié)正確診斷合理方案理想療效11/28/202287藥動(dòng)學(xué)和TDM小結(jié)正確診斷合理方案理想療效11/27/202287藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)和治療藥物監(jiān)測(cè)趙語(yǔ)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院11/28/202288藥動(dòng)學(xué)和TDM藥動(dòng)學(xué)和治療藥物監(jiān)測(cè)11/27/20221藥動(dòng)學(xué)和TDM課程內(nèi)容PartI藥動(dòng)學(xué)和生物利用度概念藥動(dòng)學(xué)臨床藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容藥動(dòng)學(xué)參數(shù)生物利用度生物等效性生物等效性評(píng)價(jià)

PartII治療藥物監(jiān)測(cè)和給藥方案的制定

治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）個(gè)體化給藥方案擬定和調(diào)整11/28/202289藥動(dòng)學(xué)和TDM課程內(nèi)容PartI藥動(dòng)學(xué)和生物利用度11/27/20PartI藥動(dòng)學(xué)和生物利用度11/28/202290藥動(dòng)學(xué)和TDMPartI11/27/20223藥動(dòng)學(xué)和TDM藥理學(xué)藥理學(xué)

研究藥物與機(jī)體相互作用規(guī)律的一門科學(xué)。研究?jī)?nèi)容：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)11/28/202291藥動(dòng)學(xué)和TDM藥理學(xué)藥理學(xué)11/27/20224藥動(dòng)學(xué)和TDM藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）

亦稱藥動(dòng)學(xué)，是研究機(jī)體對(duì)藥物的作用規(guī)律的學(xué)科。

系應(yīng)用動(dòng)力學(xué)（kinetics）原理與數(shù)學(xué)模式，定量地描述與概括藥物通過(guò)各種途徑（如靜脈注射、滴注，口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)和排泄(Elimination)，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ過(guò)程的“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。

11/28/202292藥動(dòng)學(xué)和TDM藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）藥物動(dòng)力學(xué)多種名稱藥代動(dòng)力學(xué)，藥代學(xué)，藥物代謝動(dòng)力學(xué)，藥物動(dòng)力學(xué)，藥動(dòng)學(xué)，PK，ADME吸收動(dòng)力學(xué)代謝動(dòng)力學(xué)消除動(dòng)力學(xué)毒代動(dòng)力學(xué)體內(nèi)過(guò)程研究藥物的吸收(A)、分布(D)、代謝(M)、排泄(E)等體內(nèi)過(guò)程的規(guī)律(ADME)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)實(shí)際上只能分析吸收、分布、消除（包括代謝和排泄）規(guī)律11/28/202293藥動(dòng)學(xué)和TDM藥物動(dòng)力學(xué)多種名稱11/27/20226藥動(dòng)學(xué)和TDM藥動(dòng)力學(xué)

藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律11/28/202294藥動(dòng)學(xué)和TDM藥動(dòng)力學(xué)臨床藥動(dòng)學(xué)臨床藥動(dòng)學(xué):研究藥物在人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律并應(yīng)用于合理設(shè)計(jì)個(gè)體給藥方案的綜合性應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。臨床藥動(dòng)學(xué):應(yīng)用血藥濃度數(shù)據(jù)、藥動(dòng)學(xué)原則和藥效學(xué)指標(biāo)使臨床藥物治療方案合理化。11/28/202295藥動(dòng)學(xué)和TDM臨床藥動(dòng)學(xué)臨床藥動(dòng)學(xué):研究藥物在人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律并應(yīng)用于合臨床藥動(dòng)學(xué)研究的基本內(nèi)容新藥臨床藥動(dòng)學(xué)研究；藥物制劑生物等效性評(píng)價(jià)；藥物濃度與藥物效應(yīng)關(guān)系研究；疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程的影響研究；合并用藥對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響研究；給藥途徑對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響研究；治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）；11/28/202296藥動(dòng)學(xué)和TDM臨床藥動(dòng)學(xué)研究的基本內(nèi)容新藥臨床藥動(dòng)學(xué)研究；11/27/20血藥濃度與藥物效應(yīng)11/28/202297藥動(dòng)學(xué)和TDM血藥濃度與藥物效應(yīng)11/27/202210藥動(dòng)學(xué)和TDM血藥濃度與藥物效應(yīng)

治療濃度范圍(Therapeuticrange):是指有利的臨床反應(yīng)概率相對(duì)的高，而不利的臨床反應(yīng)概率相對(duì)的低的血藥濃度區(qū)間。有效血藥濃度范圍：最低有效濃度（Minimumeffectconcentration,“MEC”）與最低毒性反應(yīng)濃度（Minimumtoxicconcentration,“MTC”）之間的血藥濃度范圍。11/28/202298藥動(dòng)學(xué)和TDM血藥濃度與藥物效應(yīng)11/27/202211藥動(dòng)學(xué)和TD與血藥濃度密切相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

吸收速度常數(shù)“Ka”吸收速度常數(shù)是單位時(shí)間被吸收進(jìn)入體內(nèi)藥物量占給藥部位剩留藥量的分?jǐn)?shù)。

消除速度常數(shù)“K”消除速度常數(shù)是單位時(shí)間機(jī)體消除體內(nèi)剩留藥量的分?jǐn)?shù)。

生物利用度“F”生物利用度是指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。11/28/202299藥動(dòng)學(xué)和TDM與血藥濃度密切相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)吸收速度常數(shù)“Ka”11/與血藥濃度密切相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

表觀分布容積“V”

藥物的表觀分布容積是指體內(nèi)藥物量按此時(shí)體內(nèi)血藥濃度溶解所需體液的理論體積。

蛋白結(jié)合率“P”

血液中藥物-蛋白結(jié)合物占血液中藥物總量的百分率。

清除率“CL”

單位時(shí)間機(jī)體清除含藥血漿的體積。11/28/2022100藥動(dòng)學(xué)和TDM與血藥濃度密切相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表觀分布容積“V”11/2藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程一級(jí)動(dòng)力學(xué)（恒比吸收、消除）dC/dt=-kCk:消除速率常數(shù)零級(jí)動(dòng)力學(xué)（恒量［速］、吸收消除）

dC/dt=-k非線性動(dòng)力學(xué)（米氏方程）

-dC/dt=Vm*C/(Km+C)Vm：理論上的體內(nèi)藥物最大消除速度Km：米氏常數(shù)。消除速度為1/2Vm時(shí)的血藥濃度11/28/2022101藥動(dòng)學(xué)和TDM藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程一級(jí)動(dòng)力學(xué)（恒比吸收、消除）11/27/2速率過(guò)程特點(diǎn)一級(jí)速率包括：一級(jí)吸收，一級(jí)消除特點(diǎn)：定比例吸收或消除零級(jí)速率包括：零級(jí)吸收，零級(jí)消除特點(diǎn)：定量吸收或消除米曼式（非線性）速率常先呈零級(jí)速率，后呈一級(jí)速率特點(diǎn)：常先定量吸收或消除，后定比例吸收或消除一級(jí)速率零級(jí)速率非線性速率11/28/2022102藥動(dòng)學(xué)和TDM速率過(guò)程特點(diǎn)一級(jí)速率一級(jí)速率零級(jí)速率非線性速率11/27/2

室模型及其選擇室模型：把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用室來(lái)表征，從而將復(fù)雜的機(jī)體模擬為室的組合，把藥物體內(nèi)過(guò)程描述為各室間藥物量的變化過(guò)程，以處理藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的方法。

SinglecompartmentmodelTwocompartmentmodelMulticcompartmentmodel室模型的特點(diǎn)：相對(duì)性；客觀性；抽象性11/28/2022103藥動(dòng)學(xué)和TDM室模型及其選擇室模型：把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用房室模型一室模型Ka吸收速率Ke消除速率Vd表觀分布容積二室模型K12：1室到2室的速率K21：2室到1室的速率K10：消除速率常數(shù)V1：1室表觀分布容積三室模型K13：1室到2室的速率K31：1室到2室的速率其他符號(hào)意義同二室11/28/2022104藥動(dòng)學(xué)和TDM房室模型一室模型11/27/202217藥動(dòng)學(xué)和TDM圖例一室(少見(jiàn))二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)靜注給藥C-T曲線

C-T曲線lnC-T曲線11/28/2022105藥動(dòng)學(xué)和TDM圖例C-T曲線lnC-T曲線11/27/202218藥動(dòng)學(xué)一級(jí)參數(shù)與二級(jí)參數(shù)一級(jí)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)數(shù)學(xué)方程中變量前的系數(shù)例如：A，B，G，，β，γ二級(jí)參數(shù)由一級(jí)參數(shù)變換、計(jì)算所得例如：t1/2,K10,Vd,CL，K12,K21通常藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是指二級(jí)參數(shù)11/28/2022106藥動(dòng)學(xué)和TDM一級(jí)參數(shù)與二級(jí)參數(shù)一級(jí)參數(shù)11/27/202219藥動(dòng)學(xué)和T反映吸收的參數(shù)：AUCAUC（c-t曲線下面積）：AUC0指藥物從零時(shí)間至所有原形藥物全部消除這一段時(shí)間的藥-時(shí)曲線下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。既反映吸收，又反映體內(nèi)藥量和蓄積AUC：有四種實(shí)測(cè)AUC(0～t)梯形計(jì)算值A(chǔ)UC(0～∞)梯形計(jì)算值擬合AUC*(0～t)積分?jǐn)M合值A(chǔ)UC*(0～∞)積分?jǐn)M合值11/28/2022107藥動(dòng)學(xué)和TDM反映吸收的參數(shù)：AUCAUC（c-t曲線下面積）：AUC0四種AUC11/28/2022108藥動(dòng)學(xué)和TDM四種AUC11/27/202221藥動(dòng)學(xué)和TDMAUC計(jì)算方法方法一：根據(jù)A、B、、各值計(jì)算方法二：梯形面積法（trapezoidalrule）11/28/2022109藥動(dòng)學(xué)和TDMAUC計(jì)算方法方法一：根據(jù)A、B、、各值計(jì)算11AUC計(jì)算方法11/28/2022110藥動(dòng)學(xué)和TDMAUC計(jì)算方法11/27/202223藥動(dòng)學(xué)和TDMAUC梯形面積法總面積＝各間隔時(shí)間內(nèi)梯形面積和

AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+

+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)

AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0=AUC0n+Cn/

11/28/2022111藥動(dòng)學(xué)和TDMAUC梯形面積法總面積＝各間隔時(shí)間內(nèi)梯形面積和11/27/2反映吸收的濃度參數(shù)平均穩(wěn)態(tài)血濃Cav(ss)=AUCss/τ等間隔（τ）恒量多次用藥5-7個(gè)t1/2到穩(wěn)態(tài)

τ≥t1/2不蓄積

τ<t1/2可蓄積

τ<（t1/2）/1.4易蓄積靜注給藥的零時(shí)血濃（C0）11/28/2022112藥動(dòng)學(xué)和TDM反映吸收的濃度參數(shù)平均穩(wěn)態(tài)血濃Cav(ss)=AUCss/11/28/2022113藥動(dòng)學(xué)和TDM11/27/202226藥動(dòng)學(xué)和TDM反映吸收的峰值參數(shù)為非靜脈給藥參數(shù)藥濃峰值實(shí)測(cè)值：Cmax擬合值：Cp達(dá)峰時(shí)間實(shí)測(cè)值：Tmax擬合值：Tp11/28/2022114藥動(dòng)學(xué)和TDM反映吸收的峰值參數(shù)為非靜脈給藥參數(shù)11/27/202227藥反應(yīng)吸收速率的常數(shù)：Ka曲線擬合法有誤差吸收百分?jǐn)?shù)-時(shí)間圖不管一級(jí)吸收或零級(jí)吸收Wagner-Nelson法：?jiǎn)问夷Ｐ蚅oo-Riegelman法：需靜注、口服兩類數(shù)據(jù)反卷積分法需靜注、口服兩類數(shù)據(jù)兩類數(shù)據(jù)濃度的時(shí)間點(diǎn)相同11/28/2022115藥動(dòng)學(xué)和TDM反應(yīng)吸收速率的常數(shù)：Ka曲線擬合法有誤差11/27/20C(t)=Ae-t+Be-βt+Ge-t11/28/2022116藥動(dòng)學(xué)和TDMC(t)=Ae-t+Be-βt+Ge-t11/27/20反映分布的參數(shù)：Vd(表觀分布容積)概念：指靜脈注射一定量藥物待分布平衡后，按測(cè)得的血藥濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。

Vd＝X(mg)/C(mg/L）

(=CL/Vd)意義：了解藥物分布的廣泛程度或與組織。如一定量的藥物，Vd大時(shí)，血藥濃度低，組織分布廣；Vd小時(shí)，血藥濃度高，組織中藥物少。11/28/2022117藥動(dòng)學(xué)和TDM反映分布的參數(shù)：Vd(表觀分布容積)概念：指靜脈注射一定量藥表觀分布容積：Vd多種形式：Vd,Vc(V1),V2兩種表達(dá)劑量按個(gè)體用藥，不管體重，Vd單位為L(zhǎng)劑量按公斤體重給藥，Vd單位為L(zhǎng)/kg人體試驗(yàn)，A、B、C三藥均靜注6mg，其血濃不同:A藥0.6mg/L,Vd=10L藥物近似全身分布(人：2.5-36L)B藥6mg/L,Vd＝1L藥物主要在血中（人：<2.5L）C藥0.06mg/L,Vd＝100L藥物濃集于某臟器（人：>36L）實(shí)際上人體不可能有100L體液,故稱“表觀分布容積”11/28/2022118藥動(dòng)學(xué)和TDM表觀分布容積：Vd多種形式：Vd,Vc(V1),V211/反映消除的參數(shù)：t1/2（半衰期）指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。反映消除，t1/2=0.693/Ke多種t1/2一室:t1/2二室:t1/2,t1/2β三室:t1/2,t1/2β，t1/2γ現(xiàn)主張統(tǒng)一用t1/2z終末半衰期11/28/2022119藥動(dòng)學(xué)和TDM反映消除的參數(shù)：t1/2（半衰期）指血藥濃度下降一半所需的時(shí)等量等間隔（τ＝t1/2）多次給藥

血中積累藥物t1/2數(shù)一次給藥血中總藥量剩余量150%A050%A0225%A075%A0312.5%A087.5%A046.25%A093.8%A053.13%A096.9%A061.56%A098.4%A070.78%A099.2%A011/28/2022120藥動(dòng)學(xué)和TDM等量等間隔（τ＝t1/2）多次給藥

血中積累藥物t1/等量等間隔多次給藥等量等間隔多次給藥，若每天給藥總量不變，增加給藥次數(shù)可使血藥濃度峰值和谷值的波動(dòng)減小，反之也然。等量等間隔多次給藥后所達(dá)到的Css與給藥劑量成正比。恒速靜脈滴注給藥，血藥濃度不產(chǎn)生波動(dòng)。按一個(gè)ｔ1/2間隔給藥，首劑加倍可使血藥濃度立刻達(dá)到Css。11/28/2022121藥動(dòng)學(xué)和TDM等量等間隔多次給藥等量等間隔多次給藥，若每天給藥總量不變，增反映消除的參數(shù)：CL(總清除率)單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)CL=Ke·Vd（一室模型）ivCL=D/AUCivgttCL=k0/Css(k0為輸注速度)nvF=100%時(shí)，類似ivgtt

附：尿排率24h(48h)尿中原型藥物排出累加曲線,尿排總量占給藥總量的百分率(尿排率)尿排率過(guò)大者,腎功不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)尿排率過(guò)小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用11/28/2022122藥動(dòng)學(xué)和TDM反映消除的參數(shù)：CL(總清除率)單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥CL(總清除率)的應(yīng)用CL：清除率是設(shè)計(jì)合理的長(zhǎng)期給藥方案時(shí)的最重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在已知的有效治療濃度范圍。藥物的清除和給藥速度相等時(shí)，穩(wěn)態(tài)濃度就可達(dá)到。假設(shè)生物利用度完全：

K0（給藥速度）=CLCss11/28/2022123藥動(dòng)學(xué)和TDMCL(總清除率)的應(yīng)用CL：清除率是設(shè)計(jì)合理的長(zhǎng)期給藥方案時(shí)統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)特點(diǎn)：與房室模型無(wú)關(guān)；需符合線性動(dòng)力學(xué)MRT為體內(nèi)平均駐留時(shí)間，類似于t1/2，為給藥劑量消除63.2%的時(shí)間VRT為MRT的方差零階矩：AUC=∫cdt（積分t均為0～∞)一階矩：MRT=∫tcdt/∫cdt=AUMC/AUC二階矩：VRT=∫t2cdt/∫cdtivt1/2=0.693MRTivnvMAT=MRTimMRTivKa=1/MATt1/2=0.693MAT11/28/2022124藥動(dòng)學(xué)和TDM統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)特點(diǎn)：與房室模型無(wú)關(guān)；需符合線性動(dòng)力學(xué)11/27/藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的單位t1/2,Tmax,Tp,MRThKa,Ke,K10,K12,K21,K13,K311/hVRTh2AUCmg/L·hCLL/h,L/h/kgVd,Vc,V1，VssL,L/kgC,C0,Css,Cav,

Cmax,

Cpmg/LF%Vm,Kmmg/h11/28/2022125藥動(dòng)學(xué)和TDM藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的單位t1/2,Tmax,Tp,MRThK藥動(dòng)學(xué)研究主要結(jié)果與報(bào)告C-t曲線與lnc-t曲線房室數(shù)，線性與非線性血樣主要參數(shù)及其不同劑量參數(shù)間比較靜注:C0，t1/2，Vd，CL，AUC靜滴：t1/2，CL，Cav，AUCss，DF非靜注:t1/2，Cmax,Cp，Tmax,Tp，Ka，Vd，CL統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)：AUC，MRT，VRT非線性動(dòng)力學(xué)：Vm,Km尿樣排出累加曲線尿排總量，尿排率個(gè)體差異AUC,Vd及t1/2的變異系數(shù)大于50%者,臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控11/28/2022126藥動(dòng)學(xué)和TDM藥動(dòng)學(xué)研究主要結(jié)果與報(bào)告C-t曲線與lnc-t曲線11/27生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)11/28/2022127藥動(dòng)學(xué)和TDM生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)11/27/202240藥動(dòng)學(xué)和T生物利用度：F指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。用藥劑量相同絕對(duì)F=AUC口服/AUC靜注100%相對(duì)F=AUC試/AUC標(biāo)100%用藥劑量不同絕對(duì)F=(D靜注AUC口服)

/(D口服AUC靜注)100%相對(duì)F=(D標(biāo)AUC試)

/(D試AUC標(biāo))

100%11/28/2022128藥動(dòng)學(xué)和TDM生物利用度：F指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。幾個(gè)概念的區(qū)別藥劑等效性生物等效性生物利用度11/28/2022129藥動(dòng)學(xué)和TDM幾個(gè)概念的區(qū)別藥劑等效性11/27/202242藥動(dòng)學(xué)和TD藥劑等效性

（Pharmaceuticalequivalence）同一藥物相同劑量制成同一劑型，在質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所具有的質(zhì)量性質(zhì)稱藥劑等效性。

藥劑等效性是藥物制劑質(zhì)量的基本要求。藥劑等效并不等于生物學(xué)等效。11/28/2022130藥動(dòng)學(xué)和TDM藥劑等效性

（Pharmaceuticalequivale生物等效性（Bioequivalence）生物等效性指藥物臨床效應(yīng)的一致性。臨床效應(yīng)：藥物治療效果與毒副反應(yīng)。

藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法：｛

生物等效性試驗(yàn)11/28/2022131藥動(dòng)學(xué)和TDM生物等效性（Bioequivalence）生物等效性指藥物臨生物利用度測(cè)定（生物等效性評(píng)價(jià)）的藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)藥物效應(yīng)與血液藥物濃度生物利用度評(píng)價(jià)的常用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響藥物生物利用度的因素11/28/2022132藥動(dòng)學(xué)和TDM生物利用度測(cè)定（生物等效性評(píng)價(jià)）的藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)藥物效應(yīng)與血影響生物利用度的因素劑型因素生物學(xué)因素臨床給藥方法11/28/2022133藥動(dòng)學(xué)和TDM影響生物利用度的因素劑型因素11/27/202246藥動(dòng)學(xué)和生物利用度評(píng)價(jià)的常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)單劑量給藥時(shí)生物利用度評(píng)價(jià)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0→∞、AUC0→t

Cmax

tmax等。11/28/2022134藥動(dòng)學(xué)和TDM生物利用度評(píng)價(jià)的常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)單劑量給藥時(shí)生物利用度評(píng)價(jià)的主生物利用度的測(cè)定常規(guī)的藥動(dòng)學(xué)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)GCP要求受試藥物的要求受試者的選擇給藥劑量確定與給藥方法藥－時(shí)曲線的數(shù)據(jù)測(cè)定11/28/2022135藥動(dòng)學(xué)和TDM生物利用度的測(cè)定常規(guī)的藥動(dòng)學(xué)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)11/27/2022生物等效性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)的權(quán)重室模型及其選擇動(dòng)力學(xué)參數(shù)的獲取與解釋試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析11/28/2022136藥動(dòng)學(xué)和TDM生物等效性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)的權(quán)重11/27/202249藥室模型及其選擇一室模型

靜脈注射給藥：c=c0e-kt

靜脈滴注給藥：c=k0/kv（1-e-kt）

血管外給藥：

11/28/2022137藥動(dòng)學(xué)和TDM室模型及其選擇一室模型11/27/202250藥動(dòng)學(xué)和TD室模型及其選擇二室模型

靜脈注射給藥：c=Ae-t＋Be-t

血管外給藥：c=A1e-t＋A2e-t＋A3e-kat非線性藥物體內(nèi)濃度變化規(guī)律（米氏方程）

-dC/dt=VmC/(Km+C)Vm：理論上的體內(nèi)藥物最大消除速度Km：米氏常數(shù)。消除速度為1/2Vm時(shí)的血藥濃度11/28/2022138藥動(dòng)學(xué)和TDM室模型及其選擇二室模型11/27/202251藥動(dòng)學(xué)和TDM室模型及其選擇非室模型簡(jiǎn)介零階矩S0:AUC0→∞

一階矩MRT:平均駐留時(shí)間。藥物從體內(nèi)消除劑量的63.2%所需時(shí)間。二階矩VRT：平均駐留時(shí)間的方差。11/28/2022139藥動(dòng)學(xué)和TDM室模型及其選擇非室模型簡(jiǎn)介11/27/202252藥動(dòng)學(xué)和T

動(dòng)力學(xué)參數(shù)的獲取與解釋參數(shù)的獲取單次給藥iv給藥：t1/2（α）、t1/2（β）、K、V、Cl、AUC0→∞等；po給藥：Ka、t1/2、Cl、Cmax、tmax、V、AUC0→∞等；多次給藥

t1/2、CL、AUCss及DF等。非線性過(guò)程以米氏方程表達(dá)，應(yīng)提供Vm、Km。參數(shù)的解釋統(tǒng)計(jì)分析11/28/2022140藥動(dòng)學(xué)和TDM動(dòng)力學(xué)參數(shù)的獲取與解釋參數(shù)的獲取11/27/202253藥

PartII治療藥物監(jiān)測(cè)和給藥方案的制定11/28/2022141藥動(dòng)學(xué)和TDM

PartII11/27/202254藥動(dòng)學(xué)和TDM治療藥物監(jiān)測(cè)

治療藥物監(jiān)測(cè)

（TherapeuticDrugMonitoring,簡(jiǎn)稱TDM）應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)原理，應(yīng)用一定的分析技術(shù)，測(cè)定血液或其它體液中的藥物，研究藥物濃度與療效和毒性的關(guān)系，設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。

11/28/2022142藥動(dòng)學(xué)和TDM治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)11/27/202255藥動(dòng)學(xué)和一、常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的藥物

臨床實(shí)踐中常規(guī)進(jìn)行TDM的藥物的特點(diǎn)治療指數(shù)低，安全范圍窄，治療濃度范圍與中毒濃度很接近，如地高辛。藥物無(wú)一明顯的、可觀察的治療終點(diǎn)或指標(biāo)，無(wú)及時(shí)的、易觀察的、可預(yù)知療效的臨床指標(biāo)去調(diào)整劑量，如抗癲癇藥物。劑量、藥物作用之間的關(guān)系不可知，同一劑量，不同患者可出現(xiàn)有效、無(wú)效、中毒等不同反應(yīng)，如苯妥英。藥物中毒與無(wú)效時(shí)均危險(xiǎn)，如抗排異藥物。藥物血藥濃度與臨床作用、中毒之間有一個(gè)較好的關(guān)系。TDM實(shí)驗(yàn)室可較快的提供血藥濃度結(jié)果且費(fèi)用低。11/28/2022143藥動(dòng)學(xué)和TDM一、常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的藥物臨床實(shí)踐中常規(guī)進(jìn)行TDM的藥二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間

（一）一些常規(guī)進(jìn)行TDM的藥物的有效血藥濃度范圍和取樣時(shí)間

11/28/2022144藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（一）二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（一）一些常規(guī)進(jìn)行TDM的藥物的有效血藥濃度范圍和取樣時(shí)間11/28/2022145藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（一）一二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（一）一些常規(guī)進(jìn)行TDM的藥物的有效血藥濃度范圍和取樣時(shí)間11/28/2022146藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（一）一二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其它藥物的參考有效血藥濃度范圍

11/28/2022147藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其它藥物的參考有效血藥濃度范圍11/28/2022148藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）其它藥物的參考有效血藥濃度范圍11/28/2022149藥動(dòng)學(xué)和TDM二、常規(guī)TDM藥物的血藥濃度有效范圍和TDM取樣時(shí)間（二）