腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

關(guān)于腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良第1頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五定義腎上腺腦白質(zhì)病(腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良,

adrenoleukodystrophy,ALD)：又稱X-連鎖隱性遺傳的Schilder病，亦稱嗜蘇丹性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良伴腎上腺皮質(zhì)萎縮，本病是性連隱性遺傳病伴外顯不全、過(guò)氧化物體?。╬eroxisomal

disease）（ICD-10-E）。

主要累及腎上腺和腦白質(zhì)，半數(shù)以上的病人于兒童或青少年期起病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的精神運(yùn)動(dòng)障礙，視力及聽(tīng)力下降和（或）腎上腺皮質(zhì)功能低下等。本病發(fā)病率約為0.5/10萬(wàn)～1/10萬(wàn)，95%是男性，5%為女性雜合子。無(wú)種族和地域特異性。第2頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五發(fā)病原因ALD是一組隱性遺傳性脂代謝病，由于細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體對(duì)VLCFA的氧化發(fā)生障礙，以致VLCFA在血、腦白質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)等器官和組織內(nèi)大量聚積，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良。

第3頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五發(fā)病機(jī)制近年已查明其致病基因?yàn)榫幋aALD蛋白的ABCD1基因，位于染色體Xq28。由于ABCDl基因突變，導(dǎo)致ALDP功能異常，使得VLCFA的氧化受阻，引起VLCFA聚集。VLCFA在神經(jīng)系統(tǒng)中聚集可破壞髓鞘的正常形成和髓鞘的穩(wěn)定性，在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中聚集可引起腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞膜表面的ACTH受體功能下降，細(xì)胞內(nèi)類固醇合成受抑制，而致腎上腺功能減退。第4頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五病理生理ALD的病理特點(diǎn)是大體可見(jiàn)腦白質(zhì)病變區(qū)呈固狀或橡膠狀，腎上腺皮質(zhì)萎縮，髓質(zhì)不受影響；鏡下可見(jiàn)腦組織、腎上腺、周圍神經(jīng)、睪丸內(nèi)有特征性的包涵體，包涵體內(nèi)富含VLCFA酯化的膽固醇。腦部最顯著的特征是沿大腦前后軸由枕向額頂方向發(fā)展的脫髓鞘改變，故在任何情況下，總是枕區(qū)白質(zhì)受累最重，而U型纖維保留；另一特征是血管周圍的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。第5頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五臨床表現(xiàn)ALD是一種臨床異質(zhì)性很強(qiáng)的遺傳性代謝性疾病。表現(xiàn)在同一家系可有不同表型，同一患者不同時(shí)期表現(xiàn)也不同。根據(jù)ALD的發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)分為7型：兒童腦型、青少年腦型、成人腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型(Adrenomyeloneuropathy，AMN)、Addison型、無(wú)癥狀型和雜合子型。

第6頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五兒童腦型最為常見(jiàn)，約占所有ALD病人的35%，多于5-12歲發(fā)病，初期表現(xiàn)為注意力不集中、記憶力減退、學(xué)習(xí)困難、步態(tài)不穩(wěn)、行為異常等，逐漸出現(xiàn)視力和（或）聽(tīng)力下降、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、癱瘓、癲癇發(fā)作、癡呆等癥狀，逐步進(jìn)展，最終完全癱瘓，失明或耳聾，可有驚厥，甚至出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)。有的可維持去大腦強(qiáng)直狀態(tài)數(shù)年，有的出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭、腦疝、感染等而死亡。多數(shù)在首次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)已有腎上腺皮質(zhì)功能受損。第7頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五AMN型

發(fā)生于20歲至中年的成年人，主要癥狀為漸進(jìn)式腿部僵硬與無(wú)力，控制括約肌障礙，伴隨性功能障礙，約10-20%的患者會(huì)因腦部退化而出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知和行為障礙，逐漸惡化直至完全失能及喪失生命。約占ALD的27%。Addison型

發(fā)病年齡在2歲至成年期間，表現(xiàn)為原發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全，臨床可見(jiàn)皮膚發(fā)黑，嗜鹽，多汗，疲乏無(wú)力，經(jīng)常嘔吐、腹瀉、暈厥等。約占ALD病人的10-14%。

第8頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五青少年腦型青春期腦型10-21歲起病，臨床表現(xiàn)類似于兒童腦型，但進(jìn)展緩慢。約占所有ALD病人的4-7%。成人腦型于21歲以后起病，腦內(nèi)迅速進(jìn)展，炎癥反應(yīng)性脫髓鞘類似兒童腦型，無(wú)AMN表現(xiàn)。約占所有ALD病人的2-4%無(wú)癥狀型是指通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)血VLCFA升高或ABCD1基因突變而沒(méi)有臨床癥狀的患者。雜合子型女性雜合子中約20%～30%可有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多表現(xiàn)為類似AMN的痙攣性截癱，但癥狀較輕，很少出現(xiàn)腦部癥狀、周圍神經(jīng)病及腎上腺皮質(zhì)功能減退。第9頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五輔助檢查血漿、皮膚成纖維細(xì)胞VLCFA測(cè)定:VLCFA增高是目前診斷的主要生化指標(biāo)，見(jiàn)于幾乎所有男性患者及80%女性攜帶者。內(nèi)分泌功能檢測(cè):對(duì)于腎上腺皮質(zhì)功能不全患者，24h尿17-羥類固醇和17-酮類固醇排出減少；血漿促腎上腺皮質(zhì)激素升高；促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗(yàn)呈低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)。病理檢查：腦組織、周圍神經(jīng)、腎上腺、直腸粘膜等處的病理檢查發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)含有板層狀結(jié)構(gòu)的胞漿包涵體可確診本病。[第10頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五影像學(xué)檢查CT表現(xiàn)為局限于腦白質(zhì)的低密度蝶形病灶；MRI優(yōu)于CT，能顯示視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路上的病灶。顱腦MRI具有特征性改變，MRI的表現(xiàn)可以領(lǐng)先或與ALD癥狀同時(shí)出現(xiàn)，并隨著病情的發(fā)展而發(fā)展。表現(xiàn)為對(duì)稱性位于雙側(cè)頂枕區(qū)白質(zhì)長(zhǎng)Tl長(zhǎng)T2號(hào)，周邊呈指狀，胼胝體壓部早期受累，呈“蝶翼狀”，是ALD所特有的，其他腦白質(zhì)病少見(jiàn)；ALD的一個(gè)顯著特點(diǎn)是病變由后向前進(jìn)展，逐一累及枕、頂、顳、額葉；可累及腦干皮質(zhì)脊髓束，皮質(zhì)下U形纖維免于受累；增強(qiáng)掃描病灶周邊強(qiáng)化，提示處于活動(dòng)期；晚期增強(qiáng)后無(wú)強(qiáng)化，多伴有腦萎縮。ALD的不同階段在頭部MRI上表現(xiàn)不同，可借此作為治療轉(zhuǎn)歸和判斷預(yù)后的指標(biāo)。第11頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五a枕葉白質(zhì)脫髓鞘，胼胝體受壓，bT2像，腦干內(nèi)皮質(zhì)脊髓束受累

第12頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五治療飲食治療目前有人采用飲食療法，限定飲食中VLCFA的攝入，同時(shí)進(jìn)食Lorenzo油，以減少VLCFA的合成，使C26:C22恢復(fù)正常。但大多數(shù)人認(rèn)為飲食治療既不能改變?cè)摬∏榈倪M(jìn)展過(guò)程也不能提高患者的生活質(zhì)量。盡管能改變周圍神經(jīng)的功能，但仍不能改變臨床進(jìn)程。無(wú)癥狀的ALD患者在服用Lorenzo油的同時(shí)限制脂肪攝入(脂肪攝入量以不超過(guò)總熱量的30-34%為宜),可以起到預(yù)防作用,對(duì)于有癥狀的患者則無(wú)明確療效,因此飲食治療被建議用于無(wú)癥狀患者。[2]

藥物治療1腎上腺皮質(zhì)激素替代治療：此治療對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)病損無(wú)效，不能改善癥狀，也不能阻止病變惡化。主要適用于Addison患者，對(duì)于腦型患者未見(jiàn)明顯改善。2考慮到腦型ALD的炎性脫髓鞘反應(yīng)，有人試用環(huán)磷酰胺和免疫球蛋白治療，但未見(jiàn)療效。洛伐他汀(Lovastatin)，加強(qiáng)VLCFA的-氧化作用，可使ALD患者皮膚成纖維細(xì)胞中的VLCFA水平降低。第13頁(yè)，共16頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)17分，星期五(3)骨髓移植：骨髓移植可以糾正VLCFA的代謝紊亂、重建酶的活性，改善臨床癥狀，防止癡呆，以早期治療效果更好。隨著骨髓移植技術(shù)的提高和無(wú)癥狀A(yù)LD的早期檢出，骨髓移植有一定的治療前途。但骨髓移植本身有一定的病死率，且價(jià)格昂貴，一般認(rèn)為適應(yīng)于起病早期的兒童型ALD。(4)基因治療這是最有前途的治療手段，但因技術(shù)問(wèn)題有待進(jìn)一步探討。(5)造血干細(xì)胞治療：最近，造血干細(xì)胞治療也有用于ALD患者并獲得了一定的療效，目前認(rèn)為宜用于早期患者，進(jìn)展型患者可以作為候選治療。但不推薦用于頭顱MRI正常的無(wú)癥