血液和造血功能藥物

關于血液和造血功能藥物第1頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六1.抗凝血藥凝血因子及凝血過程抗凝血藥肝素、低分子量肝素及香豆素類2.纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥（1）纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶、阿尼普酶及組織型纖溶酶原激活劑。（2）纖維蛋白溶解抑制藥：氨甲苯酸3.促凝血藥：維生素K4.抗貧血藥及造血細胞生長因子（1）抗貧血藥:鐵劑、葉酸、維生素B12（2）造血細胞生長因子：紅細胞生成素、非格司亭、沙格司亭5.血容量擴充藥：右旋糖酐第2頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六6.抗血小板藥（1）抑制血小板代謝的藥物環(huán)氧酶抑制藥-阿司匹林TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥磷酸二酯酶抑制藥：雙嘧達莫（2）阻礙ADP介導的血小板活化的藥物：噻氯匹定（3）凝血酶抑制藥：阿加曲班（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥

第3頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六教學基本要求掌握：抗凝血藥肝素的藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應。低分子量肝素、鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑和阿司匹林藥理作用與臨床應用。熟悉：香豆素類、阿尼普酶、氨甲苯酸、利多格雷、雙嘧達莫、噻氯匹定、水蛭素、維生素K、鐵劑、葉酸、維生素B12、紅細胞生成素、非格司亭、沙格司亭及右旋糖酐的藥理作用與臨床應用。了解：阿加曲班及凝血酶的作用與應用。貧血的原因及治療藥物。

第4頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六第一節(jié)抗凝血藥

一、血液凝固與凝血因子血液凝固因子和同義名因子同義名Ⅰ纖維蛋白原（fibrinogen）Ⅱ凝血酶原（prothrombin）Ⅲ組織凝血激酶（tissuethromboplastin）ⅣCa2+Ⅴ前加速素(proaccelerin)Ⅶ前轉變素（proconvertin）Ⅷ抗血友病因子(antihemophilicfactor,AHF)ⅩStruart-ProwerfactorⅪ血漿凝血激酶前質(plasmathromboplastinantecedent,PTA)Ⅻ接觸因子（hagemanfactor）ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子(fibrin-stabilizingfactor)第5頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六血液凝固是由多種凝血因子參與的一系列蛋白質的有限水解活化過程。已知的凝血因子有13個，均為蛋白質。血液凝固過程大體分為三個階段：第一階段因子Ⅹ被激活為因子Ⅹa；第二階段凝血酶原被激活為凝血酶；第三階段纖維蛋白原在凝血酶和Ca2+參與下轉為纖維蛋白。按瀑布學說，凝血有內源性凝血和外源性凝血兩條通路。內源性通路是指完全靠血漿內的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活，從而發(fā)生凝血；外源性通路指被損傷的血管外組織釋放因子Ⅲ所發(fā)動的凝血通路。血漿中存在的抗凝血物質較重要的是抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）和肝素。此外，還有十余種抗凝蛋白質，如蛋白C、蛋白S、血栓調節(jié)蛋白、肝素輔助因子、組織因子通路抑制劑等。第6頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六第7頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六第8頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六肝素

【體內過程】

肝素是帶大量陰電荷的大分子，不易通過生物膜，口服不被吸收，常靜脈注射給藥。【藥理作用】在體內、體外肝素均有強大抗凝作用，靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，可滅活多種凝血因子。肝素的抗凝作用主要依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）。肝素分子與AT-Ⅲ結合后，使AT-Ⅲ構型改變，活性部位充分暴露，并迅速與因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纖溶酶等結合，并抑制這些因子。抗凝作用外，肝素還具有：①使血管內皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL發(fā)揮調血脂作用第9頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六②抑制炎癥介質活性和炎癥細胞活動，呈現(xiàn)抗炎作用

③抑制血管平滑肌細胞增生，抗血管內膜增生等作用

④抑制血小板聚集，這可能是繼發(fā)于抑制凝血酶的結果

（凝血酶促進血小板聚集）【臨床應用】1．血栓栓塞性疾病。

2．彌散性血管內凝血（DIC）。

3．防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術及外周靜脈術后血栓形成。

4．體外抗凝。第10頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六不良反應1．出血：可用魚精蛋白對抗。2．血小板減少癥。3．其他偶有過敏反應，如哮喘、蕁麻疹、結膜炎和發(fā)熱等。第11頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）LMWH分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時結合形成復合物，因此主要對Ⅹa發(fā)揮作用，常用制劑有依諾肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等，用于預防骨外科手術后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)等。第12頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六香豆素類香豆素類（coumarins）是一類含有4-羥基香豆素基本結構的物質，口服吸收后參與體內代謝發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。常用雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。第13頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六【藥理作用及機制】

香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉化，從而阻止維生素K的反復利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ－羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。香豆素類體外抗凝無效。第14頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六【臨床應用】

口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞。

【不良反應】

應用過量易致自發(fā)性出血，最嚴重者為顱內出血，如用量過大引起出血時，應立即停藥并緩慢靜脈注射大量維生素K或輸新鮮血。第15頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥

纖維蛋白溶解藥（fibrinolytics）可使纖維蛋白溶酶原（plasminogen，又稱纖溶酶原）轉變?yōu)槔w維蛋白溶酶（plasmin，又稱纖溶酶），纖溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又稱血栓溶解藥（thrombolytics）。第16頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六鏈激酶（streptokinase）

與內源性纖維蛋白溶酶原結合成復合物，并促使纖維蛋白溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶迅速水解血栓中纖維蛋白，導致血栓溶解。主要用于血栓栓塞性疾病。不良反應為出血，注射局部血腫。嚴重出血可注射對羧基芐胺對抗。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、傷口愈合中及嚴重高血壓患者。第17頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六尿激酶（urokinase）

可直接激活纖維蛋白溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶血栓作用。適應證和不良反應及禁忌證同鏈激酶。尿激酶無抗原性，不引起過敏反應，可用于對鏈激酶過敏者。第18頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六阿尼普酶（anistreplase）

進入血液后彌散到血栓含纖維蛋白表面，通過復合物的賴氨酸纖溶酶原活性中心與纖維蛋白結合，緩慢脫掉乙?；?，血栓上纖維蛋白表面的纖溶酶原為纖溶酶而發(fā)揮溶解血栓作用。很少引起全身性纖溶活性增強，故出血少。用于急性心肌梗死，可改善癥狀，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。第19頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六組織型纖溶酶原激活劑（tissuseplasminogenactivator,t-PA）t-PA在靠近纖維蛋白-纖維蛋白溶酶原相結合的部位，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，并激活與纖維蛋白結合的纖維蛋白溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶。用于治療肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比鏈激酶高，且不良反應小，是較好的第二代溶栓藥。第二代溶栓藥還有阿替普酶(alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。第20頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六纖維蛋白溶解抑制藥

氨甲苯酸（aminomethylbenzoicacid,PAMBA）又稱對羧基芐胺，結構與賴氨酸類似，能競爭性抑制纖維蛋白溶酶原激活因子，使纖維蛋白溶酶原不能轉變?yōu)槔w溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血。主要用于纖維蛋白溶解癥所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺及腎上腺等手術所致的出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。第21頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六第三節(jié)抗血小板藥

抗血小板藥又稱血小板抑制藥，即抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能的藥物。根據(jù)作用機制可分為：

①抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林、苯磺唑酮、苯酸咪唑（dazoxibenUK-37248）、蒎

TXA2（pinaneTXA2）等；②阻礙ADP介導的血小板活化的藥物；③凝血酶抑制藥；④GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥。第22頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六一、抑制血小板代謝的藥物（一）環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基結合使之乙?；豢赡娴囊种艭OX-1的活性，從而抑制血小板和血管內膜TXA2的合成。每日給予小劑量阿司匹林可防治冠狀動脈性疾病、心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓形成和肺梗死等。能減少缺血性心臟病發(fā)作和復發(fā)的危險，也可使一過性腦缺血發(fā)作患者的卒中發(fā)生率和死亡率降低。第23頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六（二）TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥TXA2合酶抑制藥可抑制TXA2的形成，導致環(huán)內過氧化物（PGG2、PGH2）蓄積，從而促進PGI2生成。從藥理學角度具有阻斷TXA2受體和抑制TXA2合酶雙重作用的制劑會有更高的療效。

利多格雷（ridogrel）為強大的TXA2合酶抑制藥并具中度的TXA2受體拮抗作用，對血小板血栓和冠狀動脈血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。對急性心肌梗死患者的血管梗死率、復灌率及增強鏈激酶的纖溶作用等與阿司匹林相當。不良反應較輕。第24頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六（三）磷酸二酯酶抑制藥

雙嘧達莫（dipyridamole）通過①抑制磷酸二酯酶活性，增加細胞內cAMP含量。②增強PGI2活性。③激活腺苷活性，進而激活腺苷酸環(huán)化酶活性，使cAMP增多。④輕度抑制血小板的環(huán)氧酶，使TXA2合成減少。⑤促進血管內皮細胞PGI2的生成等發(fā)揮抗血小板作用。主要用于血栓栓塞性疾病、人工心臟瓣膜置換術，防止血小板血栓形成。不良反應有胃腸道刺激，由于血管擴張引起的血壓下降、頭痛、眩暈、潮紅、暈厥等。第25頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六二、阻礙ADP介導的血小板活化的藥物

噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP誘導的α-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的黏附反應。②抑制纖維蛋白原與受體結合噻氯匹定抑制ADP誘導的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復合物與纖維酶原結合位點的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用等發(fā)揮抗血小板作用。主要用于預防腦中風、心肌梗死及外周動脈血栓性疾病的復發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林。不良反應常見惡心、腹瀉、中性粒細胞減少等。第26頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六三、凝血酶抑制藥

凝血酶是最強的血小板激活劑。根據(jù)藥物對凝血酶的作用位點可分為：①雙功能凝血酶抑制藥，如水蛭素可與凝血酶的催化位點和陰離子外位點結合。②陰離子外位點凝血酶抑制藥，僅能通過催化位點或陰離子外位點與凝血酶結合，發(fā)揮抗凝血酶作用阿加曲班(argatroban)

阿加曲班與凝血酶的催化部位結合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶誘導的血小板聚集及分泌作用，最終抑制纖維蛋白的交聯(lián)，并促使纖維蛋白溶解。第27頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六第三節(jié)抗血小板藥

阿加曲班(argatroban)

阿加曲班與凝血酶的催化部位結合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶誘導的血小板聚集及分泌作用，最終抑制纖維蛋白的交聯(lián)，并促使纖維蛋白溶解。第28頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六水蛭素（hirudin）和重組水蛭素（lepirudin）水蛭素以1：1分子比直接與凝血酶的催化位點和陰離子外位點結合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纖維蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，從而抑制血栓形成。臨床主要用于預防術后血栓形成、經(jīng)皮冠狀動脈成形術后再狹窄、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療、DIC、血液透析及體外循環(huán)等。腎衰竭患者慎用。

第29頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阻礙血小板同上述配體結合，抑制血小板聚集。阿昔單抗（abciximab,c7E3Fab,ReoPro）是較早的PGⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體，抑制血小板聚集作用明顯，對血栓形成、溶栓治療防血管再閉塞有明顯治療作用。非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥拉米非班（lamifiban）、替羅非班（tirofiban）及可供口服的珍米羅非班（xemilofiban）、夫雷非班（fradafiban）及西拉非班（sibrafiban）等。試用于急性心肌梗死、溶栓治療、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術后再梗死等。第30頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六第四節(jié)促凝血藥

維生素K（vitaminK）【藥理作用】維生素K是γ-羧化酶的輔酶，主要作用是參與肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化過程，促進這些凝血因子前體蛋白分子氨基末端第10個谷氨酸殘基的γ-羧化作用，使這些因子具有活性，與Ca2+結合，再與帶有大量負電荷的血小板磷脂結合，使血液凝固正常進行。

【臨床應用】

主要用于梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒新生兒出血等患者及香豆素類、水楊酸類藥物或其他原因導致凝血酶原過低而引起的出血者，亦可用于預防長期應用廣譜抗菌藥繼發(fā)的維生素K缺乏癥。第31頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六第五節(jié)抗貧血藥及造血細胞生長因子

一、抗貧血藥鐵劑鐵是紅細胞成熟階段合成血紅素必不可少的物質。吸收到骨髓的鐵，吸附在有核紅細胞膜上并進入細胞內的線粒體，與原卟啉結合形成血紅素。后者再與珠蛋白結合，形成血紅蛋白。治療失血過多或需鐵增加所致的缺鐵性貧血。第32頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六葉酸（folicacid）

食物中葉酸和葉酸制劑進入體內被還原和甲基化為具有活性的5-甲基四氫葉酸（5-CH3H4PteGlu）。進入細胞后5-甲基四氫葉酸作為甲基供給體使維生素B12轉成甲基B12，而自身變?yōu)樗臍淙~酸，后者能與多種一碳單位結合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內多種生化代謝。用于治療各種巨幼紅細胞性貧血。第33頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六維生素B12（vitaminB12）

維生素B12參與5--甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲基轉移酶促使同型半胱氨酸轉為甲硫氨酸和5-甲基四氫葉酸轉為四氫葉酸和甲基丙二酰輔酶A變位酶可促使甲基丙二酰輔酶A轉變?yōu)殓牾］o酶A的反應。主要用于惡性貧血和巨幼紅細胞性貧血。

第34頁，共39頁，2022年，5月20日，5點17分，星期六二、造血細胞生長因子

紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）