常用抗菌藥物不良反應(yīng)和防范 - 副本課件

常用抗菌藥物不良反應(yīng)及防范

藥物不良反應(yīng)（ADR）是指藥品在預(yù)防、診斷、治病或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害和意料之外的反應(yīng)。包括：副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、致癌、

致畸、致突變等。人類對藥物不良反應(yīng)的從認識到重視，以及不良反應(yīng)監(jiān)測的規(guī)范化建設(shè)，都是以生命為代價的??！歷史上重大藥物不良反應(yīng)事件1880英國醫(yī)學(xué)雜志報告了用氯仿麻醉導(dǎo)致病人突然死亡。1890～1950年，歐洲和亞洲由于使用甘汞通便、驅(qū)蟲和制牙粉，造成汞中毒，引起585名兒童死亡。1900～1949年，歐美使用蛋白銀消毒抗炎，造成100多萬人銀質(zhì)沉淀癥。1922年英國醫(yī)學(xué)研究會報告用胂劑治療梅毒引起黃疸。1922～1970年，許多國家使用氨基比林退熱止痛，引起粒細胞缺乏，死亡超過2000人。歷史上重大藥物不良反應(yīng)事件1930～1960年，許多國家使用醋酸鉈治療頭癬引起鉈中毒，造成半數(shù)用藥者死亡（超過１萬人）。1935年前后，歐美等國約有１百萬人應(yīng)用二硝基酚減肥，結(jié)果造成１萬人失明、９人死亡。1935年，歐、美、加等國使用非那西汀退熱止痛引起腎損害和溶血，造成2000人腎病、500人死亡。1937年，美國使用含二甘醇的磺胺醯劑抗菌消炎，引起肝腎損害，造成358人中毒、107人死亡。反應(yīng)停事件來自國外的數(shù)據(jù)據(jù)WHO統(tǒng)計，住院病人住院原因有5%～10%的是藥品的不良反應(yīng)，而住院治療期間，住院病人10%～20%出現(xiàn)不良反應(yīng)。1998年底，美國150家醫(yī)院提供的39項研究報告表明，即使按照醫(yī)囑正常用法用量給藥，美國仍有200萬病人由于發(fā)生不良反應(yīng)而導(dǎo)致病情惡化，其中10.6萬人因此而死亡。哈佛醫(yī)學(xué)實踐研究項目表明：美國住院病人死于藥物不良反應(yīng)的人數(shù)，僅次于中風(fēng)、心梗、癌癥，居社會人口死因的第四位。我國開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測工作的法律依據(jù)1999年11月國家藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部聯(lián)合頒布了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》。辦法中規(guī)定了ADR工作的組織機構(gòu)和職責(zé)、報告程序和要求、獎勵和處罰。分５章，32條，48款。新《藥品管理法》第71條明確規(guī)定：國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。（2001年12月1日起施行）第七十一條國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，必須及時向當(dāng)?shù)厥　⒆灾螀^(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告。具體辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定。

對已確認發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的藥品，國務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并應(yīng)當(dāng)在五日內(nèi)組織鑒定，自鑒定結(jié)論作出之日起十五日內(nèi)依法作出行政處理決定。拜斯亭關(guān)于在國內(nèi)暫停銷售、使用西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）的通知

國藥監(jiān)安[2001]375號各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局：

由于西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）與吉非貝齊藥品合用有發(fā)生橫紋肌溶解癥不良反應(yīng)的危險，為此拜耳醫(yī)藥保健有限公司已向我局報告停止在中國市場銷售，我局已函復(fù)拜耳公司表示同意和支持。

現(xiàn)請你們立即通知所轄地區(qū)藥品經(jīng)營部門、醫(yī)療機構(gòu)暫停銷售和使用西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）。

各省(區(qū)、市)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)要進一步加強對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，對發(fā)生的藥品不良反應(yīng)按規(guī)定和程序及時報告。

國家藥品監(jiān)督管理局

二○○一年八月九日萬絡(luò)2004年9月30日，默沙東公司美國總部(默克公司)宣布基于目前研究實驗中顯示，萬絡(luò)存在一定的潛在隱患，在全球范圍內(nèi)自愿撤回治療骨關(guān)節(jié)炎和緩解疼痛的藥品萬絡(luò)(通用名：羅非昔布)。默沙東(中國)有限公司于2004年10月1日已開始著手從中國市場撤回萬絡(luò)的行動。國家食品藥品監(jiān)管局肯定了默沙東(中國)有限公司主動從市場上撤回萬絡(luò)的做法，并要求在回收過程中要加強和當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)管部門的聯(lián)系。同時，提醒使用該藥的患者應(yīng)及時與醫(yī)生聯(lián)系選擇其他治療藥物。國家食品藥品監(jiān)管局要求所有制藥企業(yè)都應(yīng)加強本企業(yè)上市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和報告工作2006年北京市藥品不良反應(yīng)報表情況分析報表總數(shù)：12740份藥品不良反應(yīng)報表．涉及藥品880種。按照藥品分類統(tǒng)計：化學(xué)藥累計15506例，占87.0％；中（成）藥累計2242次，占12.6%，生物制品累計68次，占0.4%。化學(xué)藥中排在前三位的：抗微生物藥，分別占全部累計頻次的47.0%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，分別占全部累計頻次的９.２%。循環(huán)系統(tǒng)用藥，6.1%常用抗菌藥物的分類β-內(nèi)酰胺類氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類林可霉素類其他抗真菌藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)病機制：為外來的抗原性物質(zhì)與體內(nèi)抗體間發(fā)生的一種非正常的免疫反應(yīng)。此類反應(yīng)藥理學(xué)上難以預(yù)測，與劑量無關(guān)，減少劑量后癥狀不會改善，必須停藥。

臨床表現(xiàn)：皮疹、過敏性休克，藥物熱，血管神經(jīng)性水腫，嗜酸性粒細胞增多癥，溶血性貧血，再生障礙性貧血，接觸性皮炎等。過敏性休克的預(yù)防詳細詢問既往用藥史，過敏史。皮膚過敏試驗。有一定的價值，但皮試陰性仍需提高警惕。皮膚過敏試驗的意義2005年版《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》規(guī)定：為保證青霉素的用藥安全，使用青霉素前必須進行皮膚過敏試驗，皮試陰性者方可使用。而對頭孢菌素和其他β一內(nèi)酰胺類抗生素則無相關(guān)規(guī)定。在國外，目前美國和大部分歐洲國家不進行皮膚過敏試驗，原因是國外對頭孢菌素的高聚化合物含量進行了控制，其過敏的發(fā)生率減少，而且國外專家普遍認為“使用抗生素前進行皮試缺乏有用性及實用性”我國專家共識2008年6月，“頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇”會議于2008年6月2日在北京舉行。共識：①使用青霉素類抗菌藥物必須進行皮膚過敏試驗。②頭孢類抗菌藥物使用前是否需要進行皮膚過敏試驗尚存在爭議。專家建議依據(jù)說明書。③如果進行頭孢類抗菌藥物的皮膚過敏試驗；必須使用，原藥配制皮試液。

④如果患者對青霉素類嚴重過敏，應(yīng)禁用頭孢類抗菌藥物；如果患者對青霉素類一般過敏，可根據(jù)病情慎重地選用頭孢類抗菌藥物，現(xiàn)有的研究表明，青霉素類與一代頭孢的交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率明顯高于二代、三代和四代，因此，宜選用二、三、四代頭孢，特別三、四代頭孢更為安全。⑤臨床使用頭孢類抗菌藥物，必須仔細詢問病人藥物過敏史，過敏反應(yīng)是難以預(yù)測的，過敏反應(yīng)的發(fā)生不是醫(yī)務(wù)人員的責(zé)任，但發(fā)生后處理不當(dāng)或沒有相應(yīng)的救治措施，醫(yī)院則要面臨一定的法律風(fēng)險。⑥皮試液濃度國內(nèi)外差距大，國內(nèi)目前推薦的濃度為300～500ug/mL，注射量為0.1mL。

腎損害以頭孢噻啶最明顯，亦偶見于甲氧西林及其它第一代頭孢菌素類，合用其它腎毒性藥品可使其腎毒性增加，如聯(lián)用呋塞米，氨基糖苷類抗生素。戒酒硫樣反應(yīng)有數(shù)例報道使用頭孢類藥物期間，飲酒或者使用含有乙醇的制品發(fā)生的戒酒硫樣反應(yīng)，亦稱雙硫侖樣反應(yīng)。臨床表現(xiàn)：頭痛，呼吸困難，視物模糊，面部潮紅，精神錯亂，昏迷、休克等，誤診，搶救不及時易導(dǎo)致死亡。機制：因該類藥物可抑制人體內(nèi)乙醛脫氫酶，使乙醇中間代謝物乙醛不能繼續(xù)氧化而在體內(nèi)積聚而導(dǎo)致中毒。案例1：患者，男,2歲“因發(fā)熱、嘔吐在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注頭孢哌酮1.0g,次日仍有嘔吐,其母給患兒口服藿香正氣水10ml”。用藥后30min發(fā)現(xiàn)患兒面部及全身發(fā)紅,精神不振,嗜睡,送我院急診科就診“查體:體溫36.7℃,嗜睡狀,面部及全身皮膚潮紅,心率136次/min,律齊,呼吸36次/min,兩肺呼吸音對稱,腹部體檢無異常,血常規(guī)正?！薄Ｔ\斷為“雙硫侖反應(yīng)”。立即洗胃,靜脈滴注10%葡萄糖注射液250ml!VitC110g"觀察1h后精神好轉(zhuǎn),皮膚潮紅消失"分析：若臨床醫(yī)生對雙硫侖反應(yīng)不熟悉，不了解藿香正氣水成分，則極易造成誤診。氨基糖甙類耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉阻滯作用其他：周圍神經(jīng)炎，二重感染等耳毒性據(jù)全國及各省市抽樣調(diào)查推算，我國約有殘疾人0.5億左右，其中1/3左右為聽力殘疾，其致聾原因60%以上與使用氨基甙類抗菌藥物如鏈霉素、慶大霉素及卡那霉素等有關(guān)。耳毒性注：氨基糖苷類藥物中以奈替米星耳毒性為弱研究認為，氨基糖苷類藥物的耳腎毒性與其谷濃度有關(guān)。治療的關(guān)鍵在于在日劑量不變的情況下，提高峰濃度，降低谷濃度，從而提高療效，降低副作用。因此，目前對此類藥物國內(nèi)外均提倡一天一次給藥。腎毒性主要是腎近曲小管上皮細胞受損，影響其功能，甚至導(dǎo)致細胞死亡。主要表現(xiàn)為蛋白尿，管型、紅細胞的出現(xiàn)，尿量亦可受影響，重者導(dǎo)致氮質(zhì)血癥。腎毒性

發(fā)生機制：氨基糖苷類藥物易與腎小管的刷邊膜結(jié)合，局部濃度高，從而直接損傷腎小管上皮細胞，嚴重時引起腎小管壞死及急性腎衰竭，其毒性大小與藥物濃度成正比。老年人，脫水者，兩種以上腎毒性的藥物聯(lián)用尤其容易發(fā)生。神經(jīng)肌肉阻滯作用由于該類藥物可影響神經(jīng)末梢運動終板對乙酰膽堿的敏感性，尤其是在原有腎功不全、低鈣血癥、重癥肌無力者容易發(fā)生，臨床表現(xiàn)為肌無力、血壓下降、呼吸衰竭等。發(fā)生幾率依次為新霉素>鏈霉素>卡那霉素>慶大霉素及妥布霉素。案例2：女,32歲，因“惡心,腹痛，腹瀉”來院就診,門診診斷為“急性胃腸炎”。既往體健,無藥物過敏史。給予0.9%氯化鈉注射液500ml加阿米卡星(丁胺卡那霉素)0.4g,靜脈滴注,約30分鐘,患者自覺頭暈周身不適,繼之出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、手足發(fā)涼，查體:呼吸26次/分,血壓100/60mmHg,可見三凹征,兩肺布滿喘鳴音,心率120次/分,律齊“考慮為阿米卡星引起的神經(jīng)肌肉阻滯,立即停止輸液”予面罩吸氧,肌內(nèi)注射新斯的明1mg，尼可剎米0.375g,洛貝林3mg,15分鐘后癥狀逐漸緩解，改為氧氟沙星繼續(xù)治療,無不良反應(yīng)。藥師提醒：使用氨基糖苷藥物時，除了了解其耳毒性，腎毒性外，還應(yīng)高度警惕其引起的神經(jīng)肌肉阻滯作用。如何減少氨基糖苷類藥物的不良反應(yīng)1.妊娠期，新生兒，老年患者，腎功能不全的患者應(yīng)盡量避免使用。2.應(yīng)用時應(yīng)注意劑量和療程，注意加強耳，腎功能的監(jiān)測，必要時可監(jiān)測血藥濃度。3.具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，故不能靜推，不可與鎮(zhèn)靜藥物，肌松藥，全麻藥，及林可霉素（含克林霉素）合用，以免發(fā)生呼吸抑制。4.最好一日一次給藥。大環(huán)內(nèi)酯類胃腸道反應(yīng)肝功能損害其他：如過敏反應(yīng)代表藥物：紅霉素，交沙霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等1671例大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的不良反應(yīng)分析ADR表現(xiàn)例數(shù)構(gòu)成比(%)胃腸道反應(yīng)92.94過敏反應(yīng)268.50過敏性休克82.61過敏性紫癜61.96肝損害21871.24心臟毒性92.94腎損害90.65耳毒性21.96神經(jīng)系統(tǒng)毒性61.96靜脈炎62.29出血性結(jié)腸炎70.33上消化道出血10.98黑舌黑牙10.33低血壓10.33血液系統(tǒng)30.98總例數(shù)306100胃腸道反應(yīng)口服或靜滴紅霉素均可引起，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉。有臨床病例報道尚可引發(fā)腸梗阻、急性彌漫性腸出血。新一代衍生物有明顯改善。

肝損害紅霉素酯化物如依托紅霉素和琥乙紅霉素等，易引起膽汁淤積性黃疸，發(fā)生率高，臨床表現(xiàn)主要有黃疸、瘙癢、上腹痛、可伴發(fā)熱，易誤診為膽管性疾病。特點：①初次發(fā)病一般在服藥10~20天以后，再次用藥則發(fā)病時間提前。②發(fā)病與劑量大小無關(guān)。③肝組織學(xué)檢查偶見肝細胞壞死，主要為膽汁淤積及嗜酸性粒細胞浸潤。也有人認為是變態(tài)反應(yīng)所致。。

注意：此類藥物為肝藥酶抑制劑，主要與CYP3A4結(jié)合，故能與多種藥物發(fā)生相互作用。與治療窗窄的藥物聯(lián)合應(yīng)用，易發(fā)生毒性反應(yīng)，應(yīng)加以注意。如地高辛、華法林、茶堿、環(huán)孢素。與CYP3A4結(jié)合力：紅霉素＞羅紅霉素，交沙霉素，克拉霉素＞阿奇霉素，地紅霉素喹諾酮類消化系統(tǒng):胃部不適、惡心、厭食、腹痛腹瀉.神經(jīng)系統(tǒng)：顱內(nèi)壓增高，驚厥、癲癇，精神癥狀等骨關(guān)節(jié)反應(yīng)：動物試驗顯示軟骨損害。心臟毒性：QT間期延長其他：肌腱炎，血糖異常，光敏反應(yīng)代表藥物：諾氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，莫西沙星等神經(jīng)系統(tǒng)顱內(nèi)壓增高：國內(nèi)報道均見于使用諾氟沙星后的嬰兒，因小兒尤其是嬰兒血腦屏障發(fā)育不完善，藥物更易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而中毒。錐體外系癥狀：如面部痙攣、口角歪斜、雙手搓丸樣動作等。精神癥狀：如幻視、幻聽、語無倫次、煩躁不安等，應(yīng)嚴格掌握劑量神經(jīng)系統(tǒng)驚厥、抽搐和癲癇：新近研究表明氟喹諾酮類藥物可抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)γ-GABA與受體激動劑毒蠅醇的結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，進而導(dǎo)致驚厥和癲癇，其抑制作用與劑量有關(guān)。藥師建議：腎功能減退，或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者，不宜應(yīng)用。骨關(guān)節(jié)反應(yīng)動物試驗表明：可致負重大關(guān)節(jié)腫脹、僵硬及活動受限，但在人體試驗中尚未發(fā)現(xiàn)，需繼續(xù)觀察。應(yīng)避免用于18歲以下未成年人。血糖異常加替沙星誘發(fā)糖代謝紊亂與患者有無糖尿病史無關(guān),且高血糖癥的發(fā)生多于低血糖癥。鑒于該嚴重不良反應(yīng)，2006年5月15日，百時美施貴寶公司(BMS)宣布停止生產(chǎn)加替沙星片劑和注射劑，并從全球撤市。心臟毒性：如格帕沙星引起動物Q-T間期延長，上市后經(jīng)270萬人臨床應(yīng)用出現(xiàn)12人因心臟毒性死亡，其中6人可能與藥物有關(guān)，現(xiàn)已停止應(yīng)用和在我國的臨床研究。肌腱炎主要表現(xiàn)為乏力感、CPK上升、血中及尿中肌紅蛋白上升為特征的肌肉痛。法國的資料顯橫紋肌溶示培氟沙星是引起肌腱炎最常見的喹諾酮藥物,在對400例病例分析發(fā)現(xiàn),以氧氟沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和培氟沙星治療的病人中,均伴有肌腱炎或肌腱損傷發(fā)生,其中大多數(shù)的病人(70%)是60歲以上的老年人,肌腱損傷的出現(xiàn)通常從開始治療到癥狀發(fā)作大約1～150ｄ左右。光敏反應(yīng)用氟喹諾酮類藥物同時受陽光照射可出現(xiàn)皮炎，白色人種較多發(fā)生。一般來講藥物結(jié)構(gòu)以8位氟取代物的光毒性最大,8位甲氧基取代物光毒性最小。如氟羅沙星,洛美沙星或司帕沙星由于它們的結(jié)構(gòu)中8位均由氟取代,所以通常有很高的光毒性[14]。新研制的喹諾酮藥物由于注意了對藥物結(jié)構(gòu)進行改進使光毒性的發(fā)性率有很大降低,如莫西沙星、左旋氧氟沙星等。在對3460名使用左旋氧氟沙星不同年齡的病人進行觀察中,僅發(fā)現(xiàn)1例光毒性反應(yīng)(<0.1%)替馬沙星事件FDA在替馬沙星上市后，相繼收到與之有關(guān)的低血糖報告、溶貧伴腎衰及死亡的報道。ABBOTT公司在FDA專家會議上自動提出停止生產(chǎn)替馬沙星的決定。林可霉素神經(jīng)肌肉阻滯作用二重感染：偽膜性腸炎代表藥物：林可霉素，克林霉素神經(jīng)肌肉阻滯作用作用點是全方位的，即對突觸前、受體、通道及肌肉均具阻滯作用。林可霉素、克林霉素與麻醉藥、肌松藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥及某些抗生素(氨基糖苷類、萬古霉素類)等聯(lián)用時，均可能因其各自的神經(jīng)肌肉阻滯與中樞抑制作用的累加和協(xié)同，出現(xiàn)肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，導(dǎo)致呼吸與心跳驟停。偽膜性腸炎抗生素相關(guān)性腹瀉最嚴重的形式之一。發(fā)病機制：由于廣譜抗生素的使用，導(dǎo)致腸道正常菌群的破壞，病原微生物的異常繁殖而引起腹瀉。主要致病菌為艱難梭菌，產(chǎn)生的腸毒素（毒素A）和細胞毒素（毒素B）,可導(dǎo)致結(jié)腸黏膜損害和炎癥。偽膜性腸炎臨床表現(xiàn)：要癥狀表現(xiàn)為腹瀉，每日2～20次，大多數(shù)呈黃綠色水樣便，少有膿血樣便。常伴有腹脹、腹痛、發(fā)熱、可伴有里急后重以及惡心、嘔吐等。嚴重者可出現(xiàn)，脫水、中毒性休克、中毒性巨結(jié)腸、腹水甚至麻痹性死亡。預(yù)后：起病稍緩慢，病程長，約3～4周。病死率30%，60歲以上者