尿崩癥知識科普(完整版)

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尿崩癥的鑒別診斷包括鑒別中樞性或腎原性尿崩癥(centralornephrogenicdiabetesinsipidus)以及原發(fā)性多飲癥(primarypolydipsia)。因?yàn)橹委煵呗愿鞑幌嗤b別很重要；錯(cuò)誤的治療可能是危險(xiǎn)的?？煽康蔫b別是困難的，特別是在原發(fā)性多飲或部分形式的尿崩癥(partialformsofdiabetesinsipidus)患者。新的診斷算法是基于輸注高滲鹽水滲透性刺激后(afterosmoticstimulationbyhypertonicsalineinfusion)或精氨酸非滲透刺激后(afternonosmoticstimulationbyarginine)對肽素(copeptin)的測量，具有比水剝奪試驗(yàn)(waterdeprivationtest)更高的診斷準(zhǔn)確性。治療包括糾正先前存在的缺水(waterdeficits)，但對于中樞性尿崩癥、腎原性尿崩癥(nephrogenicdiabetesinsipidus)和原發(fā)性多飲癥則各有不同。要點(diǎn)?多尿多飲綜合征主要有3種類型，即中樞性尿崩癥、腎原性尿崩癥和原發(fā)性多飲癥。?此外，妊娠期尿崩癥(gestationaldiabetesinsipidus)可因妊娠期間的精氨酸及血管加壓素代謝增加而發(fā)生。?肽素(Copeptin)是精氨酸抗利尿激素原激素的C末端，是一種容易檢測的精氨酸抗利尿激素替代物。?高滲鹽水滲透性刺激或非滲透性刺激下的肽素(Copeptin)測量能改善尿尿崩癥的鑒別診斷。?中樞性尿崩癥的治療沒有明顯改變。去氨加壓素，以口服或鼻腔的(gestationaldiabetesinsipidus)形式是治療的選擇。引言尿崩癥是引起多尿多飲綜合征的主要原因之一，其特點(diǎn)是低滲性排尿量高(highhypotonicurinaryoutput),每24小時(shí)超過50mL/kg體重，伴每天三升(3L/d)以上的多飲。在排除滲透性利尿(如未得到控制的糖尿病)后，尿尿崩癥的鑒別診斷包括區(qū)分原發(fā)性(由中樞或腎臟起源)和繼發(fā)性多尿(由原發(fā)性多飲癥引起)。中樞性尿崩癥，又稱下丘腦性或神經(jīng)源性尿崩癥

(hypothalamicorneurogenicdiabetesinsipidus)，是由于下丘腦神經(jīng)垂體系統(tǒng)在對滲透刺激的反應(yīng)中精氨酸血管加壓素(AVP)分泌不足以及通常是合成不足所致。它主要是由于破壞神經(jīng)垂體的紊亂而獲得。少見的是，它是由AVP基因的遺傳突變的先天性所致。腎源性尿崩癥可能是由于AVPV2R或水通道蛋白2(AQP2)水通道

(theAVPV2Rortheaquaporin2[AQP2]waterchannel)的基因突先天性所致。然而，更為常見的是，某些藥物(尤其是鋰劑)的副作用所致，或由于電解質(zhì)紊亂，即高鈣血癥或低鉀血癥

(hypercalcemiaorhypokalemia)，所致。最后，原發(fā)性多飲癥的特征是在完整的AVP分泌和適當(dāng)?shù)目估騽┠I臟反應(yīng)的情況下，過量液體攝入導(dǎo)致多尿。慢性多飲癥最終導(dǎo)致腎臟的濃縮能力下降，也就是所謂的“沖洗(washout)”現(xiàn)象，這使得很難將其與尿崩癥區(qū)分開來。鑒別上述三種實(shí)體是很重要的，因?yàn)橹委煵呗圆煌?，?yīng)用錯(cuò)誤的治療可能是危險(xiǎn)的。然而，可靠的鑒別通常是難以實(shí)現(xiàn)的，特別是對于原發(fā)性多飲癥或部分性、輕度的尿崩癥患者。本綜述介紹尿崩癥的不同類型和病因，并著重介紹尿崩癥鑒別診斷的新方法。也簡要討論了治療。多尿多尿綜合征尿崩癥是一種罕見的疾病，患病率約為1:25000，該疾病可在任何年齡出現(xiàn)，在男性和女性中患病率相似。尿崩癥的臨床表現(xiàn)為大量稀釋的尿液過量排出，是由于AVP分泌減少或作用減弱所致。多尿多飲有三種主要類型，其特征是有不同的缺陷。此外，妊娠期尿崩癥可由于妊娠期AVP代謝增加而發(fā)生。

低滲性多尿癥的類型

基本缺陷

原因

中樞性尿崩癥

AVP合成或分泌的缺陷

獲得性

創(chuàng)傷（手術(shù)、減速性外傷）

腫瘤性（顱咽管瘤、腦膜瘤、生殖細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移瘤）

血管性（腦/下丘腦出血、梗死、或前交通動(dòng)脈動(dòng)脈瘤夾閉）

肉芽腫性（組織細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)?。└腥拘裕X膜炎、腦炎、結(jié)核）炎癥性/自身免疫性（淋巴細(xì)胞性漏斗部神經(jīng)垂體炎、IgG4神經(jīng)垂體炎）

藥物/毒素誘發(fā)

滲透壓感受器功能障礙（渴感消失尿崩癥）

其他（腦積水、腦室的/鞍上的囊腫、創(chuàng)傷、退行性疾?。?/p>

特發(fā)性

先天性

常染色體顯性：AVP基因突變

常染色體隱性：Wolfram綜合征（尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮和耳

聾）

隱性的X-連鎖

腎源性尿崩癥

對生理性AVP水平的抗利尿作用的腎敏感性降低

獲得性藥物暴露（鋰劑、地美環(huán)素、順鉑等）高鈣血癥、低鉀血癥、浸潤性病變（結(jié)節(jié)病、淀粉樣變形、多發(fā)性骨

髓瘤等）

血管性疾病（鐮狀細(xì)胞性貧血）機(jī)械性（多囊腎病、尿道梗阻）先天性

X-連鎖AVPR2基因突變

常染色體隱性或顯性AQP2基因突變

原發(fā)性多尿癥

過量滲透性不受控制的液體攝入

致渴的（渴感閾值向下重置；特發(fā)性或與中樞性尿崩癥相似的病變）精神性間歇性低鈉血癥多飲癥

（精神病、間歇性低鈉血癥、和多飲綜合征）

強(qiáng)迫性飲水健康愛好者

妊娠期尿崩癥增加循環(huán)AVP激素的酶代謝

AVP代謝增加

Tabl^1

Etiologyofpolyuriapolydipsiasyndrome

lyp-eofHypotoni：cPolvuria

BasicDefmc：

Causdss

CentraldIabetesinsipidus

Deficiezno^1inAVPsynthesisorsecreton

妊娠

A匚quired

Trauma(.surgery;decelerationinjury^

Nplastic(erani&f>haryn^gi

meningioma.flerminom^nrtEastase寸

VmcuIar(ciE>mbral/hyp-olhalami<horriorrhagejin"farctionorligationo^fant^rio「匚ommunicadtingarteryaneurysnrt)

GranulorrLatous(histi&cytosi-s.sarcoidosis)

Infectious(m-eningitis.encephalitis,tutk&rcula-^i-E)

InfIammatory/autoimmuneClymphucyti匚

InfundibuIoneurohypophysLilqlgG4ncurohyp-ophysitisj

Drugrtoxininduced

□smoreceptordy^rfunction(^dip^icdiabnt4?cinsipidu-e)

Others(hydro匚亡phdu豈ventriculiar/supro^cllarcyst*trDum-a^deqerreriatrv皂disease^

Idiopathic

Congenital

Autosomaldominant:AVP口enemuotron

Autosonrialr&cessiw:Wolframsyndro-me(diab-ctcsinsipidus,diaberesrite11itopiicarroph^.anddeafness)

X-linlcP「亡匚ie：s￡iw

Nephrogenic

diab-eUzs

In^lpidu^

Redu-cedro-nalsqn-sitivit^Ioantidiurcticerf

physiologicAVFlevels

Acquirod

E>nj口-C5<pc>sure(lithium-,demc-clacyclin,cl^plailn,4?k)

Hype?rcaIcerni邑hypo-kalemia

Infiltratinglesiarrs(sarcoidamyloid05issmultiplemyeloma,e-tc)VzhcuIarditordf^rc(sirkl&匚elIannmia)Meehani匚ml(polycys^ickidneydiE&ase,urc-thr-alokrstrurtion)

Cong亡rHial-

X-linkedAl/PfiNgenemutations

Autosomalrecessiveordominair^HCW??gmn電mutalio門￡

(conrfJ秋A」矣拋1

IncreasedAVPmelabolisnn

Pregnancy

Primary

poly-dip^ia

Ejcces^iw?osmoticallyunregulatedfluidintalce

Ctipsogtnic(dcm1nwardre^c^ingerfthethirstthreshold：idiopathicorsimilarlesionsaswithwnvaldiihetesin-sipidus)

f^ycho^isinHermittenthyponatremiapolvdip^iachosiEintermittenthyponbitemis,andpolydipsiasyndrome)

匚omp-uhivewaterdrinking

Healthemhu^i-a^-s

Ge^tationdldiabetminsip-idu^

IncreasodenzymaticmetabolismofcirculatingAVPhormonm

CausK

Tabte1(con^rnL')

Ty肚oiHypotonicPoFyurin

Easi<Def?ct

最常見的類型為中樞性尿崩癥，是由于滲透性刺激下垂體后葉產(chǎn)生和

分泌AVP不足所致。在大多數(shù)情況下，這種效應(yīng)是由于神經(jīng)垂體被如,

外傷、手術(shù)、血管性或肉芽腫性病因等各種原因破壞所致（見表1）。

它也可以是先天性起源的,在這種情況下,它通常是由于一個(gè)常染色體

顯性AVP基因突變所致。尿崩癥的第二種類型是由腎臟對AVP生

理水平的抗利尿作用的敏感性降低所引起的。這種AVP的不敏感性

導(dǎo)致在集尿管中缺乏AQP介導(dǎo)的水重吸收。尿崩癥的這種腎原性類

型可能是由于關(guān)鍵蛋白AVPV2受體和AQP2的突變所致;然而，也可

以繼發(fā)于所暴露的藥物（特別是鋰劑lithium）、腎臟的浸潤病變或血

管疾病，等等（見表1）。臨床綜合征的第三個(gè)機(jī)制是由于AVP分泌生

理抑制，因過量、與滲透性無關(guān)的液體攝入（excessive,osmotically

independentfluidintake）加上由于本文中所描述的沖洗（wash

out）現(xiàn)象，腎臟濃縮能力缺失。這種類型被稱為原發(fā)性多飲，以區(qū)

別于其他類型尿崩癥中對缺水的反應(yīng)下發(fā)生的繼發(fā)性多飲。除了精神病患者和健康愛好者(psychiatricpatientsandhealth

enthusiasts)外，還有一小群原發(fā)性多飲癥，通常被稱作致渴性尿崩癥(dipsogenicdiabetesinsipidus)，的患者。在這些患者中，似乎是由于異常低的渴感閾引起的多飲癥。最后一種類型的缺陷，妊娠期尿崩癥，是由胎盤酶血管加壓素酶(theplacentaenzymevasopressinase)降解AVP增加引起的，因此表現(xiàn)出類似于中樞性尿崩癥的異常。在某些情況下，病人可能由于先前存在的AVP亞臨床缺陷而易于發(fā)生。所有的病因被總結(jié)在表1和圖1中。

圖1.多尿多飲綜合征的不同病因。

尿崩癥:診斷的更新臨床表現(xiàn)尿崩癥的主要癥狀是渴感增加、多尿、和多飲，在尿崩癥與原發(fā)性多飲癥之間的具體表現(xiàn)不一定有區(qū)別(are

notnecessarilydifferent)。中樞性尿崩癥患者多有夜尿癥和突然

起病的癥狀。這是由于尿液的濃度通常可以維持得很好，直到下丘腦合成AVP的剩余神經(jīng)元能力下降到正常的10%-15%以下，之后排

尿量急劇增加。尿崩癥患者，特別是那些潛在的滲透壓感受器缺陷綜合征，可以表現(xiàn)為不同程度的脫水和高滲性，如果腎失水不能完全彌補(bǔ)液體攝入。由此產(chǎn)生的癥狀可分為脫水引起的癥狀，主要是心血管(包括低血壓、腎灌注不足繼發(fā)的急性腎小管壞死和休克)和高滲性引起的癥狀。后者主要是神經(jīng)疾病的，反映了大腦因滲透性水從細(xì)胞內(nèi)空間移位而脫水的程度。表現(xiàn)從非特異性癥狀如易怒和認(rèn)知功能障礙到更嚴(yán)重的表現(xiàn)如定向障礙、意識減退、癲癇發(fā)作、昏迷、局灶性神經(jīng)功能障礙和腦梗塞。影像學(xué)檢查有時(shí)對尿崩癥的鑒別診斷有用的信息可能來自未強(qiáng)化的腦部MRI對垂體后葉和垂體柄的評估。高信號的區(qū)域，通常稱為垂體“亮點(diǎn):通常是在矢狀位T1影像上觀察到的蝶鞍后部，被認(rèn)為是由于垂體后葉的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒中存儲的AVP的T1-縮短(shortening)效應(yīng)。雖然早期的小規(guī)模硏究證實(shí)了在正常受試者中存在亮點(diǎn)，而在中樞性尿崩癥患者中則沒有，后續(xù)的較大型的研究報(bào)告高達(dá)52%-100%的正常受試者中存在與年齡相關(guān)的亮點(diǎn)缺失(anage-relatedabsenceofthebrightspot)。相反，中樞性尿崩癥患者中出現(xiàn)持續(xù)亮點(diǎn)的個(gè)案報(bào)道，可能是由于處于疾病的早期或反映催產(chǎn)素而不是AVP的儲存。在腎源性尿崩癥中，據(jù)報(bào)道在一些患者中沒有這個(gè)亮點(diǎn)，但在其他患者中卻存在。最近對92例多尿多飲綜合征患者進(jìn)行的腦部MRI大范圍前瞻性觀察顯示，70%的中樞性尿崩癥患者和39%的原發(fā)性多飲癥患者都沒有亮點(diǎn)。因此，MRI上的亮點(diǎn)的存在或缺失似乎不能作為尿崩癥患者的診斷性試驗(yàn)。類似的結(jié)論似乎也適用于垂體柄的評估，垂體柄增粗超過2-3mm通常被認(rèn)為是病征性的(pathognomonic)，但對特發(fā)性中樞性尿崩癥并不一定具有特異性。如果掃描顯示垂體柄增粗且沒有亮點(diǎn)，情況就完全不同了；在這種情況下，仔細(xì)搜索下丘腦或垂體腺腫瘤或浸潤性病變的是有指證的。尿崩癥的鑒別診斷試驗(yàn)鑒別三種主要的疾病(即中樞性尿崩癥、腎源性尿崩癥和原發(fā)性多飲癥)是很重要的，因?yàn)橹委煵呗圆煌?，?yīng)用錯(cuò)誤的治療可能是危險(xiǎn)的。然而，可靠的鑒別在過去被證明是困難的，因?yàn)樵S多可用的測試是不令人滿意的，并經(jīng)常導(dǎo)致錯(cuò)誤的診斷，特別是對原發(fā)性多飲癥或部分性、輕度的(mildforms)尿崩癥患者。水剝奪試驗(yàn)多年來被認(rèn)可的多尿多飲綜合征鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是間接水剝奪試驗(yàn)(theindirectwaterdeprivationtest)o該試驗(yàn)基于以下概念:AVP活性可通過測量長期脫水期間的尿液濃縮能力，以及隨后注射外源性合成的AVP變體(去氨加壓素desmopressin)來間接評估。對測試結(jié)果的解釋是基于Miller和同事們的建議。如果在水剝奪的情況下尿滲透壓低于300mOsm/kg，并且經(jīng)注射外源性合成AVP后滲透壓升高不超過50%,則可診斷為腎源性尿崩癥。如果在外源性合成AVP作用下分別增加在50%以上，則診斷為完全性尿崩癥。在部分性中樞性尿崩癥和原發(fā)性多飲癥患者中，尿濃度增加到300-800m0sm/kg，使用去氨加壓素下增加超過9%（部分性中樞性尿崩癥患者）和不到9%（原發(fā)性多飲癥患者）下，尿濃度增加。然而，Miller和他的同事們的這些標(biāo)準(zhǔn)僅基于36例患者的數(shù)據(jù)，顯示在尿滲方面有很大的重疊。此外，該試驗(yàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)來源于一項(xiàng)單獨(dú)的經(jīng)過事后評估（withposthocassessment）的硏究，并沒有在更大范圍內(nèi)進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。因此，間接水剝奪試驗(yàn)已被證明具有相當(dāng)大的診斷局限性，總體診斷準(zhǔn)確性為70%，對原發(fā)性多飲癥患者的準(zhǔn)確性僅為41%。最近對156例多尿多飲綜合征患者的前瞻性大觀察證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)。間接水剝奪試驗(yàn)的令人失望的診斷結(jié)果有幾個(gè)原因。首先，慢性多尿本身可以通過腎沖洗（washout）或腎臟AQP2水通道表達(dá)下調(diào)來影響腎臟濃縮能力。在不同形式的慢性多尿癥中，這一過程可能導(dǎo)致腎對滲透性刺激或外源性去氨加壓素的反應(yīng)減弱。第二，AVP缺乏癥患者的尿液濃度可能高于預(yù)期，特別是腎小球功能受損的患者，或由于AVPR2基因表達(dá)代償性增加而導(dǎo)致慢性中樞性尿崩癥。最后，獲得性腎源性尿崩癥患者對AVP往往只表現(xiàn)出部分的抵抗性，從而導(dǎo)致外源性去氨加壓素給藥下尿液滲透壓增高高于預(yù)期。精氨酸加壓素測定為了克服間接水剝奪試驗(yàn)的這些局限性，人們提出了直接測量AVP以提高多尿多飲綜合征的鑒別診斷。的確,1981年首次發(fā)表的數(shù)據(jù)報(bào)道,中樞性尿崩癥患者表現(xiàn)出AVP的水平不到一個(gè)計(jì)算正常區(qū)域（定義血漿滲透壓和AVP水平之間的正常關(guān)聯(lián)）,腎原性尿崩癥患者顯示水平高于正常區(qū)域,而原發(fā)性多飲癥患者顯示濃度在正常的范圍內(nèi)。然而，盡管有這些有希望的初步結(jié)果，AVP測量未能進(jìn)入常規(guī)臨床使用。造成這種情況的主要原因是AVP分析技術(shù)的局限性，導(dǎo)致高度分析前不穩(wěn)定性(ahighpreanalyticalinstability)。第二，使用商業(yè)可用的AVP檢測的硏究結(jié)果令人失望，診斷準(zhǔn)確率只有38%，在部分性中樞性尿崩癥和原發(fā)性多飲癥之間的鑒別尤其差。第三，對于血漿AVP和滲透壓之間的關(guān)系仍然缺乏一個(gè)準(zhǔn)確的正常生理區(qū)域定義，特別是對于商業(yè)可用的測定。然而，這是識別疑似尿崩癥患者AVP分泌不足的至關(guān)重要的先決條件(crucialprerequisite)?；陔乃?copeptin)的新診斷算法肽素(Copeptin)是AVP激素原(prohormone)的C末端，是一種易于測量的AVP替代物，具有高的體外穩(wěn)定性(highexvivostability)。盡管copeptin可能參與了AVP前體的折疊(involvementinthefoldingoftheAVPprecursor)，尚未發(fā)現(xiàn)copeptin在生理上的作用。然而，copeptin與AVP和血漿滲透壓相關(guān)性強(qiáng)，后者的相關(guān)性甚至比AVP更強(qiáng)。觀察到的copeptin反映了滲透敏感性循環(huán)AVP濃度，使copeptin成為鑒別診斷多尿多飲綜合征的有前途的生物標(biāo)志物。兩項(xiàng)研究表明，如果copeptin的基礎(chǔ)水平大于21.4pmol/L，且沒有前期渴感，則可以明確標(biāo)識(unequivocallyidentifies)腎源性尿崩癥，因此這些患者無需再進(jìn)行水剝奪。然而，對于鑒別原發(fā)性多飲癥和中樞性尿崩癥患者，滲透壓刺激copeptin值更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫@些患者組的基線水平有很大的重疊。滲透壓刺激copeptin水平作為尿崩癥的診斷工具，最近在一項(xiàng)包括156例尿崩癥或原發(fā)性多飲癥患者的最

大研究中得到證實(shí)。采用適應(yīng)體重高滲性（3%）鹽水輸注，使血漿鈉含量達(dá)到N150mmol/L,并同時(shí)測量copeptin。在頭對頭比較中，在大于4.9pmol/L的閾值水平滲透性刺激copeptin，顯示有較大的診斷準(zhǔn)確率為97%（敏感性93%,特異性100%），與經(jīng)典的水剝奪試驗(yàn)的準(zhǔn)確率達(dá)77%相比（敏感性86%,特異性70%），以區(qū)分原發(fā)性多飲癥患者和中樞性尿崩癥患者。在水剝奪試驗(yàn)結(jié)束時(shí)服用Copeptin并沒有提高其診斷的準(zhǔn)確性。對這一發(fā)現(xiàn)最好的解釋是，單獨(dú)的水剝奪不能達(dá)到充分的滲透性刺激。對比兩種試驗(yàn)的診斷準(zhǔn)確性如圖2所示。

Fig.2.WROCanalysisofhypertonicmlinwtestpluscopeptinmeasureme：nt(panelA>ascompdreOltotheindirectwalefdeprivatioiiteit(pa^ielB).(B)ROCanalysisofafginlne-slim-ul^tedccpeptinlevel(panelA-C).{panelA)ROCforthederivationcohort,(panelB)”呂lid.四"tioncohort(panelOwholecohort.{14]FemFenskeWsRefardtJ,ChituLetsi.Acopeptin-thaisedapproachinthediagnosesofDiabetesinsipidus.NEngl」Med2018"379:428-39;withp^rmissEon;and[B]Winze!er8.Cesana-NigroNJReiardtJaetal.Arginine->*'mulatedcooeo-tinmeasu『啟rwenlsinthedifferentialdiagnosso?fdiabetesEnapidus:a捕“

noeticstudv.Lancet2019:394(1Q1981:587-95:withDermisionJ

圖2.（A）高滲鹽水試驗(yàn)加copeptin測量（A組），與間接水剝奪試驗(yàn)（B組）比較的ROC分析，（B）精氨酸刺激的copeptin水平（A-C組）（A組）衍生隊(duì)列的ROC，（B組）驗(yàn)證隊(duì)列（C組）整個(gè)隊(duì)列的ROC分析。

高滲鹽水刺激試驗(yàn)除了具有較高的診斷準(zhǔn)確性外，還具有可以在門診

（theout-patientclinic）進(jìn)行的優(yōu)勢，而在大多數(shù)國家，患者必須住院進(jìn)行水剝奪試驗(yàn)。此外，盡管有與滲透性刺激相關(guān)的不良癥狀，患者似乎更喜歡它而不是水剝奪試驗(yàn)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，copeptin可以作為一個(gè)可靠的生物標(biāo)志物來區(qū)別不同形式的多尿多飲綜合征，因此，未來滲透性刺激copeptin水平可能會(huì)取代傳統(tǒng)的水剝奪試驗(yàn)。然而，需要注意的是，高滲鹽水輸注試驗(yàn)需要密切監(jiān)測鈉的水平，以確定在高滲范圍內(nèi)血漿鈉含量有診斷意義的增加，同時(shí)避免顯著增加。一種更容易刺激copeptin而不引起高鈉水平的方法是通過精氨酸注射。的確，精氨酸輸注，廣泛用于刺激生長激素，因此測試生長激素缺乏，也是對垂體后葉一個(gè)強(qiáng)有力的非滲透刺激。在對98例中樞性尿崩癥或原發(fā)性多飲癥患者的前瞻性診斷研究中，對精氨酸刺激的copeptin值進(jìn)行了評估。在輸注精氨酸60分鐘后copeptin截?cái)嘀禐?.8pmol/L，診斷尿崩癥的準(zhǔn)確率為93%（敏感性93%，特異性92%）（見圖2）。盡管惡心是經(jīng)常報(bào)告的癥狀，但該試驗(yàn)是安全且耐受性良好的。重要的是，其他副作用如眩暈、頭痛或不適

（malaise））（之前在高滲鹽水輸注試驗(yàn)中有N70%的患者有過描述）在精氨酸刺激時(shí)可以忽略不計(jì)。精氨酸試驗(yàn)超過高滲鹽水輸注試驗(yàn)和

水剝奪試驗(yàn)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間短(60分鐘后測量一次copeptin就足夠了)和有改進(jìn)的可行性，不需要對鈉的監(jiān)測。因此，這項(xiàng)概念驗(yàn)證硏究(proof-of-conceptstudy)提供了一種簡單方便的檢測方法，可能成為尿崩癥的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)明確的、比較高滲鹽刺激和精氨酸刺激copeptin檢測診斷準(zhǔn)確性的頭對頭硏究(NCT03572166)。在得到這些結(jié)果之前，我們建議采用一種逐步的方法:采用copeptin作為鑒別多尿多飲綜合征的關(guān)鍵診斷標(biāo)記的診斷流程，如圖3所示。

Stimulatedcop^ptin

<3.apmol/L

Stimulatedcopectin

>3.8pmot/L

Completeorpartial

CDI

Primarypolydipsia

1BaselineCopeptin1

1

I

1

Copuptin

Copeptin

<21,4pmol/L

^21.4pmol/L

Arginine-^timuEatedCapeptjn

(withoutprtorthirsting)

Unclearcases:hypertonicsalineinfusion

withcutoff4.9pmol/,L

Fig,3,Suggc^tcdcopcptinbased2stepalgorithminthediffcrerti創(chuàng)sofpplvuria

polydipsiasyndrome,亡1匚5也謂刀

圖3。建議的基于copeptin的兩步算法在多尿多飲綜合征鑒別診斷。

Copeptin也被評價(jià)為鞍區(qū)手術(shù)中尿崩癥發(fā)展的預(yù)測指標(biāo)。手術(shù)中對垂體的操作或損傷，如果沒有充分補(bǔ)充液體，可能導(dǎo)致術(shù)后尿崩癥和術(shù)后早期嚴(yán)重高鈉血癥。一項(xiàng)包括205例垂體手術(shù)患者的前瞻性多中心硏究表明/術(shù)后未表現(xiàn)出明顯的應(yīng)激性copeptin升咼(反映神經(jīng)垂體受損)的患者有術(shù)后中樞性尿崩癥的風(fēng)險(xiǎn)。在本隊(duì)列中，50例患者(24%)發(fā)生了術(shù)后中樞性尿崩癥，術(shù)后copeptin值(術(shù)后12小時(shí)內(nèi)測量)預(yù)測copeptin值小于2.5pmol/L，寺異性高達(dá)97%(陽性預(yù)測值為81%)。相比之下，術(shù)后copeptin值大于30pmol/L，則可以預(yù)測術(shù)后順利，排除中樞性尿崩癥的發(fā)生，陰性預(yù)測值為95%，敏感性為94%。最近一項(xiàng)較小的研究評估了66例垂體手術(shù)患者，建議在拔管后1小時(shí)使用copeptin值來預(yù)測中樞性尿崩癥。本硏究中，copeptin值小于或等于12.8pmol/L，提示患者有中樞性尿崩癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，copeptin水平4.2pmol/L或更高，非除永久性形式。盡管他們提出的截?cái)嘀档目煽啃允艿绞苡绊懟颊叩臄?shù)目少的限制(n=8),他們的結(jié)果證實(shí)術(shù)后copeptin測量是一個(gè)有用的工具，對術(shù)后中樞性尿崩癥發(fā)展的危險(xiǎn)分層。此外，在拔管后這一早期時(shí)間點(diǎn)，

應(yīng)急誘導(dǎo)(stree-induced)的AVP/copeptin釋放程度可以區(qū)分一

過性和永久性尿崩癥。

尿崩癥:管理的更新與診斷評估相比，尿崩癥

的治療在過去的幾十年里沒有顯著的改變。因此，我們對目前中樞性和腎源性尿崩癥的治療方案進(jìn)行簡要總結(jié)。未經(jīng)治療的中樞性和腎源性尿崩癥可能導(dǎo)致高滲脫水(hyperosmolardehydration)。因此，所有形式的尿崩癥治療的一般目標(biāo)是糾正任何先前存在的缺水和減少持續(xù)的過度尿失水(excessiveurinarywaterlosses)。中樞性尿崩癥的特定替代療法通常是直接了當(dāng)?shù)?straightforward)，主要目的是通過替代抗利尿激素來改善癥狀(多飲和多尿)。去氨加壓素是AVP的類似物，幾乎是所有患者的首選藥物。為避免低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)指導(dǎo)患者避免過多的液體攝入，并建議在開始去氨加壓素治療后的頭幾天內(nèi)測量血清鈉。患者應(yīng)了解低鈉血癥的癥狀，如惡心、嘔吐、頭痛、嗜睡或癲癇。一旦達(dá)到穩(wěn)定劑量的去氨加壓素，應(yīng)每年監(jiān)測血清鈉。去氨加壓素是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)給藥的(dosedempirically)。

治療的最初目的是減少夜尿癥(nocturia)，因此第一劑通常在睡前服用，如果需要，再加日間的劑量。在大多數(shù)情況下，尿崩癥是永久性的，因此需要終身治療。然而，神經(jīng)外科手術(shù)后，尿崩癥大多是一過性的。因此，經(jīng)蝶竇手術(shù)后的尿崩癥患者不應(yīng)接受固定劑量的去氨加壓素治療，但應(yīng)監(jiān)測多尿癥的程度，如果多尿癥變得不太明顯或停止，可以逐漸減少或停用去氨加壓素。如果術(shù)后2周仍有尿崩癥，則更有可能出現(xiàn)永久性尿崩癥。去氨加壓素可經(jīng)鼻、口服、皮下或靜脈給予(表2)。表2去氨加壓素治療的不同形式和用藥情況。

Table2

Differentformsandadministrationsofdesmopressintreatment!

Application

tV/SG

IM

Intranasal

FerOs

Sublingual

Concentration

4jig/mL

0」mg/mL

100/200tablets

60/120/240旳

10^ig/dcxage

tabled

Startingdosage

10旳

5叩g

通常建議先使用鼻內(nèi)制劑，因?yàn)椴⒎撬谢颊邔诜委熡蟹磻?yīng)。對于鼻內(nèi)制劑，睡前初始劑量為10毫克，可按10毫克遞增滴定。通常每日維持劑量為10-20pg，每天1-2次?？诜苿?，睡前初始劑量為0.05mg，按分次劑量滴定向上至0.10mg至0