sepsis-膿毒癥(已看兩遍-很好-有的內(nèi)容需要再看)幻燈片

膿毒癥的診斷與治療廣東省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

陳正賢

概述膿毒癥(Sepsis)是危重患者最主要的死因之一。多器官衰竭(multiorgandysfunctionsyndromeMODS/multipleorganfailureMOF)是膿毒癥死亡的主要原因。2000多年前Hippocrates：提出了膿毒癥的概念，當(dāng)時(shí)它表示由組織破潰引起全身疾病、惡臭而最終死亡的這一過(guò)程。發(fā)現(xiàn)微生物是感染性疾病的病因后，膿毒血癥則又作為嚴(yán)重微生物感染的同義詞，而敗血癥則是指血循環(huán)中培養(yǎng)出細(xì)菌。上世紀(jì)90年代初：發(fā)現(xiàn)膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展并不一定依賴于細(xì)菌和細(xì)菌毒素，真正啟動(dòng)膿毒癥的是大量參與炎癥反應(yīng)的炎癥介質(zhì)，于是將其明確定義為：感染所致的全身炎癥反應(yīng)(systemicinflammatoryresponsesyndromeSIRS)，而臨床上不一定存在陽(yáng)性血培養(yǎng)和局部感染灶。近年來(lái)嚴(yán)重的膿毒癥、膿毒性休克的死亡率仍高達(dá)30％～50％，特別是真菌菌血癥病死率高達(dá)50%[1]?！栋腿_那宣言》：2002年10月，歐洲危重病協(xié)會(huì)(ESICM)、重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(SCCM)和國(guó)際膿毒癥論壇提出，以期提高人們對(duì)膿毒癥的重視,提高治愈率，爭(zhēng)取在今后5年內(nèi)將膿毒癥的病死率降低25%[2]。發(fā)病機(jī)制膿毒癥的發(fā)病機(jī)制：非常復(fù)雜，不僅包括對(duì)患者的免疫狀況，而且包括影響最終結(jié)果的各種細(xì)菌因子可能的協(xié)同拮抗作用。SIRS的實(shí)質(zhì)是機(jī)體過(guò)多釋放炎癥引發(fā)的介質(zhì)病———瀑布效應(yīng)，也是機(jī)體對(duì)各種刺激失控的反應(yīng)。引起膿毒癥的病原體：以革蘭陰性桿菌及其所產(chǎn)生的內(nèi)毒素為主，也可由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌所產(chǎn)生的外毒素，如葡萄球菌腸毒素、鏈球菌致熱外毒素等引起。感染因素除外源性感染外，還包括咽部和腸道細(xì)菌移位引起的內(nèi)源性感染，微生物分子信號(hào)或毒素的全身播散也可導(dǎo)致發(fā)病。定義及相關(guān)概念原有概念菌血癥（bacteremia）：是指少量病原菌侵入血液循環(huán)，不繁殖或很少繁殖，迅即被機(jī)體防御系統(tǒng)清除，不引起或僅引起輕微全身炎癥反應(yīng)者。毒血癥（toxemia）：是指大量毒素或毒性物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)并引起全身劇烈反應(yīng)者；毒素或毒性物質(zhì)可來(lái)自病原菌，也可來(lái)自嚴(yán)重?fù)p傷或感染后組織破壞分解的產(chǎn)物；如系感染所致，則病原菌留居局部病灶并不侵入血液循環(huán)。

敗血癥（septicemia）：是指病菌侵入血液循環(huán)，持續(xù)存在，迅速繁殖并產(chǎn)生大量毒素，引起全身嚴(yán)重癥狀者。膿血癥：局部化膿性病灶的細(xì)菌栓子或脫落的感染血栓，間歇地進(jìn)入血液循環(huán)，并在身體各處的組織或器官內(nèi)，發(fā)生轉(zhuǎn)移性膿腫者。1定義及相關(guān)概念：1991年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)和危重病學(xué)會(huì)(SCCM)聯(lián)席會(huì)上對(duì)膿毒癥的本質(zhì)作了闡述，并對(duì)膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克（感染性休克）和全身炎癥反應(yīng)作出明確定義[3]。膿毒癥（sepsis）是由感染引起的SIRS。臨床上有許多病例具有膿毒癥的臨床表現(xiàn)，但血培養(yǎng)為陰性，也屬于膿毒癥的范疇。嚴(yán)重膿毒癥（severesepsis）在上述sepsis的基礎(chǔ)上病情加重，出現(xiàn)器官功能障礙、低灌注或低血壓。低灌注可出現(xiàn)但不限于：乳酸中毒、少尿或精神狀態(tài)的急性改變等。低血壓指收縮壓<90mmHg，或下降40mmHg無(wú)其他低血壓原因可循。膿毒性休克（感染性休克septicshock）在sepsis的基礎(chǔ)上感染持續(xù)加重，雖大量補(bǔ)液但仍發(fā)生低血壓；可出現(xiàn)但不限于：乳酸中毒、少尿或精神狀態(tài)的急性改變，即使用血管活性藥物或增加心肌收縮藥物維持正常血壓，仍存在組織低灌注表現(xiàn)。全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndromeSIRS）診斷標(biāo)準(zhǔn)：體溫>38℃或<36℃；心率>90次min；呼吸>20次/min或二氧化碳分壓（PaCO2）<32mmHg，白細(xì)胞總數(shù)>120×109/Ｌ或<40×109/Ｌ,或桿狀核細(xì)胞>0.10。具備其中兩項(xiàng)以上即可認(rèn)為是SIRS。SIRS定義的主要缺點(diǎn)：SIRS的定義過(guò)于寬泛，定義膿毒綜合征的一些特征性表現(xiàn)并沒(méi)有建立在對(duì)危重感染患者發(fā)病過(guò)程和臨床流行病學(xué)研究的基上。SIRS的4個(gè)指標(biāo)僅能體現(xiàn)疾病的一般嚴(yán)重程度，而并不能作為體內(nèi)不斷擴(kuò)大的炎癥反應(yīng)的特異性標(biāo)志物。未能闡明膿毒癥時(shí)病人的感染狀況，給健康志愿者注入大劑量?jī)?nèi)毒素后可以發(fā)生SIRS，但它也可以發(fā)生在運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激的情況下。修訂意見(jiàn)2001年12月五個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)(SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS)在華盛頓舉行的國(guó)際會(huì)議上制定的膿毒癥（感染引起的SIRS）診斷標(biāo)準(zhǔn)偏重于用作床邊診斷[4]：已證實(shí)或懷疑感染，加上以下臨床表現(xiàn)一般生命體征炎癥指標(biāo)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)器官功能障礙的指標(biāo)組織灌注一般生命體征發(fā)熱(深部體溫>38.3℃)或體溫不升(深部體溫<36℃)；心率>90次/分或>年齡正常值2SD；呼吸急促，意識(shí)狀態(tài)改變；顯著水腫或液體正平衡(>20ml/kg·d);無(wú)糖尿病史而出現(xiàn)高血糖(血糖7.7mmol/Ｌ)。炎癥指標(biāo)白細(xì)胞增多(WBC計(jì)數(shù)>12×109/Ｌ)，白細(xì)胞減少(WBC<4×109/Ｌ)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，但幼稚細(xì)胞>10%，血漿CRP水平>正常2SD；血漿PCT水平>正常2SD。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)低血壓(收縮壓<90mmHg，或平均動(dòng)脈壓<70mmHg，或成年人收縮壓下降超過(guò)40mmHg，或血壓低于年齡正常值2SD)；SvO2>70%；心臟指數(shù)>3.5Ｌ/min·ｍ2。器官功能障礙的指標(biāo)動(dòng)脈血低氧(PaO2/FiO2<300mmHg)，少尿(尿量<0.5ml/kg·h或2ｈ少于45ml)，肌酐增加>0.5mg/dL，凝血異常(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR>1.5或aPTT>60ｓ)，腸梗阻(腸鳴音缺如)，凝血物質(zhì)減少(血小板計(jì)數(shù)<100×109/Ｌ)，高膽紅素血癥(血漿總膽紅素>70mmol/Ｌ)。組織灌注高乳酸血癥(>1mmol/Ｌ)，毛細(xì)血管再灌注不足或皮膚花斑修訂意見(jiàn)會(huì)議希望借鑒腫瘤的ＴＮＭ分級(jí)，根據(jù)4方面,提供了一個(gè)概念性的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即PIRO。易患因素(predisposition)：包括有否其他疾病，尤其是腫瘤或心血管疾患，年齡、性別，以及基因表型(例如TNF-α、IL-10等位基因)對(duì)病人危重度及預(yù)后的影響)。侵襲性感染(insultinfection)：需要對(duì)感染的部位、微生物的種類以及感染的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。機(jī)體反應(yīng)(response)：機(jī)體炎癥反應(yīng)，包括癥狀、體征和分子標(biāo)記如PCT、IL-6等器官功能障礙(organdysfunction)類似于腫瘤的轉(zhuǎn)移，用于評(píng)估疾病的程度。該分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的建立將需要大量的國(guó)際合作和努力，加入實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以提高SIRS標(biāo)準(zhǔn)的特異性目前可供選擇的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)IL-6、IL-1β、TNF、可溶性CD14、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、Ｃ反應(yīng)蛋白(CRP)和細(xì)胞外磷脂酶A2等。細(xì)胞因子半衰期很短，由于體液濃度的可靠性不高,很難用于實(shí)驗(yàn)室診斷。細(xì)胞因子血清游離受體如游離IL－2受體或游離TNF受體（sTNFRs）是較好的免疫系統(tǒng)指標(biāo)，可用于診斷。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)。新蝶呤（neopterin）血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)[5]正常健康人PCT<0.1ng/ml。嚴(yán)重感染（細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、真菌）出現(xiàn)全身癥狀時(shí)PCT可以升高>100ng/ml。給健康志愿者注射內(nèi)毒素后，血PCT在3～4h內(nèi)開(kāi)始增高，6h達(dá)高峰平臺(tái)，持續(xù)升高至少24h，半衰期為25~30h。隨病情緩解而下降。新蝶呤（neopterin）[6]。由人單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)受INF

刺激后產(chǎn)生，檢測(cè)體液新蝶呤濃度可反映人體患病時(shí)細(xì)胞免疫的活性，其濃度升高高度提示免疫并發(fā)癥。癌癥患者新蝶呤濃度的升高與病程發(fā)展相平行，高濃度者常病程兇險(xiǎn)，生存期短。感染患者新蝶呤濃度與感染的嚴(yán)重程度有關(guān)。可用于判斷膿毒癥患者出現(xiàn)膿毒性休克、多器官功能衰竭和死亡的危險(xiǎn)性。2膿毒癥的臨床判斷2.1原發(fā)病與誘因：膿毒癥是ICU危重病患者最常見(jiàn)的疾病,在其發(fā)生之前都有較重的原發(fā)病和誘因,如感染、炎癥、窒息、中毒、低氧血癥、低灌注和再灌注損傷等。2.2臨床表現(xiàn)：由于SIRS定義過(guò)泛，國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為除體溫、心率、呼吸和白細(xì)胞的變化外，還應(yīng)具備低灌注、高代謝及及啟動(dòng)凝血功能異常的臨床表現(xiàn)和診斷指標(biāo)，至少包括以下6項(xiàng)中的2項(xiàng)，即：①低氧血癥PaO2/FiO2mmHg<300；②少尿(尿量<0.5ml/kg·h，持續(xù)24h；③高乳酸血癥(>1mmol/Ｌ)；④血小板計(jì)數(shù)<100×109/Ｌ及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)>正常2s以上；⑤空腹血糖>6.4mmol/L；⑥急性神志改變?nèi)缗d奮、煩躁不安和嗜睡。2.3膿毒癥中感染的診斷問(wèn)題：

任何人出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、體溫不升、白細(xì)胞升高、嗜中性粒細(xì)胞核左移、中性粒細(xì)胞減少癥以及難以解釋的器官功能障礙如腎功能衰竭或血流動(dòng)力學(xué)障礙等臨床表現(xiàn)，懷疑有膿毒癥時(shí)，無(wú)論感染源在何處，均高度提示需作血培養(yǎng)。建議在抗生素使用前，開(kāi)始寒顫或發(fā)熱時(shí)立即連續(xù)采集三套血培養(yǎng)（不主張間隔時(shí)間太長(zhǎng)，以免耽誤治療）。采血部位以外周靜脈為宜，每個(gè)接種瓶?jī)?nèi)的血量不少于10mL。如懷疑厭氧菌、真菌感染，同時(shí)作厭氧菌、真菌培養(yǎng)。盡量不從留置導(dǎo)管采血以避免污染，如懷疑導(dǎo)管引起感染或休克病人無(wú)法從外周靜脈采血可例外。對(duì)于急性發(fā)作且已知感染病灶者，應(yīng)收集適當(dāng)?shù)牟≡钐帢?biāo)本如痰液、尿液、膿液、胸腔積液、皮膚病灶切片及深靜脈導(dǎo)管等送檢，這樣可增加檢測(cè)陽(yáng)性率。培養(yǎng)前先做涂片找細(xì)菌。血培養(yǎng)一般在72ｈ內(nèi)有陽(yáng)性結(jié)果，而膿毒癥休克患者的血培養(yǎng)只有50%～60%陽(yáng)性。雖然炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)在嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)病過(guò)程中是密不可分的，但炎癥介質(zhì)如Ｃ反應(yīng)蛋白、降鈣素原、細(xì)胞因子(如白介素-6、白介素-8)都不能作為膿毒癥的特異性標(biāo)記物。3膿毒癥的治療

3.1早期目標(biāo)治療3.2血管收縮藥物的應(yīng)用3.3抗生素的應(yīng)用3.4控制感染源3.5關(guān)于腎上腺皮質(zhì)激素問(wèn)題3.6機(jī)械通氣策略3.7重組人活化蛋白Ｃ的應(yīng)用3.8血制品的應(yīng)用3.9膿毒癥的輔助治療3.10其他支持治療3.11膿毒癥抗細(xì)胞因子和抗炎治療的進(jìn)展和缺陷3.1早期目標(biāo)治療[7]：在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克時(shí),常表現(xiàn)為血容量不足、外周血管擴(kuò)張、心肌抑制和高代謝狀態(tài)。適當(dāng)?shù)脑缙谥委熌芴岣呋颊叩纳鏅C(jī)會(huì)。液體復(fù)蘇[8]：液體復(fù)蘇對(duì)于抗休克治療非常重要，其目的在于維持靜脈血容量，保持組織的有效灌注，恢復(fù)和維持組織供氧和需氧的平衡。充足的血容量可顯著增加膿毒性休克患者的心輸出量和組織氧供[9]。一旦臨床診斷膿毒癥或膿毒癥誘發(fā)的組織低灌注，應(yīng)盡快進(jìn)行液體復(fù)蘇。Rivers[10]等經(jīng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的病人中，早期目標(biāo)治療組的死亡率為30.5％，標(biāo)準(zhǔn)治療組的死亡率為46.5％，早期目標(biāo)治療組在第一個(gè)6h內(nèi)接受更多的補(bǔ)液（5vs3.5L，P<0.001）和更多的紅細(xì)胞輸注(64％vs18.5%，P<0.001)。液體復(fù)蘇的方法第一個(gè)6ｈ內(nèi)復(fù)蘇目標(biāo)：中心靜脈壓(CVP)達(dá)到8～12mmHg；平均動(dòng)脈血壓≥65mmHg。尿量≥0.5mL·kg-1·h-1，中心靜脈或混和靜脈血氧飽和度(SvO2或ScvO2)≥0.70。首先可進(jìn)行快速補(bǔ)液試驗(yàn)，即在30min內(nèi)輸入500～1000mL晶體液或300～500mL膠體液，觀察血壓、心率、尿量及肢體溫度等指標(biāo)，注意肺水腫的征象。應(yīng)用晶體液或膠體液維持血漿膠體滲透壓和血漿容量，關(guān)鍵是保證能夠迅速補(bǔ)充足夠的液體。Choi[11]等的研究提示，應(yīng)用晶體液和膠體液的膿毒癥休克患者在死亡率、ICU治療時(shí)間以及肺水腫的發(fā)生率之間并無(wú)顯著性差異。Schierhout和Roberts[12]報(bào)道補(bǔ)充膠體液患者的死亡率高于補(bǔ)充晶體液者。評(píng)價(jià)液體復(fù)蘇的指標(biāo)是：動(dòng)態(tài)觀察混合靜脈氧飽和度、乳酸鹽濃度、平均動(dòng)脈壓、尿量、皮膚灌注和意識(shí)狀態(tài)。如果第一個(gè)6h復(fù)蘇后中心靜脈壓達(dá)到8～12mmHg，ScvO2低于70％或SvO2低于65％，予輸注濃縮紅細(xì)胞直至紅細(xì)胞壓積≥30％，或輸注多巴酚丁胺（最大量可達(dá)20g·kg-1·min-1）。3.2血管收縮藥物的應(yīng)用[13]：在休克期間，建議盡早置入動(dòng)脈導(dǎo)管以準(zhǔn)確檢測(cè)血壓。經(jīng)過(guò)充分的液體復(fù)蘇，如果不能恢復(fù)動(dòng)脈血壓和組織灌注，需要應(yīng)用血管收縮藥物。以保持組織灌注，維持生命。多巴酚丁胺是1和2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，使用劑量2～28g·kg-1·min-1，增強(qiáng)心臟收縮力、增加心排出量、增加心率并可降低肺毛細(xì)血管楔壓，是抗膿毒性休克的一線用藥，用于充分液體復(fù)蘇的病人，如果使用后仍有低血壓存在，須同時(shí)使用血管收縮藥。血管收縮藥物1多巴胺或去甲腎上腺素都可以作為抗膿毒性休克的一線升壓藥物。多巴胺是具有劑量依賴的藥理作用。<5g·kg-1·min-1時(shí)，具有擴(kuò)張血管的作用，可增加腎血流、腎小球?yàn)V過(guò)率；5～10g·kg-1·min-1時(shí)，主要表現(xiàn)為β腎上腺素能激動(dòng)效應(yīng)，心臟收縮力增強(qiáng)，心率加快，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放；>10g·kg-1·min-1時(shí)主要表現(xiàn)為α-腎上腺素能激動(dòng)效應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈血管收縮，血壓升高。多巴胺通過(guò)增加每搏排出量和心率來(lái)提高平均動(dòng)脈壓和心排血量。多數(shù)研究認(rèn)為小劑量多巴胺可以增加內(nèi)臟血流，但對(duì)腎功能沒(méi)有明顯的保護(hù)作用，不推薦小劑量多巴胺用用于嚴(yán)重膿毒癥。血管收縮藥物2去甲腎上腺素通過(guò)收縮血管來(lái)提高血壓，但對(duì)心率和心輸出量影響較小。在逆轉(zhuǎn)頑固性低血壓方面比多巴胺更有效。Martin[14]研究表明，去甲腎上腺素糾正低血壓的成功率高于多巴胺，去甲腎上腺素治療膿毒癥性休克存活率率較多巴胺高。以往由于擔(dān)心使用去甲腎上腺素會(huì)減少腎臟和消化道的血流量，去甲腎上腺素不作為抗休克的一線用藥。最近的研究發(fā)現(xiàn)膿毒性休克病人使用去甲腎上腺素在升壓的同時(shí)可以改善腎功能[15]。去甲腎上腺素使用的平均劑量是0.2～1.3g·kg-1·min-1，初始劑量可以從0.01g·kg-1·min-1開(kāi)始，最大量據(jù)報(bào)道可達(dá)5.0g·kg-1·min-1。去甲腎上腺素僅用于維持適當(dāng)?shù)钠骄鶆?dòng)脈壓，以維持足夠尿量時(shí)的最低平均動(dòng)脈壓為準(zhǔn)，約為60～65mmHg，過(guò)高的血壓增加心臟后負(fù)荷。血管收縮藥物3腎上腺素減少內(nèi)臟血流，增加胃粘膜Pco2，降低pHi值[16]。苯腎上腺素是選擇性的α腎上腺素能激動(dòng)劑，減少內(nèi)臟血流和氧供[17]，不推薦腎上腺素和苯腎上腺素作為膿毒性休克的一線用藥。血管加壓素在膿毒性休克中的作用目前仍不確定。磷酸二酯酶抑制劑如安力農(nóng)和米力農(nóng)在膿毒性休克中應(yīng)用不多。未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣劑能持續(xù)改善血流動(dòng)力學(xué)[18]，但在動(dòng)物模型中增加死亡率[19]。地高辛在膿毒癥病人中可以改善心功能[20]。3.3抗生素的應(yīng)用[21]3.3.1病原菌和感染部位80年代中期以前，膿毒癥主要由革蘭陰性菌引起?，F(xiàn)在，革蘭陽(yáng)性菌（主要是金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌）的發(fā)病率與革蘭陰性菌（主要包括腸桿菌科，尤其是肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌）相當(dāng)。最近美國(guó)和歐洲的流行病學(xué)資料顯示，革蘭陽(yáng)性菌引起的膿毒癥發(fā)病率已超過(guò)革蘭陰性菌[22]。約5％膿毒癥由真菌感染引起，大多數(shù)真菌性膿毒癥來(lái)源于念珠菌感染，其發(fā)病率位于美國(guó)醫(yī)院血行感染病原體第四位，在所有血行感染死亡率中位居第一位（40％）[23]。從1979年至2000年，真菌性膿毒癥的發(fā)病率增長(zhǎng)了3倍。嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克最常見(jiàn)的感染部位是肺部、血液（未發(fā)現(xiàn)其它感染源）、腹部、尿道和皮膚、軟組織。3.3.2用藥原則：對(duì)嚴(yán)重膿毒癥病人最初的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)該選用一到兩種覆蓋革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的藥物。單藥治療和聯(lián)合應(yīng)用-內(nèi)酰胺類和氨基糖甙類同樣有效。聯(lián)合用藥條件：1）擴(kuò)大抗菌譜；2）具有協(xié)同作用；3）減少耐藥性。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)夭≡餍胁W(xué)和抗生素敏感性進(jìn)行選藥。單藥治療可選用三代或四代頭孢類、碳青霉烯類、加-內(nèi)酰胺霉抑制劑的羧基青霉素或脲基青霉素。3.3.4抗革蘭陽(yáng)性菌抗生素的經(jīng)驗(yàn)用藥在嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克病人對(duì)-內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏，或感染革蘭陽(yáng)性耐藥菌（如耐甲氧西林的葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌或耐氨芐青霉素的腸球菌）時(shí)，無(wú)論是社區(qū)感染還是院內(nèi)感染，可選用糖肽類抗生素（萬(wàn)古霉素、替考拉寧）、噁唑烷酮類Oxazolidinone（利奈唑胺Linezolid）或鏈陽(yáng)性菌素Streptogramin（奎奴普丁Quinupristin/達(dá)福普汀Dalfopristin）?？拐婢幍慕?jīng)驗(yàn)性使用經(jīng)驗(yàn)性的抗真菌治療不作為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的常規(guī)治療，但在侵襲性念珠菌病的高危病人可使用。脫氧膽酸二性霉素B是廣譜真菌殺菌藥，沒(méi)有證據(jù)表明二性霉素脂質(zhì)體療效優(yōu)于脫氧膽酸二性霉素B，前者耐受性更好，但價(jià)格昂貴。氟康唑和卡泊芬凈治療念珠菌血癥療效與脫氧膽酸二性霉素B相當(dāng)，但毒性更小，耐受性更好。[27]。3.4控制感染源[28]：膿毒癥病人的6個(gè)最常見(jiàn)感染性疾病是：肺炎、血行性感染（包括感染性心內(nèi)膜炎)、血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥、腹腔內(nèi)感染、尿膿毒癥和外科傷口感染[29]?？刂聘腥驹吹幕驹瓌t：1）膿液引流；2）清除感染或壞死的固體組織，取出感染的異物或裝置；3）糾正引起微生物污染的不正常解剖結(jié)構(gòu)，恢復(fù)正常功能。感染源控制要點(diǎn)：

1,每例嚴(yán)重膿毒癥病人都應(yīng)找出感染源，以盡早采取相應(yīng)的治療措施。

2,措施可能會(huì)導(dǎo)致更多的并發(fā)癥，盡量采取對(duì)病人損傷小的方法。

3,快速處理感染源是提高嚴(yán)重膿毒癥生存率的關(guān)鍵?？刂拼胧?yīng)緊隨早期復(fù)蘇進(jìn)行。3.5關(guān)于腎上腺皮質(zhì)激素問(wèn)題：腎上腺皮質(zhì)激素在膿毒癥中的應(yīng)用一直是爭(zhēng)論不休的問(wèn)題。大多數(shù)膿毒性休克病人存在腎上腺皮質(zhì)功能相對(duì)不足（50％～75％）[30]。短期內(nèi)（1～2天）使用大劑量糖皮質(zhì)激素（通常指甲基強(qiáng)的松龍30mg/kg或相當(dāng)劑量的其它糖皮質(zhì)激素）不能改善病人預(yù)后小劑量糖皮質(zhì)激素（氫化可的松200～300mg/天）使用7～10天可以逆轉(zhuǎn)休克，阻止多臟器功能衰竭的進(jìn)展，降低死亡率[31]。單純膿毒癥未出現(xiàn)休克表現(xiàn)時(shí)不主張使用糖皮質(zhì)激素；在血壓不能維持正?；蛎}壓差縮小50%、尿量明顯減少(<1mL·kg-1·ｈ-1)持續(xù)2ｈ、腦脊髓膜炎、嚴(yán)重的傷寒熱、晚期呼吸窘迫綜合征和腎上腺皮質(zhì)功能不全時(shí)，可應(yīng)用小劑量腎上腺皮質(zhì)激素，不主張大劑量使用[32]。用藥后期可改口服，每3天減半量，直至停藥。3.6機(jī)械通氣策略[33]：接近50％的嚴(yán)重膿毒癥病人會(huì)發(fā)生急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）,幾乎90%的嚴(yán)重膿毒癥患者需要應(yīng)用機(jī)械通氣進(jìn)行生命支持，但過(guò)高的通氣壓力會(huì)導(dǎo)致肺損傷。近年來(lái)提出肺保護(hù)性通氣策略（表格1）即采取小潮氣量（6ml/kg人體干重）、控制平臺(tái)壓（吸氣末平臺(tái)壓<30cmH2O）、適當(dāng)?shù)暮魵饽┱龎和猓≒EEP5~18cmH2O）和可允許高碳酸血癥，以提供合適通氣，預(yù)防肺不張，改善心排出量和動(dòng)脈氧合。PEEP根據(jù)胸肺順應(yīng)性和Fio2進(jìn)行調(diào)整，保證PaO2>58～60mmHg或血氧飽和度>90％?？稍试S一定的CO2潴留，PaCO2上限未定，建議控制在pH>7.2～7.5。這一策略降低了病死率，縮短了呼吸機(jī)使用的時(shí)間，但不適用于合并代謝性酸中毒及顱內(nèi)壓增高的病人。機(jī)械通氣的其他問(wèn)題無(wú)創(chuàng)正壓通氣在膿毒癥誘發(fā)的ALI/ARDS中的作用目前還不確定?？捎糜谏裰菊?、估計(jì)病情可在48～72小時(shí)內(nèi)緩解的病人，不適用于休克、神志不清或呼吸道分泌物潴留的病人。ALI/ARDS病人吸入一氧化氮可以降低肺動(dòng)脈壓，改善通氣功能[34,35]，但未顯示能降低死亡率[35,36]只限于在傳統(tǒng)方法治療無(wú)效且危及生命的低氧血癥病人中短期使用[36]。高頻振蕩通氣和壓力釋放通氣在ARDS中的作用目前尚不確定。插入氣管導(dǎo)管的病人如果一般情況穩(wěn)定，處于清醒狀態(tài)，不需要高通氣、高PEEP支持、經(jīng)面罩或鼻導(dǎo)管吸氧可獲得足夠的氧流量，可考慮同步呼吸試驗(yàn)（SpontaneousBreathingTrial），以評(píng)價(jià)病人能否脫機(jī)（表格2）。3.7重組人活化蛋白Ｃ的應(yīng)用[37]：嚴(yán)重膿毒癥病人的凝血功能?chē)?yán)重失調(diào)。生理情況下，人體經(jīng)3條途徑抑制凝血過(guò)程：組織因子抑制劑、抗凝血酶和蛋白C（proteinC，PC）系統(tǒng)。這三條途徑同時(shí)具有抗炎作用，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)、細(xì)胞因子分泌、細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的凋亡以及白細(xì)胞-上皮細(xì)胞的相互作用。蛋白C是維生素K依賴蛋白，由肝臟合成，轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)（APC）后，不可逆地抑制凝血因子Va和VIIIa，是血栓形成的強(qiáng)力抑制劑，此外，還抑制血小板激活、抑制中性粒細(xì)胞聚集及抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，直接阻斷單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子及阻斷細(xì)胞間的黏附，減輕炎癥反應(yīng)，具有抗凋亡作用。臨床研究表明嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克病人蛋白C活性下降[38]。重組人活化蛋白Ｃ（rhAPC）目前用于治療有生命危險(xiǎn)的患者[急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分(AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluationIIscore，APACHEII)≥25分、膿毒性休克、膿毒癥引起的多器官功能衰竭、膿毒癥誘發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征且沒(méi)有出血的絕對(duì)禁忌癥，或rhAPC治療的獲益大于相對(duì)禁忌癥帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)]。DIC存在與否不影響rhAPC的使用。rhAPC的主要副作用是出血，在使用rhAPC期間應(yīng)停用肝素。3.8血制品的應(yīng)用[39]：膿毒癥病人常常需要輸入血液制品，如濃縮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿等，但應(yīng)掌握好指征。紅細(xì)胞輸入：一旦組織低灌注已糾正，排除其他誘因（如冠心病、急性出血或乳酸性酸中毒等），使血紅蛋白濃度升至7～9g/L，以提高氧輸送能力，改善缺血情況。促紅細(xì)胞生成素：不推薦膿毒癥病人貧血時(shí)常規(guī)使用。新鮮冰凍血漿：僅于因凝血因子缺乏（凝血酶原時(shí)間、國(guó)際正常比率或部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)）伴活動(dòng)性出血以及手術(shù)或侵襲性操作前使用?？鼓福簝H用于罕見(jiàn)的先天性抗凝血酶缺乏的膿毒癥病人[40]。血小板：血小板計(jì)數(shù)≤5x109/L時(shí)，必須輸入血小板懸液；血小板計(jì)數(shù)在5～30x109/L時(shí)，具有高度出血風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮輸入血小板；如果病人需要進(jìn)行外科手術(shù)或侵襲性操作，血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥50x109/L。3.9鎮(zhèn)靜劑、止痛劑和神經(jīng)肌肉阻斷劑的使用[41]：研究發(fā)現(xiàn)[42]疼痛、激惹、焦慮可以引起應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致心肌耗氧量增加、高凝狀態(tài)、免疫抑制、與呼吸機(jī)不同步以及自行拔管等副作用。鎮(zhèn)靜劑、止痛劑消除應(yīng)激反應(yīng)，使膿毒癥病人更舒適，更能配合治療。一般根據(jù)起效時(shí)間、是否易于維持鎮(zhèn)靜所需的藥物濃度、藥物副反應(yīng)、蘇醒時(shí)間以及協(xié)助撤機(jī)的作用等方面來(lái)評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜藥。對(duì)機(jī)械通氣的病人一般選擇起效快、鎮(zhèn)靜時(shí)間短的藥物，以便在用藥間歇時(shí)讓病人蘇醒，觀察神志改變。使用鎮(zhèn)靜劑的同時(shí)往往需要神經(jīng)肌肉阻斷劑保證病人制動(dòng)、呼吸與呼吸機(jī)同步，減少耗氧量。其副作用主要是骨骼肌無(wú)力，如同時(shí)使用激素可能加重這一癥狀。3.9膿毒癥的輔助治療[43]：血糖控制：以往高血糖是膿毒癥的一種適應(yīng)性反應(yīng)，為腦組織、紅細(xì)胞、傷口愈合提供葡萄糖。最近，VandenBerghe[44]等發(fā)現(xiàn)，在重病人中通過(guò)強(qiáng)化胰島素控制血糖可顯著降低死亡率和發(fā)病率，使血行感染減半，無(wú)論患者是否有糖尿病病史，強(qiáng)化胰島素治療可減少多器官衰竭所致的死亡。。嚴(yán)重膿毒癥病人情況初步穩(wěn)定后，應(yīng)維持血糖<8.3mmol/L，使用輸液泵持續(xù)靜脈注射胰島素（0.04units·kg-1·hr-1），同時(shí)攝取葡萄糖9g/hr和熱量19kcal·kg-1·day-1。開(kāi)始使用胰島素時(shí)每30～60分鐘測(cè)血糖一次，血糖穩(wěn)定后每4小時(shí)測(cè)一次血糖，避免低血糖。腎臟替代治療：ICU中有58％～79％與膿毒癥相關(guān)的ARF需要腎臟替代治療[45]。對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克，對(duì)血液濾過(guò)更容易耐受，有認(rèn)為后者可以除去部分炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，逆轉(zhuǎn)相關(guān)的炎癥反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)膿毒癥早期應(yīng)用血液濾過(guò)的價(jià)值[46]。代謝性酸中毒：不主張使用碳酸氫鹽改善血流動(dòng)力學(xué)，減少血管收縮藥的使用[47,48]3.10其他支持治療：從循環(huán)衰竭或其它氣管衰竭存活下來(lái)的膿毒癥病人可能罹患肺栓塞或應(yīng)激性潰瘍出血?？墒褂酶嗡?、或低分子肝素預(yù)防深靜脈血栓形成；所有膿毒癥患者均應(yīng)給予保護(hù)措施預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，H2受體拮抗劑在減少出血方面比硫糖鋁有效，質(zhì)子泵也可選用；盡早恢復(fù)胃腸道進(jìn)食。3.11膿毒癥抗細(xì)胞因子和抗炎治療的進(jìn)展和缺陷[49]：人體對(duì)微生物侵襲的反應(yīng)可以看成是促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)之間的平衡。如果促炎反應(yīng)不足，強(qiáng)烈的抗炎反應(yīng)可以導(dǎo)致感染擴(kuò)散甚至病人死亡；相反，強(qiáng)烈而失控的促炎反應(yīng)表現(xiàn)為大量促炎介質(zhì)釋放，可引起微血管栓塞和多器官功能衰竭。內(nèi)毒素通過(guò)激發(fā)不同介質(zhì)如腫瘤壞死因子和白介素-1的釋放，激活補(bǔ)體和凝血系統(tǒng)，釋放黏附分子、前列腺素、白三烯、活性氧簇和一氧化氮，引起膿毒癥。其它與膿毒癥有關(guān)的介質(zhì)包括白介素-6和白介素-8、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、血小板激活因子、組織胺、緩激肽、血管緊張素II、補(bǔ)體成分、腸道血管活性肽。白介素-10可以對(duì)抗這些促炎反應(yīng)。大多數(shù)針對(duì)促炎反應(yīng)中的不同介質(zhì)的研究最終失敗。準(zhǔn)確理解膿毒癥的病理生理機(jī)制可以幫助我們選擇更好的治療措施。最近凝血及免疫方面的研究表明,DIC與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)在嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)病過(guò)程中是密不可分的。凝血功能異常、炎癥網(wǎng)絡(luò)及微生物的直接細(xì)胞毒性作用,共同構(gòu)成嚴(yán)重膿毒癥復(fù)雜的病理生理過(guò)程。以凝血系統(tǒng)為標(biāo)靶的抗凝劑包括活化蛋白C和組織因子途徑抑制劑(tissuefactorpathwayinhibitorTFPI)。抗凝血酶和TFPI不太成功，而活化蛋白C在嚴(yán)重膿毒癥的雙盲、對(duì)照III期國(guó)際評(píng)估(PROWESS)[50]結(jié)果顯示可以顯著降低死亡率?？辜?xì)胞因子治療效果令人失望，原因主要有4點(diǎn)：首先，應(yīng)激病人的生理反應(yīng)很復(fù)雜，不可能通過(guò)單一的干預(yù)產(chǎn)生很好的臨床效應(yīng)。其次，重病人的異質(zhì)性，某些重要因素如年齡、相關(guān)的并存病、原發(fā)病的性質(zhì)以及隱匿的病灶均可能影響膿毒癥的治療。第三，難以統(tǒng)一治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致治療結(jié)果不一致。機(jī)體損傷后同時(shí)存在促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)，在這個(gè)架構(gòu)中很難選擇一個(gè)適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)行干預(yù)。第四，人群的遺傳多態(tài)性決定同一人群接受同樣的應(yīng)激原可以產(chǎn)生不同的生理反應(yīng)。結(jié)語(yǔ)膿毒癥的發(fā)病率仍在上升[51]，雖然經(jīng)過(guò)干預(yù)和治療，膿毒癥的死亡率下降，但以往沒(méi)有一項(xiàng)措施象心肌梗塞病人那樣，在循證基礎(chǔ)上進(jìn)行干預(yù)治療，從而有效降低死亡率。2002年歐洲危重病協(xié)會(huì)提出《巴塞羅那宣言》，發(fā)起拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)（Survivingsepsiscompaign），通過(guò)多中心協(xié)作，在互聯(lián)網(wǎng)上共享資源（或/IHI/Topics/CriticalCare/Sepsis/），希望通過(guò)循證醫(yī)學(xué)的方法建立一整套切實(shí)可行、證據(jù)充分、方便臨床一線人員實(shí)際操作的診斷和治療方法，提高膿毒癥的治愈率[52]。這項(xiàng)措施對(duì)于習(xí)慣于經(jīng)驗(yàn)性或依靠專家主張施治的我國(guó)急危重癥醫(yī)學(xué)工作者無(wú)疑將有很大幫助，希望國(guó)內(nèi)有更多的醫(yī)療中心能參加這項(xiàng)全球運(yùn)動(dòng)，共同提高膿毒癥的治愈率。參考文獻(xiàn)1 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LevyMM,PronovostPJ,DellingerRP,etal.Sepsischangebundles:convertingguidelinesintomeaningfulchangeinbehaviorandclinicaloutcome.CritCareMed,2004,32(11Suppl):S595-7.謝謝！2001年12月五個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)(SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS)在華盛頓舉行的國(guó)際會(huì)議上制定的膿毒癥（感染引起的SIRS）診斷標(biāo)準(zhǔn)偏重于用作床邊診斷[4]：已證實(shí)或懷疑感染，加上以下臨床表現(xiàn)：①一般生命體征：發(fā)熱(深部體溫>38.3℃)或體溫不升(深部體溫<36℃)；心率>90次/分或>年齡正常值2SD；呼吸急促，意識(shí)狀態(tài)改變；顯著水腫或液體正平衡(>20ml/kg·d);無(wú)糖尿病史而出現(xiàn)高血糖(血糖7.7mmol/Ｌ)。②炎癥指標(biāo)：白細(xì)胞增多(WBC計(jì)數(shù)>12×109/Ｌ)，白細(xì)胞減少(WBC<4×109/Ｌ)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，但幼稚細(xì)胞>10%，血漿CRP水平>正常2SD；血漿PCT水平>正常2SD。③血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：低血壓(收縮壓<90mmHg，或平均動(dòng)脈壓<70mmHg，或成年人收縮壓下降超過(guò)40mmHg，或血壓低于年齡正常值2SD)；SvO2>70%；心臟指數(shù)>3.5Ｌ/min·ｍ2。④器官功能障礙的指標(biāo)：動(dòng)脈血低氧(PaO2/FiO2<300mmHg)，少尿(尿量<0.5ml/kg·h或2ｈ少于45ml)，肌酐增加>0.5mg/dL，凝血異常(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR>1.5或aPTT>60ｓ)，腸梗阻(腸鳴音缺如)，凝血物質(zhì)減少(血小板計(jì)數(shù)<100×109/Ｌ)，高膽紅素血癥(血漿總膽紅素>70mmol/Ｌ)。⑤組織灌注：高乳酸血癥(>1mmol/Ｌ)，毛細(xì)血管再灌注不足或皮膚花斑。會(huì)議希望借鑒腫瘤的ＴＮＭ分級(jí)，根據(jù)易患因素(predisposition)、侵襲性感染(insultinfection)、機(jī)體反應(yīng)(response)和器官功能障礙(organdysfunction)等4方面,提供了一個(gè)概念性的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即PIRO。易患因素包括有否其他疾病，尤其是腫瘤或心血管疾患，年齡、性別，以及基因表型(例如TNF-α、IL-10等位基因)對(duì)病人危重度及預(yù)后的影響)。感染則需要對(duì)感染的部位、微生物的種類以及感染的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。機(jī)體反應(yīng)即機(jī)體炎癥反應(yīng)，包括癥狀、體征和分子標(biāo)記如PCT、IL-6等。該分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的建立將需要大量的國(guó)際合作和努力，加入實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以提高SIRS標(biāo)準(zhǔn)的特異性。3.1早期目標(biāo)治療[7]：在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克時(shí),常表現(xiàn)為血容量不足、外周血管擴(kuò)張、心肌抑制和高代謝狀態(tài)。適當(dāng)?shù)脑缙谥委熌芴岣呋颊叩纳鏅C(jī)會(huì)。液體復(fù)蘇[8]：膿毒性休克與血容量絕對(duì)或相對(duì)不足有關(guān)。血容量不足可導(dǎo)致循環(huán)血容量下降，靜脈回流減少，嚴(yán)重者動(dòng)脈血壓下降、微循環(huán)障礙、多臟器功能障礙甚至衰竭。液體復(fù)蘇對(duì)于抗休克治療非常重要，其目的在于維持靜脈血容量，保持組織的有效灌注，恢復(fù)和維持組織供氧和需氧的平衡。充足的血容量可顯著增加膿毒性休克患者的心輸出量和組織氧供[9]。一旦臨床診斷膿毒癥或膿毒癥誘發(fā)的組織低灌注，應(yīng)盡快進(jìn)行液體復(fù)蘇。Rivers[10]等經(jīng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的病人中，早期目標(biāo)治療組的死亡率為30.5％，標(biāo)準(zhǔn)治療組的死亡率為46.5％，早期目標(biāo)治療組在第一個(gè)6h內(nèi)接受更多的補(bǔ)液（5vs3.5L，P<0.001）和更多的紅細(xì)胞輸注(64％vs18.5%，P<0.001)。第一個(gè)6ｈ內(nèi)復(fù)蘇目標(biāo)：中心靜脈壓(CVP)達(dá)到8～12mmHg；平均動(dòng)脈血壓≥65mmHg。尿量≥0.5mL·kg-1·h-1，中心靜脈或混和靜脈血氧飽和度(SvO2或ScvO2)≥0.70。首先可進(jìn)行快速補(bǔ)液試驗(yàn)，即在30min內(nèi)輸入500～1000mL晶體液或300～500mL膠體液，觀察血壓、心率、尿量及肢體溫度等指標(biāo)，注意肺水腫的征象。應(yīng)用晶體液或膠體液維持血漿膠體滲透壓和血漿容量，二者孰優(yōu)孰劣一直是爭(zhēng)論的問(wèn)題。通常首選晶體液，也可與膠體液聯(lián)合使用。不管補(bǔ)充何種液體，關(guān)鍵是保證能夠迅速補(bǔ)充足夠的液體。Choi[11]等的研究提示，應(yīng)用晶體液和膠體液的膿毒癥休克患者在死亡率、ICU治療時(shí)間以及肺水腫的發(fā)生率之間并無(wú)顯著性差異。Schierhout和Roberts[12]報(bào)道補(bǔ)充膠體液患者的死亡率高于補(bǔ)充晶體液者。評(píng)價(jià)液體復(fù)蘇的指標(biāo)是：動(dòng)態(tài)觀察混合靜脈氧飽和度、乳酸鹽濃度、平均動(dòng)脈壓、尿量、皮膚灌注和意識(shí)狀態(tài)。如果第一個(gè)6h復(fù)蘇后中心靜脈壓達(dá)到8～12mmHg，ScvO2低于70％或SvO2低于65％，予輸注濃縮紅細(xì)胞直至紅細(xì)胞壓積≥30％，或輸注多巴酚丁胺（最大量可達(dá)20g·kg-1·min-1）。

目前可供選擇的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、新蝶呤、IL-6、IL-1β、TNF、可溶性CD14、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、Ｃ反應(yīng)蛋白(CRP)和細(xì)胞外磷脂酶A2等。細(xì)胞因子半衰期很短，由于體液濃度的可靠性不高，細(xì)胞因子檢測(cè)很難用于實(shí)驗(yàn)室診斷。細(xì)胞因子血清游離受體如游離IL－2受體或游離TNF受體（sTNFRs）是較好的免疫系統(tǒng)指標(biāo)，可用于診斷。PCT和新蝶呤對(duì)可能發(fā)生膿毒癥患者是強(qiáng)有力的免疫檢測(cè)指標(biāo)。正常健康人PCT<0.1ng/ml，嚴(yán)重感染（細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、真菌）出現(xiàn)全身癥狀時(shí)PCT可以升高>100ng/ml。給健康志愿者注射內(nèi)毒素后，血PCT在3～4h內(nèi)開(kāi)始增高，6h達(dá)高峰平臺(tái)，持續(xù)升高至少24h，半衰期為25~30h，隨病情緩解而下降[5]。新蝶呤（neopterin）由人單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)受INF

刺激后產(chǎn)生，檢測(cè)體液新蝶呤濃度可反映人體患病時(shí)細(xì)胞免疫的活性，其濃度升高高度提示免疫并發(fā)癥。癌癥患者新蝶呤濃度的升高與病程發(fā)展相平行，高濃度者常病程兇險(xiǎn)，生存期短。感染患者新蝶呤濃度與感染的嚴(yán)重程度有關(guān)，可用于判斷膿毒癥患者出現(xiàn)膿毒性休克、多器官功能衰竭和死亡的危險(xiǎn)性[6]。2膿毒癥的臨床判斷2.1原發(fā)病與誘因：膿毒癥是ICU危重病患者最常見(jiàn)的疾病,在其發(fā)生之前都有較重的原發(fā)病和誘因,如感染、炎癥、窒息、中毒、低氧血癥、低灌注和再灌注損傷等。2.2臨床表現(xiàn)：由于SIRS定義過(guò)泛，國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為除體溫、心率、呼吸和白細(xì)胞的變化外，還應(yīng)具備低灌注、高代謝及及啟動(dòng)凝血功能異常的臨床表現(xiàn)和診斷指標(biāo)，至少包括以下6項(xiàng)中的2項(xiàng)，即：①低氧血癥PaO2/FiO2mmHg<300；②少尿(尿量<0.5ml/kg·h，持續(xù)24h；③高乳酸血癥(>1mmol/Ｌ)；④血小板計(jì)數(shù)<100×109/Ｌ及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)>正常2s以上；⑤空腹血糖>6.4mmol/L；⑥急性神志改變?nèi)缗d奮、煩躁不安和嗜睡。2.3膿毒癥中感染的診斷問(wèn)題：任何人出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、體溫不升、白細(xì)胞升高、嗜中性粒細(xì)胞核左移、中性粒細(xì)胞減少癥以及難以解釋的器官功能障礙如腎功能衰竭或血流動(dòng)力學(xué)障礙等臨床表現(xiàn)，懷疑有膿毒癥時(shí)，無(wú)論感染源在何處，均高度提示需作血培養(yǎng)。建議在抗生素使用前，開(kāi)始寒顫或發(fā)熱時(shí)立即連續(xù)采集三套血培養(yǎng)（不主張間隔時(shí)間太長(zhǎng)，以免耽誤治療）。采血部位以外周靜脈為宜，每個(gè)接種瓶?jī)?nèi)的血量不少于10mL。如懷疑厭氧菌、真菌感染，同時(shí)作厭氧菌、真菌培養(yǎng)。盡量不從留置導(dǎo)管采血以避免污染，如懷疑導(dǎo)管引起感染或休克病人無(wú)法從外周靜脈采血可例外。對(duì)于急性發(fā)作且已知感染病灶者，應(yīng)收集適當(dāng)?shù)牟≡钐帢?biāo)本如痰液、尿液、膿液、胸腔積液、皮膚病灶切片及深靜脈導(dǎo)管等送檢，這樣可增加檢測(cè)陽(yáng)性率。培養(yǎng)前先做涂片找細(xì)菌。血培養(yǎng)一般在72ｈ內(nèi)有陽(yáng)性結(jié)果，而膿毒癥休克患者的血培養(yǎng)只有50%～60%陽(yáng)性。雖然炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)在嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)病過(guò)程中是密不可分的，但炎癥介質(zhì)如Ｃ反應(yīng)蛋白、降鈣素原、細(xì)胞因子(如白介素-6、白介素-8)都不能作為膿毒癥的特異性標(biāo)記物。3.2血管收縮藥物的應(yīng)用[13]：在休克期間，由于充氣套囊測(cè)量血壓不準(zhǔn)確，建議盡早置入動(dòng)脈導(dǎo)管以準(zhǔn)確檢測(cè)血壓。經(jīng)過(guò)充分的液體復(fù)蘇，如果不能恢復(fù)動(dòng)脈血壓和組織灌注，需要應(yīng)用血管收縮藥物。當(dāng)病人出現(xiàn)危及生命的低血壓時(shí)，即使低血容量未糾正，也可能需要短暫應(yīng)用血管收縮藥以保持組織灌注，維持生命。多巴酚丁胺是1和2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，使用劑量2～28g·kg-1·min-1，增強(qiáng)心臟收縮力、增加心排出量、增加心率并可降低肺毛細(xì)血管楔壓，是抗膿毒性休克的一線用藥，用于充分液體復(fù)蘇的病人，如果使用后仍有低血壓存在，須同時(shí)使用血管收縮藥。多巴胺或去甲腎上腺素都可以作為抗膿毒性休克的一線升壓藥物。多巴胺是去甲腎上腺素和腎上腺素的前體物質(zhì)，具有劑量依賴的藥理作用。<5g·kg-1·min-1時(shí)，具有擴(kuò)張血管的作用，可增加腎血流、腎小球?yàn)V過(guò)率；5～10g·kg-1·min-1時(shí)，主要表現(xiàn)為β腎上腺素能激動(dòng)效應(yīng)，心臟收縮力增強(qiáng)，心率加快，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放；>10g·kg-1·min-1時(shí)主要表現(xiàn)為α-腎上腺素能激動(dòng)效應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈血管收縮，血壓升高。多巴胺通過(guò)增加每搏排出量和心率來(lái)提高平均動(dòng)脈壓和心排血量。多數(shù)研究認(rèn)為小劑量多巴胺可以增加內(nèi)臟血流，但對(duì)腎功能沒(méi)有明顯的保護(hù)作用，不推薦小劑量多巴胺用用于嚴(yán)重膿毒癥。去甲腎上腺素通過(guò)收縮血管來(lái)提高血壓，但對(duì)心率和心輸出量影響較小。在逆轉(zhuǎn)頑固性低血壓方面比多巴胺更有效。Martin[14]研究表明，去甲腎上腺素糾正低血壓的成功率高于多巴胺，對(duì)使用多巴胺無(wú)效的病人使用去甲腎上腺素仍大部分有效，反之無(wú)效；去甲腎上腺素治療膿毒癥性休克存活率率較多巴胺高。以往由于擔(dān)心使用去甲腎上腺素會(huì)減少腎臟和消化道的血流量，去甲腎上腺素不作為抗休克的一線用藥。最近的研究發(fā)現(xiàn)膿毒性休克病人使用去甲腎上腺素在升壓的同時(shí)可以改善腎功能[15]。去甲腎上腺素使用的平均劑量是0.2～1.3g·kg-1·min-1，初始劑量可以從0.01g·kg-1·min-1開(kāi)始，最大量據(jù)報(bào)道可達(dá)5.0g·kg-1·min-1。去甲腎上腺素僅用于維持適當(dāng)?shù)钠骄鶆?dòng)脈壓，以維持足夠尿量時(shí)的最低平均動(dòng)脈壓為準(zhǔn)，約為60～65mmHg，過(guò)高的血壓增加心臟后負(fù)荷。腎上腺素減少內(nèi)臟血流，增加胃粘膜Pco2，降低pHi值[16]。苯腎上腺素是選擇性的α腎上腺素能激動(dòng)劑，減少內(nèi)臟血流和氧供[17]，不推薦腎上腺素和苯腎上腺素作為膿毒性休克的一線用藥。血管加壓素在膿毒性休克中的作用目前仍不確定。磷酸二酯酶抑制劑如安力農(nóng)和米力農(nóng)在膿毒性休克中應(yīng)用不多。未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣劑能持續(xù)改善血流動(dòng)力學(xué)[18]，但在動(dòng)物模型中增加死亡率[19]。地高辛在膿毒癥病人中可以改善心功能[20]。3.3抗生素的應(yīng)用[21]糖肽類抗生素應(yīng)用指征：1）MRSA流行；2）對(duì)-內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏；3）耐青霉素的肺炎球菌性腦脊髓膜炎。需注意其腎毒性，尤其是與氨基糖甙類聯(lián)用時(shí)。為減少萬(wàn)古霉素耐藥葡萄球菌的產(chǎn)生，革蘭陽(yáng)性菌清除后應(yīng)盡快停藥，經(jīng)驗(yàn)治療原則上應(yīng)覆蓋革蘭陰性菌，如果需要單獨(dú)使用萬(wàn)古霉素，至少等細(xì)菌學(xué)結(jié)果出來(lái)后再開(kāi)始。延長(zhǎng)萬(wàn)古霉素療程與耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌蔓延有關(guān)，耐藥機(jī)制包括細(xì)胞壁通透性下降和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（vancomycin-resistantenterococciVRE）vanA基因轉(zhuǎn)染。利奈唑胺和奎奴普丁/達(dá)福普?。豪芜虬泛涂斩?達(dá)福普汀是新開(kāi)發(fā)的用于治療革蘭陽(yáng)性菌感染的抗生素。利奈唑胺是噁唑烷酮類抗生素，對(duì)葡萄球菌（包括MRSA）、屎腸球菌和糞腸球菌（包括耐萬(wàn)古霉素菌株）有效[25]。利奈唑胺的經(jīng)驗(yàn)用藥指征同糖肽類藥，另加2點(diǎn)：1）需覆蓋VRE；2）對(duì)糖肽類藥過(guò)敏。Wunderink[26]等進(jìn)行的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究比較利奈唑胺＋安曲南和萬(wàn)古霉素＋安曲南治療醫(yī)院獲得性肺炎，結(jié)果顯示兩者療效相等，但隨后的回顧性研究發(fā)現(xiàn)MRSA病人中，利奈唑胺＋安曲南治療組的生存率和臨床治愈率顯著高于對(duì)照組。奎奴普丁/達(dá)福普汀是鏈陽(yáng)霉素注射劑，對(duì)金葡菌（包括MRSA）和屎腸球菌有抗菌活性，對(duì)糞腸球菌無(wú)效。經(jīng)驗(yàn)治療用于疑似屎腸球菌、MRSA重度感染或?qū)芜虬愤^(guò)敏的病人。應(yīng)避免不加選擇地用于革蘭陽(yáng)性菌膿毒癥和膿毒性休克病人。3.3.5經(jīng)驗(yàn)治療48～72小時(shí)后應(yīng)根據(jù)細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果和臨床資料進(jìn)行重新評(píng)估，盡量改用窄譜抗生素以減少耐藥菌的產(chǎn)生、減少藥物毒性、降低費(fèi)用。根據(jù)臨床反應(yīng)，治療持續(xù)7～10天。如果臨床征象明確顯示不存在感染，即應(yīng)停用抗生素以免產(chǎn)生耐藥性或多重感染。3.3.6目前仍沒(méi)有足夠的證據(jù)顯示循環(huán)使用抗生素可以減少耐藥性的產(chǎn)生。3.3.7抗真菌藥的經(jīng)驗(yàn)性使用：經(jīng)驗(yàn)性的抗真菌治療不作為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的常規(guī)治療，但在侵襲性念珠菌病的高危病人可使用。脫氧膽酸二性霉素B是廣譜真菌殺菌藥，破壞真菌細(xì)胞膜的麥角甾醇，多年來(lái)一直是治療侵襲性真菌病的首選經(jīng)驗(yàn)用藥，但其腎毒性以及發(fā)熱、寒戰(zhàn)等副作用使其使