病理生理學(xué)-第四節(jié) DIC彌散性血管內(nèi)凝血

第十四章凝血與抗凝血平衡紊亂

第四節(jié)彌散性血管內(nèi)凝血DisseminatedIntravascularCoagulation(DIC)

是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物質(zhì)入血，凝血因子和血小板被激活，使凝血酶生成增多，導(dǎo)致微循環(huán)中形成廣泛的微血栓，繼而因凝血因子和血小板大量消耗，引起繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能增強(qiáng)，機(jī)體出現(xiàn)以止、凝血功能障礙為特征的病理生理過程。

一、DIC的概念（ConceptofDIC）凝血激活高凝廣泛微血栓繼發(fā)纖溶低凝出血

【臨床表現(xiàn)】（Clinicalconsequences）

出血、MODS、休克、微血管病性溶血性貧血。維持凝血與抗凝血系統(tǒng)動態(tài)平衡凝血與抗凝血平衡的生理意義維持凝血與抗凝血平衡的生理基礎(chǔ)凝血系統(tǒng)抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)血小板血管機(jī)體的抗凝機(jī)制單核-巨噬細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞肝細(xì)胞血漿抗凝血因子蛋白C系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)機(jī)體的抗凝血體系細(xì)胞抗凝體系體液抗凝體系Ⅶ/Ⅶa-TF-Ca2+XXaXⅨaⅨⅫⅫaPKKK膠原HKXIXIaⅧaCa2+VaCa2+凝血酶凝血酶原纖維蛋白纖維蛋白原FMⅧⅧaCa2+外源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑凝血過程的激活A(yù)T-IIITFPI纖溶酶原（PLg）外激活途徑內(nèi)皮細(xì)胞源前體多種酶t-PA、u-PA分泌細(xì)胞源尿（UK，u-PA）膽汁（bilokinase）乳汁、唾液、淚組織源

肺、前列腺、子宮等血細(xì)胞源紅細(xì)胞、血小板外源激活途徑各種溶栓性藥物鏈激酶（SK）尿激酶（UK）重組t-PA（rt-PA）等水解纖維蛋白（原）水解凝血酶、FV、FVIII、FXII等纖溶酶（PLn）PAI-1PAI-2PAI-3富含組氨酸糖蛋白（HRG）內(nèi)激活途徑凝血系統(tǒng)激活Ⅺa凝血酶ⅫaⅫKKPKVEC-HK

α2抗纖溶酶（α2-AP

）α2巨球蛋白（α2-MG）纖溶系統(tǒng)的組成凝血酶原

凝血酶

PCI

PAI蛋白C纖溶系統(tǒng)

纖溶酶原（PLg）

t-PA纖溶酶（PLn）蛋白C系統(tǒng)的構(gòu)成成分及其作用模式圖Ⅹa-Ⅴa-Ca2+-PLⅨa-Ⅷa-Ca2+-PL活化PC(APC)-PS凝血系統(tǒng)蛋白C系統(tǒng)u-PATM內(nèi)細(xì)胞皮血管、血細(xì)胞參與凝血-抗凝平衡調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用血小板白細(xì)胞、紅細(xì)胞HST內(nèi)吞

TM細(xì)胞表面負(fù)電荷

collagen

血管內(nèi)皮細(xì)胞對凝血、抗凝血平衡的調(diào)節(jié)模式圖Ⅸa、Ⅹa、XIa

TF/Ⅶa、ⅩaTFPIThrombin（T）因子Ⅴ、Ⅷ分解血小板抗血小板聚集PCt-PAu-PAPGI2APCPAI①②③④⑤凝血與抗凝血平衡紊亂血液凝固性增高和（或）抗凝血功能減弱，易導(dǎo)致血栓形成。血液凝固性降低和（或）抗凝血功能增強(qiáng)，使機(jī)體的止凝血功能障礙，引起出血傾向。血液凝固性增高引起血管內(nèi)凝血，在一定條件下轉(zhuǎn)變?yōu)橹鼓δ苷系K，彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）典型地反映了這種凝血與抗凝血平衡的異常變化。1.基礎(chǔ)疾?。˙asicdisease）DIC是在原發(fā)疾病基礎(chǔ)上，由各種凝血觸發(fā)因素引起的病理過程。二、DIC的病因（EtiologyofDIC）分類常見原發(fā)疾病或病理過程感染性疾病敗血癥、ET血癥(31~43%)惡性腫瘤急性早幼粒白血病，肺、消化和泌尿系癌腫，在轉(zhuǎn)移性癌腫多見(24~34%)產(chǎn)科并發(fā)癥羊水栓塞、胎盤早剝、宮內(nèi)死胎(4~12%)廣泛組織損傷大手術(shù)、大面積挫傷或燒傷(1~5%)肝、腎疾病急性肝炎、肝硬化、腎小球腎炎休克大出血、變應(yīng)性或ET性休克膠原性疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE、硬皮病、新生兒硬腫癥代謝性疾病糖尿病、高血脂血癥心血管疾病急性心肌梗阻、巨大海綿狀血管瘤、心室或大動脈瘤血管內(nèi)溶血不適輸血

▲組織損傷；▲VEC損傷；

▲細(xì)菌內(nèi)毒素；▲抗原抗體(IC)復(fù)合物；

▲蛋白水解酶類；▲顆?；蚰z體物質(zhì)；

▲病毒或其它病原微生物▲其它因素導(dǎo)致DIC。

2.DIC的觸發(fā)因素（TriggeringfactorofDIC）

按DIC的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分類。

三、DIC發(fā)病機(jī)制（PathogenesisofDIC）1.組織因子釋放，外源性凝血系統(tǒng)激活。2.血管內(nèi)皮損傷，凝血與抗凝調(diào)控失調(diào)。3.血細(xì)胞大量破壞，血小板被激活。4.促凝物質(zhì)進(jìn)入血液。■

組織因子釋放，外源性凝血過程激活

嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染，產(chǎn)科意外、腫瘤等組織細(xì)胞壞死TF表達(dá)、入血FIIa外凝血系統(tǒng)異常激活FbgFbn血小板活化彌散性微血栓DIC■血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，凝血與抗凝調(diào)控失調(diào)

感染、ET、缺氧、酸中毒、IC

血管內(nèi)皮C損傷釋放TF↑VEC下膠原纖維暴露微血栓形成

血小板黏附、聚集和活化

DIC加劇凝血反應(yīng)直接途徑間接途徑激活Mo、M、PMN、Tc

細(xì)胞因子、補(bǔ)體、自由氧釋放↑XIIa炎癥介質(zhì)/細(xì)胞因子血管內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞TF表達(dá)抗凝功能減弱PAI-1抑制纖溶活性血管內(nèi)Fn形成Fn清除不足Fn沉積，血栓形成DIC時微血栓形成的主要機(jī)制圖■血細(xì)胞大量破壞、血小板被激活1.紅細(xì)胞大量破壞（異型輸血、瘧疾、PNH…）

大量溶血紅細(xì)胞釋放ADP

釋放RBC素（膜磷脂）促血小板黏附集聚各種凝血因子凝血反應(yīng)↑、Ⅱa↑微血栓形成↑PNH:陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿2.白細(xì)胞的破壞或激活急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL）

內(nèi)毒素、IL-1、TNF3.血小板的激活多為繼發(fā)性作用腎上腺素、Ⅱa、ADP、TXA2、PAFVEC損傷（ET,IC,thrombin,particles）暴露膠原+vWF+血小板膜GPⅠb/Ⅸ

血小板粘附于膠原血小板激活TXA2↑血管收縮PF3↑

局部血凝和纖維蛋白網(wǎng)形成ADP和5-HT↑血小板聚集和血管收縮激活因子Ⅻ、ⅪⅫa、Ⅺa↑DIC■

促凝物質(zhì)進(jìn)入血液▲惡性腫瘤（malignanttumors）▲急性壞死性胰腺炎（severepancreatitis）▲羊水栓塞（amnioticfluidembolism）▲外源性毒素：毒蛇咬傷（snakevenom）DIC時凝血與抗凝血平衡紊亂的演變過程凝血抗凝正常凝血-抗凝平衡大量促凝物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)

（凝血因子破壞，F(xiàn)DP生成）廣泛微血栓形成止、凝血功能障礙，出血傾向凝血因子消耗，血小板減少凝血亢進(jìn)，抗凝纖溶減弱凝血低下，抗凝或纖溶增強(qiáng)廣泛微血栓形成的主要機(jī)制是凝血激活、抗凝與纖溶功能減弱。止血、凝血障礙的主要機(jī)制為凝血物質(zhì)消耗、繼發(fā)性纖溶增強(qiáng)。DIC發(fā)生的主要機(jī)制三、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素●單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損●肝功能嚴(yán)重障礙●血液高凝狀態(tài)●微循環(huán)障礙●其他因素單核巨噬細(xì)胞功能嚴(yán)重障礙大量吞噬其他物質(zhì)，單核巨噬細(xì)胞功能受封閉單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)正常功能：吞噬、清除Ⅱa、Fbg、Fbn、FM、FDP、Pln、補(bǔ)體、ET、IC和含TF細(xì)胞碎片■單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損清除活化的凝血因子■肝功能嚴(yán)重障礙合成抗凝物質(zhì)減少合成PC、AT-III、Plg↓滅活活化凝血因子減少滅活Ⅸa、Ⅺa、Ⅹa↓

肝細(xì)胞大量壞死釋放TF↑

肝功能障礙的某些病因（病毒、某些藥物）■血液高凝狀態(tài)

1.原發(fā)性高凝狀態(tài)

AT-III、PC、PS缺乏癥和PC抵抗癥。2.病理性高凝狀態(tài)腎病綜合征、白血病、妊娠中毒

3.生理性高凝狀態(tài)產(chǎn)科意外（胎盤早剝、宮內(nèi)死胎、羊水栓塞）血液高凝狀態(tài)

易誘發(fā)DIC妊娠三周起血中血小板及凝血因子↑，AT-III、t-PA、u-PA↓

胎盤產(chǎn)生PAI↑血液漸趨高凝狀態(tài)【產(chǎn)科意外誘發(fā)發(fā)生DIC機(jī)制】

▲羊水栓塞：羊水具有類凝血酶、TF和類血小板因子作用，具有較強(qiáng)促凝作用，可以激活Ⅹ因子引起凝血系統(tǒng)激活。

▲產(chǎn)后感染：子宮內(nèi)具有凝血活性的TF進(jìn)入血液。

▲宮內(nèi)死胎：死胎釋放組織因子入血啟動外源性凝血系統(tǒng)。

【酸中毒誘發(fā)DIC機(jī)制】

?VEC的損傷

?凝血因子的酶活性升高、肝素的抗凝活性減弱

?血小板易聚集等四、DIC的主要臨床表現(xiàn)●出血●休克●器官功能障礙●微血管病性溶血性貧血一、出血

表：DIC患者出血部位分布（%）部位百分率（%）部位百分率（%）皮膚紫癜或出血點63咯血24胃腸道出血50粘膜出血20傷口面出血46陰道出血10血尿32鼻出血9血腫26眼底出血71.出血是DIC患者最突出的臨床表現(xiàn)2.DIC導(dǎo)致出血的發(fā)生機(jī)制■凝血物質(zhì)被消耗而減少

■纖溶系統(tǒng)激活

激肽系統(tǒng)被激活子宮、肺、前列腺等組織釋放PA

應(yīng)激時，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮缺氧時，VEC損傷，促使PA釋放■纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物形成FDPs的抗凝血機(jī)制：

▲

X、Y片段與FM結(jié)合，阻止FM交聯(lián)成可溶性Fbn；

▲

Y、E有抗凝血酶作用；

▲

D對FM交聯(lián)聚集有抑制作用；

▲

FDP具有抑制血小板的粘附和聚集。

■微血管損傷缺氧、酸中毒細(xì)胞因子、自由基

微血管通透性增強(qiáng)

D-二聚體檢查(DetectingD-dimer)

【檢查目的】通過血漿中D-二聚體檢測，判斷微血栓的存在。

【D-二聚體】纖溶酶分解穩(wěn)定的Fbn的產(chǎn)物。

微血栓(DIC)形成的標(biāo)志性檢測指標(biāo)。

反映繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的重要指標(biāo)。

【檢測原理】

纖溶酶分解Fbg產(chǎn)物不含D-二聚體分解溶性FM產(chǎn)物不含D-二聚體穩(wěn)定的纖維蛋白纖維（微血栓）產(chǎn)生D-二聚體（可溶性FM兩端D區(qū)與其相鄰FM的D區(qū)相互連接形成纖維蛋白纖維絲）交聯(lián)的纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白單體凝血酶XⅢXⅢa凝血系統(tǒng)激活纖溶系統(tǒng)激活纖溶酶X,Y,D,E等降解片段D-二聚體等交聯(lián)的FDP纖維蛋白原、纖維蛋白的降解及D-二聚體的形成示意圖纖維蛋白原、纖維蛋白的降解及D-二聚體的形成示意圖

注意：纖溶活性↑↑↑，3P試驗（-）

3P試驗（血漿魚精蛋白副凝試驗）【檢查目的】通過檢測血漿中X-FM的量，判斷繼發(fā)性纖溶的亢進(jìn)程度。【檢測原理】魚精蛋白與X-FM片段中X結(jié)合，F(xiàn)M與X片段分離，F(xiàn)M相互聚合，形成不溶的Fbn多聚體。二、休克微血栓形成，阻塞微血管，回心血量廣泛出血使血容量減少心肌損傷，心輸出量激活激肽、補(bǔ)體和纖溶系統(tǒng)，血管活性物質(zhì)（激肽、組胺…）FDP的某些成分可增強(qiáng)激肽、組胺的作用三、器官功能障礙

微血栓主要阻塞局部的微循環(huán)，造成器官缺血、局灶性壞死。嚴(yán)重或持續(xù)時間較長可致器官功能衰竭。

廣泛微血栓引起多臟器缺血和功能障礙是導(dǎo)致死亡的主要原因。1.組織缺血損傷（Ischemictissuedamage）

微血栓（DIC）器官、細(xì)胞缺血缺氧臟器功能不全或衰竭(2個)MODS腎小球肺臟▲肺受累肺泡-cap膜損傷ARDS；▲腎受累兩側(cè)腎皮質(zhì)壞死和急性腎衰；▲消化道受累惡心、嘔吐、腹瀉、出血；▲肝受累黃疸、肝功能衰竭。2.臟器功能障礙或衰竭（Organdysfunctions）▲心肌受累收縮力、CO↓，肺動脈高壓；▲累及CNS

神志模糊、嗜睡、昏迷等?！酒鞴賰?nèi)廣泛微血栓形成】特征：外周血涂片中可見一些特殊的形態(tài)各異、變形的紅細(xì)胞或不同形態(tài)的紅細(xì)胞碎片，稱為裂體細(xì)胞。慢性DIC時，紅細(xì)胞機(jī)械性受損可導(dǎo)致溶血性貧血發(fā)生。四、微血管病性溶血性貧血原發(fā)疾病組織損傷VEC受損血細(xì)胞破壞其他因素TF表達(dá)、釋放溶酶體酶、胰蛋白酶、外