特殊人群急性胃黏膜病變及上消化道出血的藥物治療

特殊人群急性胃黏膜病變及上消化道出血的藥物治療急性胃黏膜病變及上消化道出血概述1藥物引起急性胃黏膜病變及上消化道出血2老年患者急性胃黏膜病變及上消化道出血34特殊人群的藥物治療5急診就診的肝腎功能不全患者主要內容1.DavidA,etal.AnnInternMed1985;103:173-177.2.Cooketal.CritCare2001;5:368-3753.SchusterDP,etal.AmJMed1984;76:623-630急性胃粘膜病變伴消化道出血患者

死亡率高達46%-64%P<0.03P<0.0001Peura19851n=39Cook20012n=1666Schuster19843n=179死亡率(%)P<0.05急性胃黏膜病變(acutegastricmucosallesion,AGML)上消化道出血(uppergastrointestinalbleeding,UGIB)一項未行內鏡止血的前瞻性研究，評估近期出血類型與進一步出血，手術需求和死亡患者的平均百分比急性UGIB患者再出血率和死亡率高出血類型進一步出血(N=2994)需手術止血(N=1499)死亡率(N=1387)活動性出血55%(17-100%)35%(20-69%)11%(0-23%)血管暴露43%(0-81%)34%(0-56%)11%(0-21%)附著血凝塊22%(14-36%)10%(5-12%)7%(0-10%)黑色基底10%(0-13%)6%(0-10%)3%(0-10%)潰瘍基底面潔凈5%(0-10%)0.5%(0-3%)2%(0-3%)LaineL,etal.AmJGastroenterol.2012Mar;107(3):345-601、中華醫(yī)學雜志編輯委員會.中華醫(yī)學雜志.2002;82(14):1000-1001.2、抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.中華內科雜志.2013;52:264-270.3、柏愚等.中華醫(yī)學雜志.2015;95(20):1555-1557.4、葛均波.內科學.人民衛(wèi)生出版社;2013:363.AGML的病因應激性因素1.2非應激性因素3.4嚴重燒傷嚴重創(chuàng)傷，特別是重型顱腦外傷及各種困難、復雜的大手術術后機械通氣全身嚴重感染多器官功能障礙綜合征或多器官功能衰竭休克心、肺、腦復蘇術后心腦血管意外嚴重心理應激，如精神創(chuàng)傷、過度緊張等藥物：阿司匹林等非甾體抗炎類藥物(NSAIDs)氯吡格雷等抗血小板類藥物皮質類固醇等激素類藥物抗腫瘤藥物抗生素類藥物酒精：尤其是空腹及大量飲酒的情況下吸煙、進食刺激性食物等直接及間接導致?lián)p傷創(chuàng)傷和物理因素指南推薦的AGML治療中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學.2015;35(9):769-778.控制或去除誘因抑制胃黏膜損害因素加強胃黏膜保護治療調整止凝血功能，預防消化道出血加重緊急評估及處理器官及系統(tǒng)功能支持控制或去除誘因AGML伴出血治療胃黏膜保護非危險性AGML治療危險性AGML治療急性胃黏膜病變及上消化道出血概述1藥物引起AGML及UGIB2老年患者AGML及UGIB34特殊人群的藥物治療5急診就診的肝腎功能不全患者主要內容NSAIDs導致胃黏膜損傷的原理2前列腺素E血栓烷A2COX-1++COX-2COX-2抑制劑花生四烯酸細胞膜磷脂磷脂酶A2----NSAIDs1.中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學.2015;35(9):769-778.2.葛均波.內科學.人民衛(wèi)生出版社;2013:363.藥物引起AGML及UGIB的病理生理學對局部黏膜表面直接的損害全身前列腺素E合成的抑制抗血小板凝集效應其他機制：與前列腺素有關或無關的機制，可能與白細胞功能和淋巴細胞的免疫調節(jié)有關NSAIDs和阿司匹林等抗血小板類藥物可通過局部和全身作用造成胃黏膜損傷1阿司匹林顯著增加消化道出血發(fā)生率研究或亞組阿司匹林事件總計安慰劑/無治療組事件總計風險比M-H,隨機,95%CI年風險比M-H,隨機,95%CI有利于阿司匹林組有利于對照組NinaRaju,etal.TheAmericanJournalofMedicine.2011;124:621-629.一項薈萃分析，納入9項RCT研究共100076例心血管疾病患者，評估阿司匹林一級預防的療效與單用阿司匹林相比，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用顯著增加嚴重出血發(fā)生率一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入12562例急性冠狀動脈綜合征患者，6259例患者接受阿司匹林(75-325mg/天)和氯吡格雷(300mg后75mg/天)，6303例患者接受阿司匹林(75-325mg/天)和安慰劑，評估兩者的安全性和有效性YusufS,etal.NEnglJMed.2001;345:494-502.P=0.001出血發(fā)生率(%)消化道出血為嚴重出血的主要出血點LanasA,etal.Gut.2006;55:1731-1738.氯吡格雷與阿司匹林導致UGIB的風險相似上消化道出血相對危險度一項基于醫(yī)院的、病例對照研究，納入2777例經內鏡證實為嚴重上消化道出血的患者，按年齡、醫(yī)院和入院時間匹配的對照組患者5532例，明確臨床中使用昔布類藥物、傳統(tǒng)NSAIDs、阿司匹林或以上藥物聯(lián)用時上消化道消化性潰瘍出血的風險Hans-ChristophDiener,

etal.Lancet2004;364:331–37.消化道出血為嚴重出血和威脅生命的出血的最常見原因與單用氯吡格雷相比，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用顯著增加出血發(fā)生率一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，596例缺血性卒中或短暫缺血性發(fā)作的高?；颊呓邮馨⑺酒チ?75mg/d)+氯吡格雷75mg/d)，636例接受氯吡格雷(75mg/d)+安慰劑，對比阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用與氯吡格雷單獨使用的療效和安全性P<0.0001出血發(fā)生率(%)P<0.0001出血發(fā)生率(%)急性胃黏膜病變及上消化道出血概述1藥物引起AGML及UGIB2老年患者AGML及UGIB34特殊人群的藥物治療5急診就診的肝腎功能不全患者主要內容許勤,等.臨床消化病雜志.2011;23(1):12-15.李兆申,等.中華內科雜志.2011;50(12):1077-1078老年人群是UGIB的高危人群大于60歲的老年人UGIB發(fā)病率呈上升趨勢，老年人占UGIB患者比例越來越大1老年患者UGIB的再出血風險倍增，若伴有嚴重合并癥，其病死率可高達35%2一項回顧性研究，納入255390例患者，既往接受低劑量阿司匹林或其他抗血栓藥物(氯吡格雷、雙嘧達莫、華法林)治療，其中年齡≤65歲患者216273例，年齡≥66歲患者39117例。評估接受阿司匹林或NSAIDs藥物治療患者的消化性潰瘍穿孔的發(fā)病率和死亡率消化性潰瘍穿孔患者比例(‰)P<0.001A.S.TAHA,etal.AlimentPharmacolTher.2008;28:878–885老年人群消化性潰瘍穿孔的比例顯著高于非老年患者ACAP：抗凝+抗血小板治療；ASAC：阿司匹林+抗凝治療；ASAP：阿司匹林+抗血小板治療；TRIP：抗凝+抗血小板+阿司匹林治療80-100%ACAP：80-100%的ACAP藥物暴露期

HR：風險比(對比無藥物暴露組)雙聯(lián)及三聯(lián)用藥增加老年患者GIB風險40-60%NeenaS.Abraham,etal.Circulation.2013;128:1869-1877一項回顧性隊列研究，納入2002-2008年接受抗凝-抗血小板、阿司匹林-抗血小板、阿司匹林-抗凝、和三聯(lián)(抗凝-抗血小板-阿司匹林)治療的患者，年齡在60-99歲，評估復合抗血栓治療與老年患者發(fā)生消化道出血事件、輸血和住院時間的相關性復合抗栓治療策略上消化道出血HR(95%CI)老年患者接受抗血栓藥物治療時消化道出血風險增加40%-60%ACUITY是一項開放性隨機研究，納入了17個國家、450個中心的13819例中高危急性冠脈綜合征(ACS)患者。接受1-3種抗血栓藥物治療，分析治療30天內發(fā)生消化道出血的發(fā)病率、預測因子及結局。結果顯示，消化道出血顯著增加全因死亡率和心源性死亡，消化道出血患者平均年齡=70歲，無消化道出血患者年齡=63歲EugeniaNikolsky,MD,etal.JAmCollCardiol2009;54:1293–302抗凝和/或抗血小板治療顯著增加全因死亡率和心源性死亡風險GIB無GIBP<0.0001時間(天)GIB無GIB風險數(shù)量1年死亡率(%)GIB無GIBP<0.0001時間(天)HR:=3.97)HR:=3.7795%CI(2.14-6.63)97%77%1年累積死亡率(%)老年消化道出血患者死亡風險增加急性胃黏膜病變及上消化道出血概述1藥物引起AGML及UGIB2老年患者AGML及UGIB34特殊人群的藥物治療5急診就診的肝腎功能不全患者主要內容腎、肝為急診成人多器官功能障礙綜合征(MODS)中主要受累器官呂蘇.山西醫(yī)科大學.2014百分比(%)重癥患者中常見肝腎功能受損BrettS.CritCare.2005Feb;9(1):45-50.患者比例(%)肝、腎功能不全對藥動學的影響1、陳海平.藥物不良反應雜志.2005;4:267-271.2、阮耀.中國現(xiàn)代藥物應用.2009;3(15):136-137.藥物的吸收：藥物吸收減少，生物利用度降低藥物的體內分布：藥物血漿蛋白結合率的下降使具有活性的游離型藥物濃度增加，影響了游離型藥物和藥物總量在血漿中的比值，因而較低的總血藥濃度即可達到一定的治療效果藥物的代謝：易出現(xiàn)藥物毒性反應藥物的排泄：藥物的腎臟排泄速度減慢或清除量降低，使藥物的血漿半衰期延長，導致藥物的毒副作用發(fā)生率明顯增高藥物的吸收：肝臟疾病會改變小腸黏膜的吸收功能，使藥物的吸收出現(xiàn)異常藥物的分布：血漿中游離型藥物明顯增加，藥物的組織分布范圍擴大，半衰期延長。若不調整給藥方案，易導致藥物在體內蓄積，出現(xiàn)毒副反應藥物的代謝：肝實質細胞受損可致多種藥酶的活性明顯下降，藥物半衰期延長藥物的排泄：影響藥物經膽汁的排泄腎功能不全1肝功能不全2急性胃黏膜病變及上消化道出血概述1藥物引起AGML及UGIB2老年患者AGML及UGIB34特殊人群的藥物治療5急診就診的肝腎功能不全患者主要內容治療AGML和UGIB的常用藥物

極其對肝腎功能的影響中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學.2015;35(9):769-778.中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學.2015;35(10):961-970.常見藥物抑酸劑胃黏膜保護劑生長抑素及類似物抗酸藥PPIH2RA硫糖鋁前列腺素E氫氧化鋁鋁碳酸鎂生長抑素8肽、14肽伐普肽抑酸藥物治療AGML和UGIB的使用方法AGML：推薦經驗性使用PPI針劑，以防止AGML病情進展。基于急診患者病情復雜、治療窗窄、老年患者及聯(lián)合用藥患者較多，建議選用藥物相互作用風險小的PPI。UGIB：在生命支持和容量復蘇的同時，可以采取“經驗性聯(lián)合用藥”。靜脈應用生長抑素+質子泵抑制劑。大劑量PPI治療被推薦位急性消化道大出血緊急處理的藥物選擇之一，使用方法：80mg靜脈推注后，以8mg/h的速度持續(xù)靜脈泵入或滴注。常規(guī)劑量PPI治療：常規(guī)劑量，每12小時一次。中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學.2015;35(9):769-778.中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學.2015;35(10):961-970.其他藥物使用方法抗酸藥：主要有氫氧化鋁、鋁碳酸鎂、5％碳酸氫鈉溶液等，可口服或從胃管內注入胃黏膜保護劑：硫糖鋁對胃內酸度影響小，并可吸附胃蛋白酶和膽酸，改善胃黏液－黏膜屏障和黏膜血流，防治再灌注損傷和AGML，用藥時間不少于2周生長抑素及生長抑素類似物：可以在減少局部出血位置血流的同時通過抑制胃泌素而起到抑制胃酸的作用，常用的有生長抑素8肽、14肽及伐普肽等，可與PPI聯(lián)合應用治療嚴重的急性上消化道出血中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學.2015;35(9):769-778.JamesY.Lau,etal.NEnglJMed2007;356:1631-40.UGIB患者內鏡檢查前大劑量推注PPI可顯著降低近期出血征象，減少內鏡治療需求一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入638例上消化道出血患者隨機分配到奧美拉唑組(內鏡前大劑量靜脈推注80mg后輸注8mg/h)或安慰劑組(每組各319例)，觀察內鏡前靜脈推注PPI對出血性潰瘍的療效及減少內鏡治療需求A77%，B23%，C0%，D0%P=0.01潰瘍患者例數(shù)潰瘍類型首次內鏡檢查發(fā)生潰瘍患者量P=0.001P=0.007內鏡治療需求內鏡檢查需求(%)PPI治療顯著降低再出血率，優(yōu)于H2RA經內鏡成功治療后，與H2RA組相比，PPI治療組患者再出血率顯著降低OR=0.3695%CI：一項隨機、對照研究，納入10項研究的1283例上消化道出血經內鏡治療成功患者，隨機分為PPI組和H2RA組，評估終點為：再出血率，外科手術率，死亡率，輸血量，住院時間ZhangYS,etal.WorldJGastroenterol.2015May28;21(20):6341-51有利于PPI有利于H2RACookDJ,etal.

JAMA.1996Jan24-31;275(4):308-14.硫糖鋁與H2RA預防應激性潰瘍顯性出血和嚴重出血效果相當一項薈萃分析，最終納入63項RCT研究，評估應激性潰瘍的預防治療對于危重患者胃腸道出血、肺炎和死亡率的療效比值比95%CI：95%CI：CookDJ,etal.

JAMA.1996Jan24-31;275(4):308-14.抗酸藥與硫糖鋁預防應激性潰瘍顯性出血和嚴重出血效果相當一項薈萃分析，納入87項RCT研究，評估應激性潰瘍出血、肺炎和危重患者死亡率預防治療的效果比值比95%CI：95%CI：PGDirector,etal.CochraneDatabaseofSystematicReview.2002;5(1):85-86.與安慰劑相比，生長抑素及其類似物可顯著降低初始止血失敗率研究或亞組藥物n/N對照組n/N風險比M-H,隨機,95%CI權重風險比M-H,隨機,95%CI0.010.1110100有利于生長抑素有利于安慰劑一項薈萃分析，納入21項RCT研究共2588例患者，評估生長抑素及其類似物治療改善肝硬化患者急性食管靜脈曲張出血療效各常用藥物對肝腎功能的影響硫糖鋁抗酸藥H2RAPPI生長抑素及其類似物對肝腎功能的影響腎功能不全易導致鋁積累和鋁中毒導致肝功能紊亂偶爾影響肝功能，且在腎功能不全患者中清除率明顯降低————SpirtMJ,etal.CritCareNurse.2006Feb;26(1):18-20,22-8;quiz29StephenBrett,etal.CriticalCare2005,9:45-50腎功能不全患者服用氫氧化鋁和硫糖鋁后，血清鋁顯著升高p≤0.01p≤0.01一項納入12例總末期慢性腎衰竭的患者的對照研究，患者進行常規(guī)透析，所有患者均先接受氫氧化鋁治療，之后分為三組：繼續(xù)服用氫氧化鋁組，停用氫氧化鋁組和服用硫糖鋁代替氫氧化鋁組，結果顯示：停用氫氧化鋁患者血清鋁水平顯著下降，但服用硫糖鋁患者與停用氫氧化鋁患者相比鋁水平顯著升高，并回到最初水平血清鋁水平（mmol/L）LeungAC,etal.BrMedJ(ClinResEd).1983Apr30;286(6375):1379-81.雷尼替丁在腎功能衰竭患者中清除率明顯下降一項納入10例腎功能衰竭的患者，分別給予患者靜脈雷尼替丁50mg和口服雷尼替丁150mg治療，結果顯示：靜脈給予雷尼替丁患者的CLP和CLR僅為170和36mL/min，明顯低于作者之前試驗中雷尼替丁在健康受試者中的清除率，提示雷尼替丁在腎衰竭患者中使用需要調整劑量清除率(mL/min)GargDC,etal.JClinPharmacol.1986Apr;26(4):286-91.CLPCLR腎功能衰竭患者健康患者CLP：血漿清除率；CLR：腎臟清除率器官功能衰竭患者的藥物選擇StephenBrett,etal.CriticalCare2005,9:45-50硫糖鋁抗酸藥H2RA埃索美拉唑蘭索拉唑奧美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑升高胃內pH值的效力+++++++++++++++++耐受性++++++++++++++++++在器官衰竭患者中應用+低藥物相互作用風險+給藥選擇口服+++++靜脈++++鼻飼+++++需注意的問題藥物性AGML/UGIB患者的治療應關注患者凝血功能和藥物相互作用風險中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學.2015;35(9):769-778.控制或去除誘因：積極治療原發(fā)病的同時避免使用增加胃黏膜損害的藥物和措施，如解熱鎮(zhèn)痛藥物、影響止凝血機制藥物、大環(huán)內酯類抗生素等，應積極改善內臟血液供應，控制機體過度應激反應等抑制胃黏膜損害的因素：抑酸治療是基礎，對危重患者推薦經驗性使用PPI針劑，建議選用藥物相互作用風險小的PPI調整止凝血功能、預防消化道出血加重1：停止使用影響止凝血功能的藥物(阿司匹林、非甾體抗炎藥華法令及ADP受體拮抗劑)；補充相應缺乏的凝血因子血液系統(tǒng)功能支持：有明顯出血風險服用雙抗的患者即使血小板計數(shù)(PLT)正常，也應考慮輸注新鮮血小板控制和去除誘因：去除誘因是治療AGML的關鍵，對于止凝血功能障礙的患者，首先若患者正在接受抗血小板治療應停用抗血小板藥物的服用，并進一步處理：抗血小板藥物治療的糾正：包括對阿司匹林及NSAIDS藥及ADP受體拮抗劑的處理。首先推薦輸注新鮮血小板，必要時使用去氨加壓素抗凝藥物治療糾正：主要是對華法令作用的糾正，維生素K(可口服、皮下注射、肌肉注射或靜脈注射)2血友病患者的緊急處理：避免應用阿司匹林等非甾體類藥物，減少肌肉注射，盡早地補充凝血因子，保證長期的替代治療是治療的關鍵抑制胃黏膜損害的因素：抑酸治療是基礎，對危重患者推薦經驗性使用PPI針劑，建議選用藥物相互作用風險小的PPI非危險性患者的治療危險性患者的治療不同PPI對CYP2C19的抑制作用LiXQ,etal.DrugMetabDispos.2004;32(8):821-7.PPI對人CYP2C19的Ki值(μM)PPI對人CYP2C19的Ki值Ki(μM)：表觀抑制常數(shù)，即酶-抑制劑復合物的離解常數(shù)，表示的是抑制劑與酶的親合性，數(shù)值越大表示對酶的抑制作用越小，藥物相互作用潛在可能性越小雷貝拉唑硫醚為雷貝拉唑代謝的中間產物一項體外研究，比較PPIs對人類肝臟微粒體(HLM)中CYP2C19及重組CYP2C19(rCYP2C19)的抑制作用老年患者用藥的注意事項應選擇在老年人群中代謝影響小的藥物硫糖鋁可結合腸腔金屬或其他物質，長期應用能產生缺乏綜合征，老年人中更明顯，且容易造成便秘老年人應關注以下氫氧化鋁潛在副作用：長期應用可造成磷酸鹽吸收不足；可與腸內氟化物形成不能吸收的復合物，影響氟化鈉吸收；可產生便秘，甚至出現(xiàn)嵌塞；不宜與四環(huán)素類不宜同時服用；長期服用，可致骨質疏松中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學.2015;35(9):769-778.毛碧躊.

中國實用護理雜志.1989(9):1-3.復方氫氧化鋁片(胃舒平片)使用說明書標準劑量PPIs：奧美拉唑20mg/d，蘭索拉唑30mg/d，泮托拉唑40mg/d，雷貝拉唑10mg/d，埃索美拉唑20mg/d；艾普拉唑10mg/d，臨床應用較少中華老年醫(yī)學雜志.2015;34(10):1045-1052老年AGML患者PPI的用藥建議一般應激源采用標準劑量PPIs預防急性胃黏膜病變，視病情可采用標準劑量或加倍標準劑量，療程4-6周嚴重應激(如嚴重創(chuàng)傷、嚴重疾病等)患者應激性潰瘍的預防及合并出血的治療，需靜脈應用PPI一般應激源急性胃黏膜病變嚴重應激用藥建議中華老年醫(yī)學雜志.2015;34(10):1045-1052老年UGIB患者PPI的用藥建議抑酸要求