2022年醫(yī)學(xué)專題-第二十二章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗風濕病藥與抗痛風藥

藥理學(xué)第一頁，共五十六頁。第二十二章解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗風濕病藥與抗痛風藥第二頁，共五十六頁。2學(xué)習(xí)(xuéxí)要求1.掌握(zhǎngwò)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥理作用、作用機制、體內(nèi)過程、臨床應(yīng)用、用藥原則以及不良反應(yīng)。2.熟悉解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和抗痛風藥分類以及抗痛風藥的臨床應(yīng)用。3.了解炎癥發(fā)熱炎性疼痛和痛風的病理機制和抗風濕藥的臨床應(yīng)用第三頁，共五十六頁。3第一節(jié)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥第四頁，共五十六頁。4解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)，絕大多數(shù)還兼有抗炎、抗風濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎藥（non-steroidalandanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）定義(dìngyì)第五頁，共五十六頁。5應(yīng)用(yìngyòng)現(xiàn)狀目前已有百余個品種上市，成為全球最暢銷(chàngxiāo)的藥物。據(jù)統(tǒng)計，全世界每天約有3000萬人服用NSAIDs，每年開出5億個NSAIDs處方。在中國約占門診總?cè)藬?shù)的1/5～1/4的病人應(yīng)用NSAIDs，其銷量僅次于抗感染藥，位居第二，NSAIDs是臨床醫(yī)師特別是骨科大夫使用最多的藥物之一。第六頁，共五十六頁。6抗炎藥非甾體抗炎藥甾體抗炎藥甾體類抗炎藥:糖皮質(zhì)激素

非甾體抗炎藥:解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥抗風濕病藥抗痛風藥H1受體阻斷藥第七頁，共五十六頁。7NSAIDs共同作用機制NSAIDs解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的共同機制：抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧酶（COX），使前列腺素（PGs）的合成減少。

前列腺素廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要(zhòngyào)組織和體液中（如血管、胃、腎等），參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。

第八頁，共五十六頁。8膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（組織保護作用）COX-2(誘導(dǎo)型)前列腺素（炎癥介質(zhì)）炎癥反應(yīng)疼痛發(fā)熱白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導(dǎo)物細胞因子生長因子誘導(dǎo)物白介素腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2磷脂酶A2第九頁，共五十六頁。9環(huán)氧合酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義(yìyì)COX-1COX-2環(huán)氧合酶亞型固有型誘導(dǎo)型來源絕大多數(shù)組織炎癥反應(yīng)細胞為主生成條件自然存在刺激后誘導(dǎo)生成主要生理功能保護胃粘膜調(diào)節(jié)血小板功能調(diào)節(jié)腎功能等細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)骨骼肌細胞生長等病理學(xué)損傷早期的疼痛、風濕病炎癥反應(yīng)、促進癌變和轉(zhuǎn)移第十頁，共五十六頁。10環(huán)氧合酶(COX)類型(lèixíng)與作用COX有COX-1和COX-2至少兩種同工酶。抑制COX-2使PGs生成減少，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用(zuòyòng)。抑制COX-1導(dǎo)致生理性PGs生成減少而引起胃腸道反應(yīng)、腎功能異常等毒副作用。第十一頁，共五十六頁。11人們對COX-2選擇性抑制劑的認識還遠遠不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭議(zhēngyì)。研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義。COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。不能簡單(jiǎndān)地用“好”和“壞”

來判斷COX-1和COX-2第十二頁，共五十六頁。122004年12月美國食品和藥物管理局發(fā)表了一份關(guān)于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括選擇性COX2抑制劑，因為(yīnwèi)最近有證據(jù)表明這類藥物可誘發(fā)心血管事件。2004年9月，美國默沙東公司對外宣布將其治療(zhìliáo)風濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”(羅非昔布）實施全球召回。第十三頁，共五十六頁。13解熱鎮(zhèn)痛藥共同(gòngtóng)藥理作用與作用機制1．解熱作用內(nèi)生致熱原在下丘腦引起PGE合成釋放(shìfàng)增加，PGE作為發(fā)熱介質(zhì)使體溫調(diào)定點升高，引起發(fā)熱。非甾體抗炎藥抑制下丘腦COX，阻斷PGE的合成，使體溫調(diào)定點恢復(fù)正常。只能使發(fā)熱者體溫下降，但不能降至正常體溫以下,另外對正常體溫沒有影響。第十四頁，共五十六頁。14膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（組織保護作用）COX-2(誘導(dǎo)型)前列腺素（炎癥介質(zhì)）炎癥反應(yīng)疼痛發(fā)熱（體溫調(diào)定點上移）白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導(dǎo)物細胞因子生長因子誘導(dǎo)物白介素-1腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2磷脂酶A2第十五頁，共五十六頁。152．鎮(zhèn)痛作用組織損傷或炎癥等引起致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺、5-HT、PGs等）釋放增加，直接刺激(cìjī)痛覺感受器引起疼痛。PGI2PGE2增敏痛覺，加重疼痛。非甾體抗炎藥主要作用外周病變部位，抑制炎癥時PGs的合成，減輕PGs的致痛作用及痛覺增敏作用。第十六頁，共五十六頁。16僅用中等程度鎮(zhèn)痛作用對各種嚴重創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效；對慢性鈍痛如頭痛(tóutòng)、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng),癌性疼痛等則有良好鎮(zhèn)痛效果；不產(chǎn)生呼吸抑制、耐受性與成癮性。疼痛123嗎啡(mafēi)可待因非甾體抗炎藥第十七頁，共五十六頁。173．抗炎作用PGs既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，NSAIDS通過抑制PGs合成達到抗炎作用。各藥的作用差異明顯(míngxiǎn)，苯胺類藥物抗炎作用極弱。臨床常用于風濕性和類風濕性骨關(guān)節(jié)的對癥治療，明顯緩解炎癥反應(yīng)，不能根除病因。第十八頁，共五十六頁。18不良反應(yīng)1.CNS2.心血管系統(tǒng)3.胃腸道4.血液(xuèyè)系統(tǒng)5.肝腎6.其他第十九頁，共五十六頁。19解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥協(xié)同(xiétóng)作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放(shìfàng)PG合成增加炎癥病灶擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加、增加白細胞趨化、痛覺增敏炎癥（紅、腫、熱、痛）第二十頁，共五十六頁。20NSAIDs發(fā)展(fāzhǎn)簡史1898年；德國拜耳；阿司匹林；最早；胃腸道副作用。1952年；保泰松；強大抗炎抗風濕；廣泛；再生障礙性貧血；限制使用。1963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎鎮(zhèn)痛作用強；胃腸道毒副作用；淘汰。1969年，布洛芬上市，繼之丙酸類（如萘普生）、昔康類（吡羅昔康）相繼上市，療效較好、不良反應(yīng)相對較低。20世紀80年代，美洛昔康、尼美舒利，在維持(wéichí)原有NSAIDs療效的基礎(chǔ)上，副作用又有所下降。20世紀90年代初，研制出昔布類（COX2特異性抑制劑），如羅非昔步、塞來昔布。第二十一頁，共五十六頁。21常用(chánɡyònɡ)的NSAIDs分類:1、水楊酸類：阿司匹林2、苯胺(běnàn)類：對乙酰氨基酚3、吡唑酮類：保泰松4、吲哚乙酸類：吲哚美辛5、鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸6、芳基烷酸類：布洛芬7、其他類：吡羅昔康和美洛昔康

第二十二頁，共五十六頁。22一、水楊酸類阿司匹林（乙酰水楊酸）[體內(nèi)過程]口服(kǒufú)后，在胃和小腸上部吸收。分布至全身組織，可進入關(guān)節(jié)腔、腦脊液、乳汁和胎盤，自肝、腎排泄。血中含量過高可致中毒，服用碳酸氫鈉可堿化尿液促進其排泄。第二十三頁，共五十六頁。23阿司匹林(āsīpǐlín)不可逆性COX抑制劑Ser530/Ser516低劑量選擇性其他(qítā)均屬于可逆性競爭性抑制劑第二十四頁，共五十六頁。24[藥理作用及臨床(línchuánɡ)應(yīng)用]1、解熱鎮(zhèn)痛

作用較強，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛關(guān)節(jié)痛痛經(jīng)神經(jīng)痛和癌性疼痛等輕中度疼痛。2、抗炎抗風濕作用較強，抗風濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-4g），應(yīng)監(jiān)測(jiāncè)血藥濃度?？刂萍毙燥L濕熱療效確切，是臨床首選藥之一，可用于鑒別診斷。第二十五頁，共五十六頁。25花生四烯酸的代謝(dàixiè)過程3．抗血栓第二十六頁，共五十六頁。263．抗血栓小劑量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2(TXA2)合成而抑制血小板聚集(jùjí)。采用小劑量（75～150mg/d），預(yù)防血栓的形成，治療缺血性心肌病和心肌梗死等疾病。大劑量可能抑制血管壁中前列環(huán)素生成，易促進血小板聚集和血栓形成。第二十七頁，共五十六頁。274.其他作用降低結(jié)腸癌的風險預(yù)防阿爾茨海默病放射誘發(fā)的腹瀉驅(qū)除(qūchú)膽道蛔蟲第二十八頁，共五十六頁。28[不良反應(yīng)]1．胃腸道反應(yīng)上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長期服用，可致胃潰瘍或胃出血?？诜T發(fā)加重潰瘍發(fā)作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs（I2E2）合成而引起(yǐnqǐ)，內(nèi)源性PGs對胃粘膜有保護作用。餐后服用，同服抗酸藥或選用阿司匹林腸溶片。第二十九頁，共五十六頁。29胃潰瘍阿司匹林(āsīpǐlín)導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)第三十頁，共五十六頁。302．出血和凝血障礙一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量長期服用可致低凝血酶原血癥，易致出血，維生素K可預(yù)防。腦出血、肝損傷(sǔnshāng)、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和手術(shù)前的病人慎用。第三十一頁，共五十六頁。313．水楊酸反應(yīng)劑量過大（5g/日）或敏感者出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退、甚至高熱、精神錯亂、昏迷、驚厥等癥狀(zhèngzhuàng)，總稱為水楊酸反應(yīng)。應(yīng)立即停藥，加服或靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。4.過敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。第三十二頁，共五十六頁。32

5.“阿司匹林哮喘”抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅能部分(bùfen)對抗。

第三十三頁，共五十六頁。33花生四烯酸的代謝(dàixiè)過程第三十四頁，共五十六頁。346.夷(Reye)綜合征病毒感染伴發(fā)熱的兒童(értóng)或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，表現(xiàn)肝損傷和腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。第三十五頁，共五十六頁。355.“阿司匹林哮喘”抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致，引起支氣管痙攣，誘發(fā)(yòufā)哮喘。腎上腺素僅能部分對抗。

6.瑞夷(Reye)綜合征病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，表現(xiàn)嚴重肝損傷和腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。第三十六頁，共五十六頁。36禁忌癥胃潰瘍、嚴重肝損傷低凝血酶原血癥維生素K缺乏癥血友病哮喘(xiàochuǎn)鼻息肉慢性蕁麻疹第三十七頁，共五十六頁。37對乙酰氨基酚，又名撲熱息痛[體內(nèi)過程(guòchéng)]口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少部分進一步代謝為有毒性的代謝中間體，長期用藥或過量中毒時，此毒性中間體可致肝細胞、腎小管細胞壞死。二、苯胺(běnàn)類第三十八頁，共五十六頁。38[藥理作用與不良反應(yīng)]其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，且毒副作用較小，但幾無抗炎抗風濕作用。單次或反復(fù)對胃腸道無刺激，對血小板和凝血時間(shíjiān)無明顯影響，不誘發(fā)瑞夷綜合癥。劑量過大或伴肝、腎功能不良患者應(yīng)用可致肝、腎損傷，甚至急性中毒性肝、腎壞死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。第三十九頁，共五十六頁。39[臨床(línchuánɡ)應(yīng)用]適用于感冒引起(yǐnqǐ)的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等。可用于對阿司匹林過敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應(yīng)首選。第四十頁，共五十六頁。40三、吡唑酮類安乃近急性高熱無特效藥情況(qíngkuàng)下緊急退熱。第四十一頁，共五十六頁。41四、吲哚(yǐnduǒ)乙酸類吲哚美辛（消炎痛）作用特點：是最強的環(huán)氧酶抑制劑之一，有顯著的抗炎及解熱鎮(zhèn)痛作用。由于嚴重的毒副作用，僅用于其它藥物療效不顯著的病例。主要治療(zhìliáo)急性風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。對骨性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、癌癥發(fā)熱有效。第四十二頁，共五十六頁。42舒林酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成硫化代謝物，具有較強的COX抑制作用和解熱(jiěrè)、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較吲哚美辛輕，對腎臟毒性小，其他不良反應(yīng)與吲哚美辛相近。適應(yīng)證與吲哚美辛相似。第四十三頁，共五十六頁。43五、鄰氨基(ānjī)苯甲酸類甲芬那酸、氯芬那酸解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用不優(yōu)于其他NSAIDs，且毒副作用明顯，因此不作首選藥。臨床主要(zhǔyào)用作類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎的二線藥物。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。孕婦和兒童不宜使用。雙氯芬酸藥理作用比阿司匹林強，主要用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率20%。第四十四頁，共五十六頁。44六、芳基烷酸類布洛芬（ibuprofen）較強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，毒性低，故應(yīng)用十分普遍(pǔbiàn)。主要用于風濕及類風濕性關(guān)節(jié)炎，及一般解熱鎮(zhèn)痛。少數(shù)患者出現(xiàn)過敏、血小板減少、視力模糊。同類藥：萘普生、酮洛芬、氟比洛芬等。第四十五頁，共五十六頁。45萘普生解熱鎮(zhèn)痛作用較強，不良反應(yīng)少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強直性脊柱炎和各種類型風濕性肌腱炎。氟比洛芬抗炎作用強而毒性(dúxìnɡ)低，氟比洛芬滴眼液用于眼科術(shù)后的炎癥反應(yīng)。無活性前體制成注射劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和癌癥疼痛。第四十六頁，共五十六頁。46其他(qítā)類:非選擇性COX抑制劑吡羅昔康解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕作用強。臨床用于風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。主要(zhǔyào)優(yōu)點是血漿t1/2長，可每日1次給藥。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，低劑量時發(fā)生率為20%，其無活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。美洛昔康對COX-2具有一定的選擇性?？寡鬃饔脧?，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。第四十七頁，共五十六頁。47其他(qítā)類:高選擇性COX-2抑制劑塞來昔布常用于類風濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等，抗炎作用強，對血小板無影響，極少誘發(fā)消化性潰瘍。尼美舒利很強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過敏、抗血小板聚集和抑制(yìzhì)金屬蛋白酶合成等作用。適用于“阿司匹林哮喘”者?？芍赂螕p傷，限制了其使用。第四十八頁，共五十六頁。48國家基本醫(yī)療保險(yīliáobǎoxiǎn)藥品目錄

(非甾體抗炎藥)第四十九頁，共五十六頁。49抗痛風(tònɡfēnɡ)藥痛風是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病，由于(yóuyú)血中尿酸過多，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織及腎臟，引起粒細胞浸潤造成局部炎癥和疼痛。次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶痛風與遺傳因素有關(guān)，也與日常飲食環(huán)境有關(guān)，如植物蛋白(dànbái)攝入不足，海產(chǎn)品，動物蛋白(dànbái)攝入過多，啤酒過量等。第五十頁，共五十六頁。50抑制尿酸合成：別嘌醇慢性痛風促進尿酸排泄：丙磺舒抑制炎癥反應(yīng)：秋水仙堿、NSAIDs