確認(rèn)與驗(yàn)證-劉偉強(qiáng)20110405課件

確認(rèn)與驗(yàn)證劉偉強(qiáng)如果有問(wèn)題請(qǐng)及時(shí)打斷我并與我溝通沒(méi)有關(guān)系2各位老師,課件如果有錯(cuò)誤,或有意見(jiàn)請(qǐng)及時(shí)通知我!謝謝!交流很重要！3確認(rèn)與驗(yàn)證驗(yàn)證目的證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制驗(yàn)證范圍風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估驗(yàn)證工作保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)校驗(yàn)變更控制、偏差處理、CAPA生產(chǎn)過(guò)程控制產(chǎn)品年度回顧再驗(yàn)證管理1、如何確認(rèn)驗(yàn)證狀態(tài)？2、如何持續(xù)保持？5確認(rèn)與驗(yàn)證第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。6確認(rèn)與驗(yàn)證用戶需求設(shè)計(jì)技術(shù)要求

系統(tǒng)/設(shè)備建造安裝確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)性能確認(rèn)核實(shí)核實(shí)核實(shí)功能性技術(shù)要求7驗(yàn)證類(lèi)型前驗(yàn)證PROSPECTIVEVALIDATION同步驗(yàn)證CONCURRENTVALIDATION回顧驗(yàn)證RETROSPECTIVEVALIDATION再驗(yàn)證REVALIDATION8至少3連續(xù)運(yùn)行試驗(yàn)，數(shù)據(jù)結(jié)果滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為驗(yàn)證完成

3？10同步驗(yàn)證運(yùn)用范圍非常低的生產(chǎn)量(一年一批)非常昂貴生產(chǎn)周期非常長(zhǎng)(幾個(gè)月)再驗(yàn)證時(shí)采用必要時(shí)需與監(jiān)管部門(mén)溝通12回顧性驗(yàn)證定義：根據(jù)產(chǎn)品批的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和控制的積累數(shù)據(jù)資料，對(duì)一個(gè)已投放市場(chǎng)的產(chǎn)品工藝所作的驗(yàn)證不提倡使用，發(fā)生重大變更后需進(jìn)行前驗(yàn)證不能用于無(wú)菌工藝驗(yàn)證14回顧性驗(yàn)證使用條件關(guān)鍵質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝參數(shù)已明確的成熟工藝已建立必要的生產(chǎn)過(guò)程控制及可接受標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生非操作人員失誤或機(jī)器故障原因引起的重大工問(wèn)題和產(chǎn)品差錯(cuò)驗(yàn)證要求需要驗(yàn)證方案和報(bào)告必須選用回顧期內(nèi)所有批次，包括不合格批一般需要10~30批，確保工藝的一致性15回顧性驗(yàn)證可用于回顧驗(yàn)證的數(shù)據(jù)留樣檢測(cè)數(shù)據(jù)批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄工藝控制圖維修保養(yǎng)工作日志人員變更記錄工藝能力研究（如：CpK)成品檢測(cè)數(shù)據(jù)（包括趨勢(shì)）產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 16再驗(yàn)證定義：為保證持續(xù)符合既定要求，對(duì)已批準(zhǔn)的（或一部分）工藝重復(fù)進(jìn)行的驗(yàn)證。定期再驗(yàn)證滅菌工藝—一年至少一次（歐盟GMP）培養(yǎng)基分裝模擬驗(yàn)證—一年二次（歐盟GMP）其它關(guān)鍵設(shè)備、工藝：結(jié)合對(duì)歷史數(shù)據(jù)的回顧，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法來(lái)確定再驗(yàn)證的頻次和范圍變更后再驗(yàn)證1718驗(yàn)證的類(lèi)型驗(yàn)證的策略產(chǎn)品轉(zhuǎn)移現(xiàn)有產(chǎn)品變更（輕微）變更（重要）預(yù)驗(yàn)證最佳最佳不適用過(guò)于嚴(yán)厲的最佳選擇最佳同步驗(yàn)證推薦適用在一定條件可接受如果變更很小，且不影響關(guān)鍵素性，可以使用極力推薦回顧性驗(yàn)證不適用不適用不強(qiáng)烈推薦否否工藝驗(yàn)證收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)階段到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確認(rèn)科學(xué)依據(jù)以證明生產(chǎn)工藝能始終如一生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品GuidanceforIndustryProcessValidation:GeneralPrinciplesandPracticesJanuary2011CurrentGoodManufacturingPractices(CGMP)Revision120三個(gè)階段工藝設(shè)計(jì)基于開(kāi)發(fā)和工藝放大過(guò)程中得到的知識(shí)確定商業(yè)化制造工藝工藝確認(rèn)對(duì)已設(shè)計(jì)的工藝進(jìn)行確認(rèn)，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化制造持續(xù)工藝確認(rèn)在日常生產(chǎn)中持續(xù)保證工藝處于可控狀態(tài)21關(guān)鍵點(diǎn)工藝設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)理解！23工藝的主要影響因素？變化24工藝?yán)斫赓|(zhì)量保證26有用的文件ICHQ8PHARMACEUTICALDEVELOPMENTICHQ9QUALITYRISKMANAGEMENTICHQ10PHARMACEUTICALQUALITYSYSTEM27工藝設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)、收集和理解工藝知識(shí)目標(biāo)是設(shè)計(jì)一個(gè)符合日常商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品能否設(shè)計(jì)一個(gè)有效的工藝以及有效的工藝控制方法取決于對(duì)于工藝的深入理解建立工藝控制策略減少變異的輸入調(diào)整變異的輸入加強(qiáng)過(guò)程監(jiān)控28工藝確認(rèn)設(shè)施設(shè)計(jì),公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)工藝性能確認(rèn)工藝性能確認(rèn)方案工藝性能確認(rèn)實(shí)施和報(bào)告這一階段的成功是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑！規(guī)范的要求！30工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證驗(yàn)證的設(shè)備驗(yàn)證的設(shè)施符合要求的人員有效的文件31方案主要內(nèi)容生產(chǎn)條件，包括操作參數(shù)、工藝限度以及所加入的組分（原材料）需收集的數(shù)據(jù)，以及何時(shí)、如何對(duì)其進(jìn)行評(píng)估每個(gè)重要工藝步驟應(yīng)進(jìn)行的測(cè)試（中間控制、放行和質(zhì)量屬性）以及可接受標(biāo)準(zhǔn)每個(gè)操作步驟的取樣計(jì)劃，包括取樣點(diǎn)、樣本數(shù)量以及取樣頻率32方案主要內(nèi)容基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制度出的判斷工藝能夠持續(xù)生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和工藝性能指標(biāo)用于分析評(píng)價(jià)所收集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法（如：用于評(píng)價(jià)批與批之間以及批內(nèi)數(shù)據(jù)變異的統(tǒng)計(jì)方法）預(yù)先規(guī)定如何處理偏差和不符合預(yù)期的數(shù)據(jù)，在沒(méi)有得到書(shū)面的和基于科學(xué)的結(jié)論之前，不能將不符合預(yù)期的數(shù)據(jù)剔除。如果以前沒(méi)有完成，還需確認(rèn)設(shè)施設(shè)計(jì)、公用系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)、人員培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)、物料來(lái)源用于測(cè)量工藝性能、中間產(chǎn)品和產(chǎn)品的分析方法驗(yàn)證狀態(tài)質(zhì)量部門(mén)和相關(guān)部門(mén)的審核、批準(zhǔn)33方案實(shí)施方案必須經(jīng)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。實(shí)施過(guò)程中的任何偏離方案的情況均應(yīng)按照預(yù)定的程序處理，并經(jīng)相關(guān)部門(mén)及質(zhì)量部門(mén)審核、批準(zhǔn)后方可實(shí)施。工藝性能確認(rèn)生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)在正常生產(chǎn)條件下由那些預(yù)期的日常操作人員來(lái)生產(chǎn)34報(bào)告方案進(jìn)行完成后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行書(shū)面評(píng)估并報(bào)告：討論并前后對(duì)照方案的各方面按照方案規(guī)定匯總、分析所收集的數(shù)據(jù)評(píng)介任何預(yù)期之外的觀察結(jié)果以及方案中沒(méi)有定義的額外數(shù)據(jù)總結(jié)和討論所有生產(chǎn)過(guò)程中不符合項(xiàng)，如偏差、異常測(cè)試結(jié)果或其他與工藝有效性相關(guān)的信息充分、詳細(xì)描述對(duì)現(xiàn)有程序和控制方法進(jìn)行的任何糾偏和變更活動(dòng)。明確陳述結(jié)論，說(shuō)明數(shù)據(jù)是否表明工藝與方案構(gòu)建的條件相符，工藝是否可控。否則報(bào)告應(yīng)表明在得到這一結(jié)論前還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行那些工作。結(jié)論應(yīng)建立在有證明文件的判斷基礎(chǔ)上，考慮到從設(shè)計(jì)階段到工藝確認(rèn)階段所獲得的所以知識(shí)和信息，這也是批準(zhǔn)工藝、放行驗(yàn)證批次所需的包括所有相關(guān)部門(mén)和質(zhì)量部門(mén)的審核和批準(zhǔn)35持續(xù)工藝確認(rèn)目標(biāo)：持續(xù)保證工藝能商業(yè)制造過(guò)程中處于可控狀態(tài)（即保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)）老產(chǎn)品工藝驗(yàn)證主要按照這一階段描述的活動(dòng)實(shí)施36持續(xù)工藝確認(rèn)恪守GMP要求建立完整的信息、數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，以及時(shí)有效發(fā)現(xiàn)偏差按照科學(xué)原則和方法分析收集的信息和數(shù)據(jù)，對(duì)工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確認(rèn)工藝是否處于控制狀態(tài)廠房、設(shè)施、設(shè)備維護(hù)CAPA變更控制3738工藝能力工藝穩(wěn)定?可控?我怎么知道呢？39公式:

USL-XCpk-upper= 3s Cpk-overall= X–LSL min{Cpk-up,Cpk-lo}Cpk-lower= 3s工藝能力指數(shù)

40案例分析某企業(yè)生產(chǎn)驗(yàn)證工作生產(chǎn)記錄中沒(méi)有加水重新調(diào)節(jié)含量這一操作記錄，也沒(méi)有此偏差調(diào)查記錄。驗(yàn)證文件中僅羅列了中間體檢驗(yàn)合格的數(shù)據(jù)和成品檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)，未對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的偏差進(jìn)行分析處理第一批產(chǎn)品第二批產(chǎn)品第三批產(chǎn)品第四批產(chǎn)品中間體含量107.7%105.9110.6結(jié)論不合格不合格合格不合格措施加水加水加水偏差調(diào)查無(wú)無(wú)無(wú)41確認(rèn)與驗(yàn)證第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。這是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基礎(chǔ)工作，也是GMP的核心內(nèi)容，目的為了扭轉(zhuǎn)驗(yàn)證工作與實(shí)際生產(chǎn)脫節(jié)的現(xiàn)狀關(guān)鍵詞42確認(rèn)與驗(yàn)證第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。這是驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)的內(nèi)容，與變更控制等管理相結(jié)合43確認(rèn)與驗(yàn)證第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。細(xì)化清潔驗(yàn)證的要求，與GMP總的目的相呼應(yīng)44WHYGMP的根本目的之一防止污染和交叉污染2010年版GMP有32處出現(xiàn)“污染”一詞；21處出現(xiàn)“交叉污染”一詞45清潔驗(yàn)證的重要性藥品有被污染的風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)品殘留降解物、反應(yīng)物殘留清潔劑、消毒劑殘留、分解潤(rùn)滑劑、冷卻劑微生物生物負(fù)荷熱原負(fù)荷惰性物質(zhì)顆粒污染……風(fēng)險(xiǎn)大小與產(chǎn)品、污染物相關(guān)，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)越大，藥效、毒性越大，對(duì)于清潔方法的驗(yàn)證就需要越多的投入，而且一旦建立清潔規(guī)程和進(jìn)行驗(yàn)證后就必須嚴(yán)格遵照實(shí)施、記錄、維護(hù)第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。46清潔控制策略共線產(chǎn)品的評(píng)估制定清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證保持清潔狀態(tài)47共線產(chǎn)品評(píng)估第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告；48清潔規(guī)程第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識(shí)的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類(lèi)設(shè)備進(jìn)行清潔。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對(duì)設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)間隔時(shí)限。重點(diǎn)49清潔原理50清潔規(guī)程內(nèi)容清洗劑消毒劑51清潔規(guī)程內(nèi)容52清潔規(guī)程內(nèi)容設(shè)備拆裝53清潔始于設(shè)計(jì)第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。54了解設(shè)備結(jié)構(gòu)材質(zhì)55where？56where？57清潔規(guī)程清潔前清潔清潔后生產(chǎn)安排清潔前等待58

清潔驗(yàn)證策略最差條件組化產(chǎn)品設(shè)備專(zhuān)用設(shè)備重點(diǎn)考慮清洗劑、消毒劑及產(chǎn)品反應(yīng)降解物殘留59清潔驗(yàn)證策略最差條件產(chǎn)品的可接受標(biāo)準(zhǔn)藥效毒性溶解（溶解度、溶解速度）黏性批量設(shè)備復(fù)雜度60可接受標(biāo)準(zhǔn)殘留物限度的計(jì)算目標(biāo)殘留物的選擇殘留物限度的計(jì)算清潔劑的殘留清潔溶劑的殘留61FDAnotesWhatisthelevelofdetergentresiduethatwouldbeacceptabletoFDA?FDA可接受怎樣的清潔劑殘留標(biāo)準(zhǔn)Whatisthebasisforarrivingatthislevel,ifany?達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)是什么？FDAhasrepeatedlystatedthatitisthefirm'sresponsibilitytoestablishacceptancelimitsandbepreparedtoprovidethebasisforthoselimitstoFDA.Thus,thereisnofixedstandardforlevelsofdetergentresidue.Anyresiduesmustnotadverselyalterdrugproductsafety,efficacy,quality,orstabilityFDA反復(fù)聲明建立可接受標(biāo)準(zhǔn)并提交標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)是企業(yè)的責(zé)任。因此沒(méi)有固定的清洗劑殘留標(biāo)準(zhǔn)。任何殘留都不能對(duì)產(chǎn)品的安全、有效或穩(wěn)定性造成影響。對(duì)于檢查員而言也是重要的!62設(shè)定限度目測(cè)清潔在另一產(chǎn)品中殘留10ppm治療劑量的0.1%需考慮的問(wèn)題污染不是均勻分布的考慮降解產(chǎn)品和反應(yīng)產(chǎn)物63目標(biāo)殘留物的選擇產(chǎn)品名稱溶解度毒性A1-不溶0.52000mg/kgB2-難溶0.52000mg/kgC3-溶解3.65000mg/kgD5-極易溶解0.28000mg/kgE4-易溶0.50000mg/kgF2-難溶0.01000mg/kgG5-極易溶解1.00000mg/kgH4-易溶0.00005mg/kgI3-溶解1.30000mg/kgJ1-不溶0.00010mg/kg64目標(biāo)殘留物的選擇產(chǎn)品名稱溶解度毒性J1-不溶0.00010mg/kgA1-不溶0.52000mg/kgF2-難溶0.01000mg/kgB2-難溶0.52000mg/kgI3-溶解1.30000mg/kgC3-溶解3.65000mg/kgH4-易溶0.00005mg/kgE4-易溶0.50000mg/kgD5-極易溶解0.28000mg/kgG5-極易溶解1.00000mg/kg最難溶解、毒性最大65目標(biāo)殘留物的選擇

ABCDEFGHI最難溶

*

毒性最強(qiáng)*

最粘稠

*

黏附性最強(qiáng)*

氣味最強(qiáng)

*

顏色最深

*

應(yīng)對(duì)A、B、C、E、G進(jìn)行測(cè)試66如何計(jì)算擦拭最大殘留量—1

MARS（MaximumAllowableResidueperSwab）A：上批產(chǎn)品B：本批產(chǎn)品25cm2：每次擦拭面積0.001：安全限度67假設(shè)：所有殘留均勻分布在設(shè)備的內(nèi)表面任何污染的最大允許殘留為-10ppm毒性？檢測(cè)限？至少不低于產(chǎn)生毒性限度!目標(biāo)殘留最大生產(chǎn)批量假設(shè)下批產(chǎn)品為最小生產(chǎn)批量舉例:下批產(chǎn)品最小生產(chǎn)批量=252Kg10ppm殘留=2.52g每個(gè)設(shè)備的最大殘留量MAREQ=AEQ/ATOTxMARTOT如何計(jì)算擦拭最大殘留量—2

MARS（MaximumAllowableResidueperSwab）68如何計(jì)算擦拭最大殘留量—2設(shè)備名稱產(chǎn)品接觸面積cm2取樣點(diǎn)數(shù)取樣面積cm2（每次擦拭面積為25cm2）混合罐260008200攪拌器5004100泵750250軟管一次性使用N/AN/A分裝機(jī)570010250合計(jì)3295024600分裝機(jī)(MAREQ)=AEQ/ATOTxMARTOT=5,700/32,950x2.52g=0.44g擦拭分裝機(jī)最大殘留量=250/5700x0.44g=0.0191g=19.1μg69底線至少肉眼看不見(jiàn)70檢測(cè)方法化學(xué)法：滴定法、化學(xué)鑒別色譜法：HPLC、GC、HPTLC光譜：UV總有機(jī)碳法電導(dǎo)率pH值酶聯(lián)免疫法微生物限度內(nèi)毒素測(cè)定……71檢測(cè)方法驗(yàn)證足夠靈敏檢測(cè)限（LOD）、定量限（LOQ）準(zhǔn)確度線性、精密度、回收率72取樣取樣點(diǎn)選擇最難清潔部位最有代表性的部位73取樣取樣方法淋洗法能夠覆蓋更大面積主要應(yīng)用于難以接觸的表面取樣目標(biāo)物質(zhì)不溶解則沒(méi)有意義擦拭法直接穩(wěn)定性？人員培訓(xùn)74驗(yàn)證！回收率>80%(特殊情況>50%)兩種方法相結(jié)合使用保持清潔狀態(tài)清潔驗(yàn)證的維護(hù)變更控制引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)品(可能影響矩陣)；設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清洗規(guī)程的變更；潔凈/污染設(shè)備保留時(shí)間的變更；清洗劑的變更；產(chǎn)品處方的變更75保持清潔狀態(tài)清潔驗(yàn)證的維護(hù)在清洗驗(yàn)證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進(jìn)行日常的監(jiān)控。

關(guān)于產(chǎn)品、設(shè)備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對(duì)變更對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估清洗驗(yàn)證是否持續(xù)地符合企業(yè)及法規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)（某些更新的要求）對(duì)清洗驗(yàn)證的回顧進(jìn)行書(shū)面記錄以確認(rèn)清洗操作仍然處于驗(yàn)證的狀態(tài)清洗驗(yàn)證回顧的頻率由各個(gè)企業(yè)自主決定（一般的回顧頻率為最多1年)76保持清潔狀態(tài)清場(chǎng)檢查清潔狀態(tài)確認(rèn)-基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控程序高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品復(fù)雜程序人工操作77確認(rèn)與驗(yàn)證第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。這也是驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)的內(nèi)容，結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析工作，強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證確認(rèn)工作的持續(xù)性78確認(rèn)與驗(yàn)證第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃，以文件形式說(shuō)明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十六條驗(yàn)證總計(jì)劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。79驗(yàn)證總計(jì)劃驗(yàn)證總計(jì)劃是一個(gè)高層次的文件，它確立整個(gè)項(xiàng)目的總驗(yàn)證計(jì)劃，并概括生產(chǎn)企業(yè)用于確立操作適當(dāng)性的全面哲理和手段，它提供了生產(chǎn)