腦出血治療新策略極其理論依據(jù)

關(guān)于腦出血治療新策略極其理論依據(jù)第1頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六一、腦出血治療現(xiàn)狀：被動脫水降顱壓調(diào)控血壓清除血腫搶救生命二、腦出血治療新進展策略：主動防治繼續(xù)出血清除血腫：減少繼發(fā)病理改變；減輕灶周組織損傷搶救生命保護灶周組織●●●●●●第2頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

三、腦出血治療新策略的理論依據(jù)（一）腦出血后繼發(fā)病理改變

1、腦出血繼續(xù)出血

2、繼發(fā)腦干出血

3、繼發(fā)腦室出血

4、丘腦下部損傷

5、腦疝后四點均由出血量過多，繼發(fā)出血或占位效應(yīng)壓迫所致第3頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

發(fā)生率：經(jīng)CT動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)20%~38%腦出血存在繼續(xù)出血。

判斷標準：尚未統(tǒng)一，一般認為血腫體積增加≥30%~33%。

原因：長期飲酒、肝腎功能不良、血壓過高等。1.腦出血繼續(xù)出血第4頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

本科分析剖檢的52例大腦出血中，39例(75%)有繼發(fā)腦干出血，其中中腦出血12例(30.8%)，橋腦出血9例(23.1%)，中腦橋腦均有出血18例(46.1%)。2.腦出血繼發(fā)腦干出血第5頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六繼發(fā)腦干出血的機制：

(1)

血液由大腦出血灶沿傳導(dǎo)束下行注入腦干7例(18%)，呈索條狀，多沿錐體束流入中腦基底部。第6頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(2)

大腦出血灶破壞丘腦，直接延及中腦者2例(5.2%)。第7頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(3)

大腦出血灶破入腦室，導(dǎo)水管擴張積血，血液進入導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，共8例(20.5%)

。第8頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(4)

腦干小血管出血，共25例(64.1%)

，多呈點片狀出血，有的孤立存在，有的融合成片。主要是小動脈出血。第9頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

繼發(fā)腦干出血的臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)昏迷早且重，39例中38例(97%)在發(fā)病24小時內(nèi)昏迷；血壓相對較高，39例中31例(79.5%)的最高收縮壓達200mmHg以上，而無腦干出血組僅46.1%(6/13)，p＜0.05；眼位改變多，占53.85%，表現(xiàn)為分離斜視、歪扭斜視、眼球浮動、中央固定等，無腦干出血組僅有10%；存活期短，本組39例中29例(74.4%)在48小時內(nèi)死亡，無腦干出血組僅30.8%(4/13)，說明腦干出血是促進腦出血死亡的原因之一。第10頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(1)

破入腦室的部位：

由于腦出血的部位、出血量及速度不同，血液破入腦室的部位亦不同。3.腦出血繼發(fā)腦室出血第11頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六殼核出血：多破入側(cè)腦室前角或體部。其中側(cè)腦室前角外上方(尾核丘腦溝處)占72.9%，側(cè)腦室前角外方、尾核頭上方占25%，直接穿破內(nèi)囊膝部入側(cè)腦室占2.1%。第12頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

丘腦出血：多破入第三腦室。第13頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

腦橋及小腦出血：多破入第四腦室。第14頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(2)

血液破入腦室的機理：①早期直接破入腦室：出血量多、發(fā)生急、或出血靠近腦室者；②通過邊緣軟化處破入腦室：多見于尾核與丘腦及胼胝體與尾核頭之間的白質(zhì)因缺血軟化，使血腫易于穿過軟化處破入腦室。第15頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(3)

血液破入腦室的后果：取決于破入腦室的血量，如破入腦室的血量較少，癥狀可無明顯加重，甚至還可減輕癥狀；如大量破入腦室，不但可損傷丘腦下部、而且可阻塞導(dǎo)水管等部位，致病情加重，甚至死亡。第16頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(1)

丘腦下部的解剖特點：丘腦下部包括丘腦下溝以下的第三腦室壁及室底上的一些結(jié)構(gòu)，其中含有15對以上的神經(jīng)核團，數(shù)以萬計的神經(jīng)分泌細胞，如位于第三腦室壁上的室旁核、室周圍核、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核等。丘腦下部長約1cm，重約4g，約為全腦重量的3‰，但機制復(fù)雜，與植物神經(jīng)、內(nèi)臟活動、內(nèi)分泌、代謝、情緒、睡眠和覺醒均有關(guān)。4.腦出血繼發(fā)丘腦下部損傷第17頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六該區(qū)還有以下特征：

1)有豐富的毛細血管網(wǎng)，較腦的其他部分多一倍以上，且該處血腦屏障不夠健全，有較高的通透性，故在缺氧、中毒、顱壓增高、感染等損傷時易出現(xiàn)水腫和出血等改變；

2)漏斗柄是丘腦下部與垂體間的神經(jīng)纖維聯(lián)系，當(dāng)其受壓、腫脹、出血時，該聯(lián)系即遭到破壞。第18頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(2)

丘腦下部損傷的臨床癥狀：腦出血引起顱內(nèi)壓增高、出現(xiàn)占位效應(yīng)，致使丘腦下部受壓，垂體柄水腫、移位、扭曲等，加以繼發(fā)腦室出血損傷第三腦室壁均累及丘腦下部，出現(xiàn)癥狀，常表現(xiàn)為出血性胃糜爛或潰瘍，嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物，急性肺水腫，白細胞增高，血糖升高，中樞性高熱，大汗淋漓等。第19頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

腦出血可以并發(fā)天幕疝、中心疝、枕大孔疝、蝶骨嵴疝、扣帶回疝及小腦上疝。后三者一般不出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，多在剖檢時發(fā)現(xiàn)；前三者臨床癥狀明顯，多為癥狀加重或致死的原因。天幕疝時出現(xiàn)同側(cè)瞳孔散大。中心疝時雙側(cè)瞳孔均小，呼吸不規(guī)則。其病理標志為：(1)

黑質(zhì)、紅核向下移位，(2)

第三腦室向下移位，(3)

丘腦下部及上部腦干向下移位。出現(xiàn)中心疝時，則很可能發(fā)生枕大孔疝，呼吸心跳解離，致死亡。5.腦出血繼發(fā)腦疝第20頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六第21頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六（二）腦出血后灶周組織損傷

1、灶周組織缺血性損傷（不是半暗帶）

2、灶周組織水腫

3、炎性反應(yīng)

4、細胞凋亡

5、細胞骨架蛋白損傷

6、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)改變第22頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六1、腦血流量測定第23頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六動物實驗：模型：犬，注血3ml，相當(dāng)人類60ml

方法：14C－iodoantipyrine微示蹤技術(shù)結(jié)果：注血6h、24h血腫周圍白質(zhì)的rCBF與對照組相比稍有下降，但無統(tǒng)計學(xué)差異；證明腦出血早期的腦損傷非缺血所致；注血72h血腫周圍白質(zhì)的CBF較對照組降低了19.8％（P<0.05)。第24頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六實驗性腦出血后6h、24h、72h的血流量變化血腫周圍白質(zhì)

血腫周圍皮質(zhì)

血腫對側(cè)相應(yīng)部位白質(zhì)

血腫對側(cè)相應(yīng)部位皮質(zhì)

假手術(shù)組

2.07±0.014

2.04±0.354

1.96±0.099

1.81±0.120

6h組

1.91±0.247

2.25±0.382

2.23±0.021

2.10±0.580

24h組1.99±0.035

2.21±0.050

2.00±0.078

1.68±0.078

72h組

1.66±0.014*

2.53±0.212

2.25±0.141*

1.93±0.092

“*”表示與對照組相比P<0.05,有統(tǒng)計學(xué)差異。第25頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六結(jié)論：出血3天內(nèi)血腫周圍有輕度CBF降低，第7天較明顯，第15天最低，約下降50%，以后逐漸恢復(fù)，至第28天仍較低。臨床檢測：Xe-CT對腦出血患者灶周組織血流量測定（ml/100g·min）

發(fā)病天數(shù)（例數(shù)）血腫區(qū)鏡像區(qū)血腫周圍區(qū)鏡像區(qū)1d(14)8.339.9532.0141.102d(2)6.637.531.5373d(2)8.3542.733.7457d(2)744.821.545.215d(14)7.7140.517.5541.721d(2)8.4535.32333.828d(2)8.1543.726.343.9第26頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六2、腦水腫第27頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

根據(jù)CT和MRI等影像學(xué)資料所示，腦出血后1h即可出現(xiàn)腦水腫，24h加重，3~6d達高峰，可持續(xù)3~4w

腦出血后血腫周圍水腫形成大致可分為3個階段：

超早期：（出血數(shù)小時）主要是血塊收縮，血清成份析出所致。

早期：主要由凝血酶化學(xué)刺激引起。血凝塊釋放凝血酶的時間約2周左右。

遲發(fā)性腦水腫：主要由紅細胞溶解產(chǎn)生血紅蛋白及其代謝產(chǎn)物氧化血紅素和鐵離子等的毒性作用，引起血腦屏障通透性增加所致。一般作用在3天后。

（1）腦水腫出現(xiàn)時間：（2）腦出血后腦水腫產(chǎn)生的機制：第28頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六血腫周圍腦組織含水量在ICH不同時期的變化情況6h

12h24h

2d

3d5d生理鹽水組

79.5±0.479.3±0.379.2±0.3

79.2±0.379.1±0.379.3±0.4

動脈血組

80.4±0.4

81.8±0.3

82.3±0.383.5±0.4

82.9±0.4

80.8±0.3

水蛭素干預(yù)組

80.1±0.380.5±0.4**

81.7±0.3**

82.6±0.5**

82.4±0.2*

80.4±0.3

各時間點動脈血組、水蛭素干預(yù)組與生理鹽水組相比較P<0.01

；*組與動脈血組相應(yīng)時相比較P<0.05;**組與動脈血組相應(yīng)時相比較P<0.01第29頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六結(jié)論：各時間點均有水腫，以2d~3d最明顯，水蛭素可減輕腦水腫。第30頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六6h

12h24h

2d

3d5d生理鹽水組

13.89±1.812.15±2.0

12.76±2.2

13.67±2.212.96±1.912.73±2.3動脈血組

16.41±2.219.84±2.2

20.59±2.5

20.23±2.3

19.12±2.217.65±3.2水蛭素干預(yù)組

15.98±2.2

16.72±2.1*

17.03±2.4*

19.25±2.2

19.10±2.817.62±3.2血腫周圍腦組織EB在ICH不同時期的變化情況各時間點動脈血組、水蛭素干預(yù)組與生理鹽水組相比P<0.01；*組與動脈血組相應(yīng)時相比較P<0.05;**組與動脈血組相應(yīng)時相比較P<0.01

第31頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六結(jié)論：各時間點均有水腫，以2d~3d最明顯，水蛭素可減輕腦水腫。第32頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六3、炎性反應(yīng)第33頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六TNF-α相對含量變化(WesternBlot法)TNF-alpha相對含量結(jié)論：自6h~7d均有高水平表達，與對照組相比，

p<0.001。第34頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六IL-6相對含量變化(WesternBlot法)IL-6相對含量結(jié)論：自6h~7d均有高水平表達，第2天達高峰。第35頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六IL-1β相對含量變化(免疫組化染色法)組別陽性細胞數(shù)Sham4.20±0.293h4.30±0.326h18.10±1.76﹡12h25.12±1.97﹡24h56.18±4.32﹡2d74.52±4.00﹡3d45.31±4.35﹡5d31.08±3.53﹡*與對照組比較，P<0.016h開始升高，2d達高峰，5d仍較高。（神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞均高表達）第36頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六4、細胞凋亡及其相關(guān)基因第37頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六時間TUNEL6h11.4±3.3612h19.8±3.701d22.4±4.282d26.2±3.113d28.8±5.595d31.8±4.157d25.0±4.85血腫周圍TUNEL陽性細胞數(shù)3d～5d達高峰第38頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六流式細胞儀檢測結(jié)果流式細胞儀測定各組凋亡細胞的百分率

時間凋亡細胞的百分率（％）6h9.61±2.2512h13.38±3.621d17.29±5.232d20.3±5.663d31.43±3.035d45.2±4.887d28.21±4.003d～5d達高峰第39頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六7d5d3d2d24h12h6hmarkerDNA電泳圖譜，2d-7d可見DNA斷裂形成的不典型梯帶

第40頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六時間Bcl-2BaxCaspase-36h23.4±5.32#6.2±1.64#4.8±1.48#*12h19.4±6.8811.4±3.8412.2±3.11#1d11.8±4.26*15.2±5.17*17.8±4.212d16.8±5.9316.0±5.00*22.4±4.77*3d20.8±5.4510.8±3.4225.2±3.83*5d21.4±3.915.8±1.4819.6±4.787d22.0±4.066.6±1.95#18.0±3.93血腫周圍bcl-2、bax、caspase-3陽性細胞數(shù)Bcl-2組：F=2.79，p<0.05；bax組：F=7.30，p<0.001；caspase-3組：F=15.3，p<0.001；TUNEL組：F=12.5，p<0.001；*，#，^與本組內(nèi)無相同符號的數(shù)據(jù)比：p<0.05

第41頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六血腫周圍組織caspase-3mRNA的表達時間caspase-3mRNA6h0.38±0.1312h0.67±0.141d1.04±0.242d1.74±0.393d0.90±0.155d0.70±0.207d0.35±0.16第42頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六5、細胞骨架蛋白第43頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六MAP-2(免疫組化法)*與對照組比較，P<0.05。△水蛭素組與腦出血組比較，P<0.01。

組別腦出血組（n=5）水蛭素干預(yù)組（n=5）對照組96.5±0.3396.5±0.336h78.60±0.42﹡24h60.56±0.74﹡2d44.60±0.26﹡3d25.45±0.85﹡37.69±0.76△7d32.55±0.64﹡41.75±0.68△MAP-2陽性細胞百分數(shù)第44頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六GFAP(免疫組化法)*與對照組比較，P<0.05。△水蛭素組與腦出血組比較，P<0.05。

組別腦出血組（n=5）水蛭素干預(yù)組（n=5）對照組17.30±0.9417.30±0.946h18.6±0.56﹡24h20.6±0.74﹡2d22.56±1.01﹡3d31.26±0.67﹡29.48±0.66△7d44.28±0.95﹡42.42±0.82△GFAP陽性細胞百分數(shù)第45頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六6、信號傳導(dǎo)通路第46頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六血腫周圍組織中NF-кB陽性細胞數(shù)NF-кB(免疫組化法，主要見于神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞)時間對照組腦出血組3h5.0±0.1417.86±2.746h5.24±0.3128.42±3.24﹡Δ12h6.36±0.3434.04±2.69﹡Δ24h6.51±0.5265.53±3.50﹡Δ2d9.06±0.7488.14±6.34﹡Δ3d9.05±0.70100.13±4.88﹡Δ5d7.89±0.9645.30±4.48﹡Δ*與假手術(shù)組比較，P<0.01；Δ與3h組組間比較，P<0.013h表達增高，3d達高峰。第47頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六（一）NF-кB(Westernblot法，檢測灰度值)*與假手術(shù)組比較，P<0.01。3h表達增高，3d達高峰。組別灰度值對照組7.13±0.613h15.7±1.47﹡6h27.21±2.62﹡12h34.99±2.02﹡24h62.39±2.88﹡2d81.53±3.29﹡3d95.32±2.16﹡5d56.64±3.21﹡第48頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

應(yīng)用吡咯烷二硫代氨基甲酸（PDTC）阻斷腦出血后NF-кB的活化（腦出血模型成功后，立即腹腔注射PDCT150mg/kg），分別在術(shù)后24h、48h、3d和5d觀察腦含水量、IL-1β、ICAM-1、MMP-9及細胞凋亡的變化。結(jié)果：上述指標均減低，即抑制NF-кB后可減輕腦水腫、減輕炎性反應(yīng)、抑制細胞凋亡。第49頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六（二）p38MAPK（免疫組化法，見于小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，細胞核及胞漿內(nèi)均有表達）p38MAPK陽性細胞數(shù)

時間對照組腦出血組3h5.00±1.4228.16±2.45*6h7.50±1.2974.64±7.22﹡Δ12h6.75±2.2286.00±4.45﹡Δ24h6.00±1.83110.93±6.95﹡Δ2d4.25±2.0691.42±8.73﹡Δ3d4.75±1.2688.57±6.21﹡Δ5d4.50±1.2979.64±5.21﹡Δ*與假手術(shù)組比較，P<0.01；Δ與3h組組間比較，P<0.0013h表達增高，24h達高峰。第50頁，共