第27章-離子通道概論(心血管系統(tǒng)藥理)幻燈片

離子通道概述

ionchannels&calciumchannelblockers

TAISHANmedicaluniversityzhangfeng是細(xì)胞中的跨膜蛋白質(zhì)分子，對(duì)某些離子能選擇性通透，是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。具有：通透性（permeation）、選擇性（selectivity）和門控（gating）。離子通道（Ionchannels）Patchclamptechnic（膜片鉗技術(shù)）Molecularcloningtechnic（分子克隆技術(shù)）孔道特性（Porecharacteristic）門控過(guò)程（Gatingprocess）結(jié)構(gòu)和功能（Structureandfunction）闡明細(xì)胞生物電現(xiàn)象的本質(zhì)、疾病發(fā)生原因和疾病的防治（藥物作用的分子機(jī)制）研究離子通道的意義離子通道分類1.按通道激活方式1）電壓門控離子通道(voltagegatedchannels，VGC)

:

voltage-dependent,time-dependent

2）配體門控離子通道(ligandgatedchannels，LGC):transmitter&receptor2.按離子選擇性分類1）Na+通道

(sodiumchannels)

2）Ca2+通道(calciumchannels)3）K+通道(potassiumchannels)

4）Cl-通道(chloridechannels)鈉通道(sodiumchannels)

主要功能：維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。分類

1）神經(jīng)類鈉通道：對(duì)TTX敏感性高

2）骨骼肌類鈉通道：對(duì)TTX和μCTX敏感性均高

3）心肌類鈉通道：對(duì)TTX和μCTX敏感性均低

持久鈉通道（產(chǎn)生的內(nèi)向INa

）電壓低，失活速度慢，參與AP的2相。對(duì)低濃度的利多卡因和奎尼丁敏感。

瞬時(shí)鈉通道（產(chǎn)生的內(nèi)向INa

）電壓高、失活速度快、引起AP的0相去極化，只對(duì)高濃度的利多卡因和奎尼丁敏感。鈣通道(sodiumchannels)

主要功能：存在于機(jī)體各種組織，是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+([Ca2+]I)的主要途徑。分類1）電壓門控鈣通道：L、N、T、P、Q、R亞型

L型鈣通道(long-lasting,長(zhǎng)程型慢通道)：作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高，電導(dǎo)大，是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑，分布于各種興奮細(xì)胞。T型鈣通道(transienttype)：多見(jiàn)于心臟傳導(dǎo)組織，激活電壓低，失活迅速，對(duì)調(diào)節(jié)心臟的自律性有一定作用。

2）受體調(diào)控性鈣通道：

存在于細(xì)胞器如肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是儲(chǔ)鈣釋放進(jìn)入胞漿的途徑。Ryanodine受體鈣釋放通道、IP3受體通道鈣通道(sodiumchannels)

電壓門控鈣通道特征：

1）電壓依賴性：除極化時(shí)通道開(kāi)放所需電壓在各類通道都不一樣。2）激活速度緩慢(20～30ms)：失活速度慢于激活(100～300ms)。L和T型參與快反應(yīng)自律細(xì)胞復(fù)極2相；竇房結(jié)的4相；L型還參與心肌收縮性和房室結(jié)的傳導(dǎo)性。3）對(duì)離子的選擇性較低：正常狀態(tài)下，能選擇性讓Ca2+通過(guò)；在[Ca2+]o↓時(shí)，也允許Na+通過(guò)。鉀通道(potassiumchannels)

主要功能：亞型最多，作用最復(fù)雜；廣泛存在于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞；在調(diào)節(jié)細(xì)胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活性中起重要作用。分類

1、電壓依賴性鉀通道：KV、KA2、鈣依賴性鉀通道：KCa3、內(nèi)向整流性鉀通道：KIR

4、配體門控性鉀通道：KATP、KAch

電壓依賴性鉀通道1）延遲整流鉀通道(delayedrectifierK+channels,KV)

電流為Ik

。有9個(gè)亞型，KV1～KV9，廣泛分布于各種組織細(xì)胞。在去極化時(shí)激活產(chǎn)生外向電流,與膜的復(fù)極化有關(guān)。

慢延遲整流鉀通道：電流為Iks，激活時(shí)間3s?？煅舆t整流鉀通道：電流為Ikr，激活時(shí)間150ms。Iks、Ikr為復(fù)極3期的主要離子。超快速延遲整流鉀通道：電流為Ikur，激活時(shí)間50ms，存在于心房肌，與心房肌復(fù)極有關(guān)。2）瞬時(shí)外向鉀通道(transientoutwardK+channels,KA)

電流為IA或Ito(Ito1和Ito2)。該通道激活迅速、失活快，去極化明顯時(shí)被激活，產(chǎn)生外向電流無(wú)整流特性，參與APD的1期復(fù)極過(guò)程。電壓依賴性鉀通道3）起搏電流通道(pacemakerchannels)

電流為If，是非特異性陽(yáng)離子（K+、Na+）電流。為超極化激活的時(shí)間依賴性內(nèi)向整流電流，是竇房結(jié)、房室結(jié)和希-浦系統(tǒng)的起搏電流之一。電生理特性：

①閾電位在-50mv～-70mv左右；②對(duì)Cs+敏感；③腎上腺素(Adr)促進(jìn)其激活，If增加；④乙酰膽堿(Ach)抑制If，心率減慢。鈣依賴性鉀通道電流為IK(Ca)。此類通道電壓和鈣依賴性，去極化和[Ca2+]o↑均可激活，K+外流使膜復(fù)極化或超極化。根據(jù)電導(dǎo)大小分為3亞型：BK、IK、SK

BK電導(dǎo)最大，廣泛分布血管平滑肌，直接參與血管張力的調(diào)節(jié)。血管平滑肌細(xì)胞去極化或Ca2+進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，BK將起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。內(nèi)向整流鉀通道電流為IK1，電壓-電流（V-I）曲線為“N”型，超極化部分為明顯的內(nèi)向電流，去極化部分為細(xì)小的外向電流。內(nèi)向整流的原因，是其外向離子流被細(xì)胞內(nèi)正常生理濃度的Mg2+抑制所致。此通道在心房肌、心室肌、浦肯野細(xì)胞均有，以心室細(xì)胞最為豐富，竇房結(jié)P細(xì)胞無(wú)。該通道激活依賴于電壓，且與[K+]o有關(guān)，參與3相復(fù)極，但主要維持4相靜息電位。配體門控鉀通道1）ATP敏感K+通道(ATP-sensitiveK+channel,KATP或Kir6.2)

電流為Ik(ATP)。該通道為代謝性調(diào)節(jié)K+外流通道，受細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP的比率、Mg2+和G蛋白的調(diào)控，正常生理情況下處在失活狀態(tài)，只有在缺氧、能量耗竭及ATP減少時(shí)才逐步被激活而開(kāi)放。

2)Ach激活的鉀通道(atrialmuscarinic-activedK+channel,KAch或Kir3)

電流為Ik(Ach)。該通道電導(dǎo)大、門控過(guò)程快，活性需要有[Ca2+]o和[Mg2+]i參與，具有內(nèi)向整流特性。存在于竇房結(jié)、房室結(jié)和心房肌細(xì)胞。氯通道(chloridechannels)

主要功能在興奮性細(xì)胞為穩(wěn)定膜電位和抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生；在肥大細(xì)胞等非興奮細(xì)胞維持其負(fù)的膜電位，為膜外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞提供驅(qū)動(dòng)力。在調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中也起重要作用。分類

1、電壓敏感氯通道

2、囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體

受cAMP調(diào)節(jié)，具有輕度外向整流特性。缺陷可引起囊性纖維病變。

3、γ-氨基丁酸受體氯通道

離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機(jī)制一、電壓門控離子通道多亞基構(gòu)成的復(fù)合體。構(gòu)成孔道部分的是α(或α1)亞基。α亞基在膜上形成4個(gè)跨膜區(qū)(D1-D4)，其氨基酸組成有一定的同源性。每個(gè)跨膜區(qū)由6個(gè)呈α螺旋的跨膜片段(transmembranesegmants,S1-S6)及其間的連結(jié)肽鏈所組成。連接S5-S6的肽鏈部分稱為孔道區(qū)(poreregion)或P區(qū)；S4帶4～8個(gè)正電荷，稱為電壓感受器(voltagesensor)。鈉、鈣通道α亞基：4個(gè)跨膜區(qū)(D1-D4)以共價(jià)鍵連接。鉀通道的α亞基只有1個(gè)跨膜區(qū)，功能性鉀通道由4個(gè)α亞基以非共價(jià)鍵連接成四聚體。α亞基α亞基二、內(nèi)向整流鉀通道由4個(gè)α亞基對(duì)稱排列而成，每個(gè)α亞基只有2個(gè)跨膜螺旋片段(M1和M2)，兩者由H5連接。離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機(jī)制離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機(jī)制三、電壓門控通道的動(dòng)力學(xué)過(guò)程如鈉通道：S4片段帶正電荷，膜電位變化而變化，稱為激活閘門(activationgate,m閘門)。S6與S1片段之間的肽鏈形成失活閘門(inactivationgate,h閘門)。失活態(tài)(inactivestate)靜息態(tài)(restingstate)開(kāi)放態(tài)(openstate)H-H模型ThestateofCa2+channels作用于離子通道的藥物作用于鈉通道的藥物抗心律失常藥局部麻醉藥抗癲癇藥作用于鉀通道的藥物鉀通道開(kāi)放藥鉀通道阻滯藥作用于鈣通道的藥物鈣通道阻滯藥鉀通道阻滯藥

(potassiumchannelblockers,PCBs)一、磺酰脲類降糖藥甲苯磺丁脲（甲磺丁脲）、格列苯脲（優(yōu)降糖）等用于治療輕、中度Ⅱ型糖尿病。特異性阻滯胰島β細(xì)胞膜上的KATP

→膜去極化→VDC開(kāi)放→[Ca2+]i↑→胰島素↑二、Ⅲ類抗心律失常藥索他洛爾(sotalol)、Dofetilide、E-4031等阻滯心肌細(xì)胞膜上多種類型的鉀通道→K+外流↓→延長(zhǎng)2和3期復(fù)極→APD和ERP延長(zhǎng)，阻止折返形成。鉀通道開(kāi)放藥

(potassiumchannelopeners,PCOs)1）苯并吡喃類克羅卡林(cromakalim)2）吡啶類尼可地爾(nicoradil)

3）嘧啶類米諾地爾(minoxidil)

4）氰胍類吡那地爾(pinacidil)5）苯并噻二嗪類二氮嗪(diazoxide)6）硫代甲酰胺類RP258917）1,4-二氫吡啶類niguldipine

按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類鉀通道開(kāi)放藥

(potassiumchannelopeners,PCOs)作用機(jī)制選擇性作用于KATP膜超極化→阻止VDC的激活→Ca2+內(nèi)流↓

促進(jìn)Na+-Ca2+交換機(jī)制→Ca2+外流↑[Ca2+]i↓促K+外流可對(duì)抗神經(jīng)遞質(zhì)及激活所致去極化阻止鈣儲(chǔ)部位對(duì)Ca2+的重?cái)z取、儲(chǔ)存和釋放鉀通道開(kāi)放藥

(potassiumchannelopeners,PCOs)臨床應(yīng)用1.高血壓米諾地爾、吡那地爾能有效擴(kuò)張小動(dòng)脈，降壓作用強(qiáng)于鈣通道阻滯藥。心悸多見(jiàn)，與β–受體阻斷藥合用。2.心絞痛和心肌梗死尼可地爾具有促進(jìn)KATP開(kāi)放和增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的雙重作用，可同時(shí)降低心臟前、后負(fù)荷，保護(hù)缺血心肌，高選擇性地?cái)U(kuò)張正常及有病變的冠脈，改善冠脈血供。3.充血性心力衰竭尼可地爾降低心臟前、后負(fù)荷，增加心輸出量。鈣通道阻滯藥

(calciumchannelblockers,CCBs)1992年國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)分類Ⅰ類：選擇性作用于L型通道的藥物

Ⅰa類

二氫吡啶類：硝苯地平等;

Ⅰb類

地爾硫卓類：地爾硫卓等;Ⅰc類

苯烷胺類：維拉帕米等;Ⅰd類

粉防己堿Ⅱ類：選擇性作用于其它電壓依賴性鈣通道的藥物作用于T型鈣通道：苯妥英等；作用于N型鈣通道：Conotoxin；作用于P型鈣通道：

某些蜘蛛毒素Ⅲ類：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥普尼拉明、氟桂利嗪等鈣通道阻滯藥

(calciumchannelblockers,CCBs)鈣通道阻滯藥的作用方式維拉帕米

與L-型鈣通道α1亞基D4的S6細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)結(jié)合，抑制開(kāi)放狀態(tài)的通道，具有頻率依賴性或使用依賴性，負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用明顯。硝苯地平與L-型鈣通道α1亞基D4的S6細(xì)胞膜外側(cè)與P區(qū)相連處結(jié)合，抑制失活狀態(tài)的通道，使用依賴性較弱，對(duì)心臟的自主活動(dòng)、心率和心臟傳導(dǎo)的影響都較小，但血管選擇性強(qiáng)，特別是病變血管?！綪harmacologicaleffects】

1.Cardiovasculareffects:

Ca2+channelsantagonistsorblockersinhibitthevoltage-dependentCa2+channelsinvascularsmoothmuscleatsignificantlylowerconcentr-ationthanrequiredtoblockreceptor-operatedCa2+channels（受體調(diào)控性鈣通道）.AllCa2+channelsblockersrelaxarterialsm