多發(fā)性骨髓瘤(MM)課件

多發(fā)性骨髓瘤（MM）

一.多發(fā)性骨髓瘤的概念、病因及發(fā)病機(jī)制概念：MM是漿細(xì)胞的惡性腫瘤。骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖引起溶骨性骨骼破壞；骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑制，本周蛋白隨尿排出；常伴有貧血，腎功能衰竭和骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤所致的各種損害。

病因：（1）遺傳：不同的人種，其發(fā)病率不同；發(fā)病率由高到低依次為黑人、白人、黃種人。（2）理化因素：長期接觸離子放射、化學(xué)毒物殺蟲劑、除草劑、石棉、染發(fā)劑等與MM的發(fā)生有關(guān)。（3）慢性炎癥（長期抗原刺激）：淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)長期的化學(xué)、細(xì)菌、病毒等刺激的聯(lián)合作用可能會導(dǎo)致本病的發(fā)生。

（4）病毒感染：EB病毒與MM的發(fā)生可能有關(guān)。（5）染色體與腫瘤基因:部分病人有染色體異常和腫瘤基因突變。

發(fā)病機(jī)制：

①將激活的H-ras基因轉(zhuǎn)入EB病毒感染的人B淋巴細(xì)胞，可導(dǎo)致其轉(zhuǎn)化為惡性漿細(xì)胞。②骨髓新生血管形成機(jī)制與骨髓瘤的進(jìn)展可能有關(guān)。LAF-1（淋巴細(xì)胞活化因子）、VLA-4（粘附分子極遲活化抗原）、CD44等與血管形成有關(guān)的因子在骨髓瘤細(xì)胞中高表達(dá)。③IL-6是骨髓瘤細(xì)胞最主要的生長因子，骨髓瘤細(xì)胞可分泌IL-6，也表達(dá)IL-6受體；因此IL-6的異常分泌可能與骨髓瘤的發(fā)病有關(guān)。④骨髓瘤可產(chǎn)生IL-1、IFN（干擾素）等因子能夠激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞和疏松。2.骨髓瘤分泌單株Ig引起的癥狀（1）高粘滯血癥：臨床出現(xiàn)頭痛、頭暈、視力障礙、手足麻木、腎功能損害、昏迷、昏睡等癥狀。血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，使血液粘滯性過高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。（2）發(fā)熱與感染：與正常Ig合成受抑制有關(guān)。常見呼吸道、皮膚、泌尿系和腸道感染，以革蘭陰性細(xì)菌肺炎最多見。易有帶狀皰疹反復(fù)發(fā)作；（3）高鈣血癥：可引起惡心、嘔吐、多尿、頭痛、嗜睡、心率紊亂，甚至昏迷；（4）腎臟功能損害：蛋白尿、管型尿、急性腎衰竭和慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎盂造影等引起。慢性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制：本周蛋白被近曲小管吸收后沉積在上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，使腎小管細(xì)胞變性，功能受損，如蛋白管型阻塞，則導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張；高血鈣引起多尿以及少尿；尿酸過多，沉積在腎小管，導(dǎo)致尿酸性腎病。3.出血傾向：血小板減少；凝血功能障礙；血管壁因素：高免疫球蛋白和淀粉樣變損傷血管壁。4.淀粉樣變和雷諾現(xiàn)象：淀粉樣物質(zhì)沉積在多個臟器引起相應(yīng)的癥狀，如腮腺腫大、舌腫大、心臟擴(kuò)大、腎功能不全；M蛋白為冷球蛋白則引起雷諾現(xiàn)象。5.肝、脾腫大：淀粉樣變導(dǎo)致肝、脾腫大，多為輕度腫大；6.髓外浸潤：肝、脾、淋巴結(jié)、腎腫大；神經(jīng)系統(tǒng)損害：胸、腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見，其次為神經(jīng)根受累，腦神經(jīng)癱瘓較少見；髓外漿細(xì)胞瘤；④漿細(xì)胞白血病，為骨髓瘤細(xì)胞浸潤外周血所致，漿細(xì)胞超過2.0×109/L時即可診斷。（3）血清、尿蛋白檢測

①高球蛋白血癥、白蛋白正常或減低。②血清蛋白電泳可見異常單株Ig，即M帶（輕鏈型及不排泌型患者例外）；免疫電泳可進(jìn)一步鑒定M蛋白類型及亞型（免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE、IgD以及輕鏈亞型）。③④血鈣、血磷測定：高鈣血癥、血磷正常。

⑧高尿酸血癥，大量瘤細(xì)胞溶解所致，可引起腎功能損害。（4）放射學(xué)檢查

①溶骨性改變：骨骼有穿鑿樣溶骨改變；②彌漫性骨質(zhì)疏松；③在骨質(zhì)破壞的基礎(chǔ)上發(fā)生病理性骨折；④骨質(zhì)硬化，多為局限性改變，較少見。以上病變可見于顱骨、椎骨、肋骨、骨盆骨、鎖骨及長骨近端等部位。（5）遺傳學(xué)檢查

次要指標(biāo)為：

骨髓中漿細(xì)胞10%-30%；血清中有M蛋白，但未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)溶骨性病變；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。診斷MM至少要有一個主要指標(biāo)和一個次要指標(biāo)，或者至少包括次要指標(biāo)和在內(nèi)的三條次要指標(biāo)。六.國際分期系統(tǒng)分期

Ⅰ期：血清β2微球蛋白<3.5mg/L,白蛋白≧35g/L；Ⅱ期介于一期和三期之間；Ⅲ期血清β2微球蛋白≧5.5mg/L.

七.多發(fā)性骨髓瘤的治療1.治療原則①無癥狀、病情穩(wěn)定的MM患者及冒煙型骨髓瘤暫不治療，定期隨訪；當(dāng)病情進(jìn)展（臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)）、出現(xiàn)癥狀時即行治療。②癥狀性MM無論分期均應(yīng)立即治療。③緩解后可行干擾素維持治療。2.支持治療①除非發(fā)生脊椎壓縮骨折外，應(yīng)適當(dāng)活動、多飲水、預(yù)防感染。②血制品輸注：貧血嚴(yán)重時應(yīng)與予以輸血；低蛋白血癥時輸白蛋白等。③改善患者一般狀況，緩解臨床癥狀，提高化療耐受性。3.化療化療為現(xiàn)階段的主要治療手段。常用方案有MP、M2、VAD等（詳見多發(fā)性骨髓瘤常用的化療方案）4.放療放療對孤立性骨髓瘤和髓外漿細(xì)胞瘤目前仍是最好的辦法。局部放療可緩解局限性骨痛癥狀，總劑量15~20Gy分次照射；半身和全身照射僅適合于常規(guī)治療無效的難治與復(fù)發(fā)的MM。5.并發(fā)癥的治療（1）高鈣血癥：①水化：每日補(bǔ)液2000ml以上，增加鈣的排泄；②利尿：大劑量速尿，80mg，靜注，同時補(bǔ)充液體和電解質(zhì)；③激素：波泥松40~60mg/d；④降鈣素：4U/㎏，肌注，1次/12h。（2）高尿酸血癥：①水化，補(bǔ)液，利尿；②堿化尿液：碳酸氫鈉，口服或靜脈注射；③別嘌呤醇：100mg，口服，3次/日。（3）高粘滯綜合征：血漿分離術(shù)。（4）腎損害的治療：①預(yù)防腎炎、高鈣血癥、高尿酸血癥等誘發(fā)腎衰的因素；②避免使用腎毒性藥物；③腎衰時行腹膜透析或血液透析。6.造血干細(xì)胞移植（1）異基因造血干細(xì)胞移植：適用于45歲以下者，可使部分患者達(dá)到治愈；但相關(guān)病死率高并受到供者來源的限制。（2）自體造血干細(xì)胞移植：適用于70歲以下老年患者，不受供者配型的限制，可提高療效；但復(fù)發(fā)率高，不宜根治。7.生物制劑（1）干擾素：α-干擾素具有抗腫瘤活性和下調(diào)IL-6R的作用，20%有效；300萬U，皮下或肌注，3次/周，應(yīng)用0.5~1年。（2）IL-6單抗：能降低患者血中IL-6濃度；糖皮質(zhì)激素也可抑制