國內(nèi)專家-隱球菌病中

隱球菌病的

和治療溫

海第二長征醫(yī)院皮膚科這是什么?隱球菌的歷史Sanfelice從發(fā)酵的桃汁中分離出1894年被確認(rèn)為人類致病微生物1895年宣布這種菌對實驗動物致病，并命名為新生酵母菌Busse首次從3例骨損害周圍分離出,并命名為

酵母菌1896年Curtis

了第

例隱球菌

病例Buschke同

道了類似發(fā)現(xiàn)認(rèn)為是一種類球蟲類生物從羊的淋稱之為“中發(fā)現(xiàn)了類似的酵母菌

并性酵母菌在髖部皮損處發(fā)現(xiàn)了一種酵母樣菌

命名為皮下腫脹性酵母菌1940林子揚

國內(nèi)的第一例隱球菌病歷史到十九世紀(jì)末有三個觀點被肯定人類

動物損害處發(fā)現(xiàn)

明它能致病種

物3.現(xiàn)十多

后

沒名稱歷史1900年～1950年:該菌正式確定為病原菌對其致病性有了

的認(rèn)識缺乏有效的治療方法

CNS

的

均曾試驗過的治療方法有

治療、碘化物、磺胺類藥、放療 龍膽紫治療等在個別病例中 腦脊液用于緩解癥狀歷史1950年～1956年:AmB問世

并開始用于臨床第一個有效治療隱球菌

的藥物5-氟胞嘧啶

5-FC）治療隱球菌病的非常有效的輔助藥物mB和

C聯(lián)合應(yīng)用使隱腦的

率由100%下降25

30%歷史二十世紀(jì)五十年代早期:生態(tài)學(xué)研究進展緩慢發(fā)現(xiàn)這種菌

鳥糞之間

系確切的清楚肺部損害和腦炎之間的關(guān)系不清楚歷史動物實驗:所用動物有豚鼠

家鼠

兔子

貓和狗等兔子不會自然

隱球菌歷史免疫學(xué)發(fā)展：二十世紀(jì)三年代由Benham首先進行的抗原特異型研究并由此擴展到對隱球菌多糖抗原的研究了隱球菌的三種

型（A、E

ans及其同事

B和C區(qū)別了不同菌株的型

為流行病學(xué)及

類研究提供了重要的工具歷史變種的發(fā)現(xiàn):1970Gat

ii

等發(fā)現(xiàn)一株不典型隱球菌株

形狀為圓形或桿狀了Gattii變種的存在現(xiàn)在Gi

變種已被廣泛接受歷史二十世紀(jì)七十年代中期：Kwong-chung將隱球菌分

兩為隱球菌的流行病學(xué)了道路歷史二十世紀(jì)七十年代以后：隱球菌病的 快速升高Bluner稱隱球菌病是真菌這個）“正在蘇醒的巨人成為現(xiàn)專門

“隱球菌”的國際性學(xué)術(shù)會議已召開五屆歷史隱球菌的形態(tài)學(xué)形狀和大小圓形或橢圓形 具有莢膜

莢膜可變化一般細(xì)胞直徑在4

10μm之間特別小的直徑為2

5μm特別大的直徑可達(dá)80μmAIDS非AIDSHIV臨床分離株為小莢膜

臨床分離株為大莢膜與莢膜之間的關(guān)系不清楚現(xiàn)墨體外培養(yǎng)的隱球菌莢膜較小致病狀態(tài)的隱球菌莢膜較年Weidm

和Fr容易的觀察到隱球菌莢膜組織中的隱球菌莢膜形態(tài)學(xué)隱球菌的菌落出芽橢圓形的隱球菌細(xì)胞組織病理中的隱球菌（PAS）隱球菌掃描電鏡隱球菌透射電鏡厚莢膜隱球菌生長條件在多數(shù)真菌培養(yǎng)基中能良好生長在簡單的化學(xué)培養(yǎng)基

就能

長能自身 大多數(shù)氨基酸 脂肪和維生素

值

隱球菌生長的pH值范圍是4

7.5，更高的

值將抑制它的

長可用堿化的方法對被隱球菌污染的環(huán)境溫度：在37℃條件下生長良好在高于40℃的條件下不能生長在40℃6天或41℃4天可殺滅培養(yǎng)的隱球菌濕度：在干燥的鴿糞中

隱球菌可存活一年以上濕度較低可使隱球菌逐漸喪失生長條件型：A

B

C

D和AD型國內(nèi)

的致病型主要為A型C型致病國內(nèi)尚未見分類學(xué)分型：從

分型的角度對不同的

型做進一步的研究G+Cmol

PCR彌補

分型的不足RF

P R

PD

核型分類學(xué)主要毒性因子37℃生長良好多糖莢膜黑素磷脂酶甘露醇

肉豆寇?；入[球菌病(>80%)中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮膚(10%-15%)肺（常為隱性）骨骼(<10%其他任何肺隱球菌病肺隱球菌病傳染性樣皮損皮膚隱球菌病皮膚隱球菌病面部多發(fā)性皮損皮膚隱球菌病結(jié)節(jié)皮膚隱球菌病潰瘍隱球菌性腦膜炎易感因素HIV移植淋巴瘤慢性白血病長時間服用激素腦膜炎流行病學(xué)在免疫正常人中約為百萬分之五則可以高達(dá)10-30%近年來有逐漸上升的趨勢腦膜炎65%25%35%20%30%70%60%50%40%30%20%

25%10%0%腦膜炎腦膜炎基礎(chǔ)疾病例數(shù)有效例數(shù)%結(jié)核158.29%腎病147.73%SLE84.42%肝炎73.87%DM52.76%國內(nèi)概況之基礎(chǔ)疾病腦膜炎國內(nèi)概況之誤診疾病誤診疾病誤診疾病腦膜炎國內(nèi)概況之臨床表現(xiàn)癥狀例數(shù)

有效病例%頭痛20888.89%發(fā)熱16670.94%、16369.66%視物模糊239.82%咳嗽156.41%145.98%臨床表現(xiàn)（癥狀

體征檢查腦脊液的特異性檢查乳膠凝集實驗?zāi)X膜炎臨床表現(xiàn)頭痛發(fā)熱（一般為低熱）噴射樣精神癥狀腦膜炎體

征腦膜刺激征復(fù)視

弱視腦膜炎影象學(xué)檢查對于腦部肉牙腫樣病變的頭顱CT或磁有幫助腦膜炎頭顱CT類型例數(shù)檢查例數(shù)%腦積水、腦室擴大3712928.68%未見異常2922.48%單或多發(fā)病灶1511.63%腰

穿高顱壓，常常大于400mmH2O腦脊液腦膜炎腦脊液檢查墨汁涂片培養(yǎng)動物接種電鏡觀察莢膜抗原乳膠凝集試驗（LAT）分子生物學(xué)的方法涂片和培養(yǎng)對于

具有決定意義腦膜炎直接墨汁涂片陽性率大約為60%優(yōu)點

快速簡便可做菌體計數(shù)（低于

/常常會

假

結(jié)果

需要

進檢查腦膜炎真菌培養(yǎng)對本病的

有決定意義

是確診的金標(biāo)準(zhǔn)的敏感性高于直接真菌涂片對于培養(yǎng)的結(jié)果具有重要的影腦膜炎腦脊液真菌培養(yǎng)方法足量的CSF（3ml適合的培養(yǎng)基培養(yǎng)條件：需氧溫度：30℃培養(yǎng)時間：1月以上其它因素

pH等腦膜炎莢膜抗原乳膠凝集實驗特異性接近100

%腦膜炎隱球菌菌體計數(shù)與乳膠凝集實驗滴度的比較22252831COUNTSLATcoincidence腰穿時間腦膜炎研究的其它方法ELISARFLPPCRITSIGS腦膜炎療效觀察LAT：滴度下降

但不單獨作為治療性決定指標(biāo)經(jīng)過一段時間的治療

涂片陽性

而培養(yǎng)結(jié)果可

原因不清墨汁涂片及計數(shù)下降動物接種電鏡觀察腦膜炎培養(yǎng)假

的原因鏡檢陽性

怎么辦療程中培養(yǎng)腦脊液動物接種隱球菌電鏡觀察可能有幫助！腦膜炎療效觀察腦脊液動物接種將患者培養(yǎng) 的腦脊液接種到25克的BALB/c小鼠腹腔中 經(jīng)過10天的飼養(yǎng)后 頸椎脫臼法處死小鼠，對其各個臟器進行真菌培養(yǎng)及病理檢查，此時，

會發(fā)現(xiàn)腦脊液中的隱球菌仍然具有致

病力，仍然是活的腦膜炎療效觀察小鼠腦的病理檢查典型菌體小鼠肺的病理檢查小鼠肺的病理檢查出芽小鼠肺的病理檢查隱球菌電鏡觀察腦膜炎療效觀察透射電鏡結(jié)果出芽透射電鏡結(jié)果破洞掃描電鏡結(jié)果正常致密莢膜莢膜排列紊亂菌體形態(tài)明顯異常電鏡檢查的意義判斷菌體的估計治療效果

判斷預(yù)后提示：鏡檢結(jié)果判斷本病療效并非可靠腦膜炎療效觀察一般治療抗真菌隱球菌性腦膜炎的治療抗真菌治療（NIAID治療指南）對于非AIDS

的 方案未有大量臨床試驗

均由AIDS相關(guān)性隱球菌腦膜炎的治療方案延伸而來HIV 且免疫正常的 治療分誘導(dǎo)治療和鞏固治療兩個階段HIV 而免疫抑制的

治療同HIV陽

人

分三個階段 誘導(dǎo)、鞏固及維持治療治療NIAID治療指南治療指南IDSA真菌抗真菌治療鞏固治療維持治療系統(tǒng)性應(yīng)用（誘導(dǎo)治療鞘內(nèi)注射降顱內(nèi)壓藥物治療效果不佳連續(xù)腰穿間斷腰椎置管腦室腹腔分流2000年由NIAIDIDSA真菌治療指南類別A.定

義支持使用

方案的

充足支持使用

方案的

質(zhì)量分級級別定

義I

至少有1項適當(dāng)?shù)呐R床隨機對照試驗的NIAID隱球菌病治療指南指南——免疫正常宿主（HIV）肺部及肺外非CNS不用酮康唑（CIII）不單用5FC（DII）指南——免疫正常宿主（HIV）CNS指南——免疫抑制宿主（HIV）和非

S指南——HIV陽性肺部及肺外非CNS指南——HIV陽性→CNS指南——HIV陽性CNSNIAID隱球菌病治療指南隱球菌病，治療方法分級療程根a

據(jù)疾病的

與否來決定FDA正式批準(zhǔn)用于隱球菌病對于接受延長（>2周）給用氟胞嘧啶的未曾在HIV陰病性人中須作經(jīng)過常特監(jiān)異測的其研腎究功能，最佳血清濃度在30～80μg/mL之間HIV的隱球菌病治療方法隱球菌病，治療方法分級肺部表1HIV的隱球菌病治療方法隱球菌病，治療方法分級誘導(dǎo)/鞏固治療維持治療指南——高顱內(nèi)壓處理定義 側(cè)臥壓力>200mmH2OHIV

積極的降顱內(nèi)壓處理對預(yù)后的影響還不清楚人中不

使乙酰唑胺 甘露醇療效不佳（DIII）類固醇對預(yù)后影響還不清楚 在HIV陽用（DIII）首次腰穿

需排除顱內(nèi)占位和阻塞性腦積水可能指南——高顱內(nèi)壓處理顱內(nèi)壓正常誘導(dǎo)治療2周后，反復(fù)腰穿隨訪顱內(nèi)壓增高反復(fù)腰穿腰椎置管腦室腹腔分流顱內(nèi)壓下降50%或正常范圍HIV隱球菌病的高顱內(nèi)壓處理評價處理分級我科治療方法一般治療抗真菌降顱內(nèi)壓并發(fā)癥及后遺癥處理抗真菌治療聯(lián)合治療（誘導(dǎo)治療）系統(tǒng)性應(yīng)用靜脈應(yīng)用（首選，總量2-3g

）

FCZ口服應(yīng)用5-FC鞘內(nèi)注射療程較長

主要根據(jù)C降顱內(nèi)壓處理七葉皂甙鈉甘油果糖阿拓莫蘭藥物治療20%甘露醇速尿

白蛋白地塞間斷腰穿持續(xù)腰椎置管腦室腹腔分流并發(fā)癥處理視 聽神經(jīng)損害靜脈用兩性霉素B副作用靜脈炎、發(fā)熱、寒

塞低鉀：肝腎損害

及時復(fù)查便秘 通便，防止腦疝鞘內(nèi)用兩性霉素B副作用腰腿痛

尿滯留

熱敷、鎮(zhèn)痛

地塞肌肉萎縮 鍛煉治療2期分期治療一期為誘導(dǎo)治療期二期為鞏固治療期聯(lián)合用藥一期治療因首選二性霉素B聯(lián)合5氟胞嘧啶二性霉素B靜脈和鞘內(nèi)注射同

用性霉素B的反應(yīng)相差巨大治療二性霉素B+5氟胞嘧啶減少二性霉素B的用量降低毒副反應(yīng)預(yù)防出現(xiàn)5

氟胞嘧啶的耐藥兩者作用的位點不同體外藥敏證實發(fā)揮協(xié)同作用治療二性霉素B+氟康唑二者具有相同的位但是體外實驗證實雖然從作用機制來說點

會產(chǎn)生拮抗作用二者具有相加作用治療二期鞏固治療目的：減少隱球菌病的復(fù)發(fā)用藥：常用氟康唑和伊曲康唑

氟康唑和伊曲康唑聯(lián)合應(yīng)用逐漸減量治療n治愈好轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)AmB85211FCA42020AmB+FCA22220003種治療方法的比較治療各期的療程目前沒有一個比較明確的標(biāo)準(zhǔn)的療程一期治療為8-12周二期治療3-6個月期的療

定要夠治療其它治療除了抗真菌治療外

其它治療主要包括降顱壓，維持水電解質(zhì)平衡及防止并發(fā)癥