免疫應(yīng)答10課件

第九章適應(yīng)性免疫應(yīng)答

adaptiveimmuneresponse

一、免疫應(yīng)答概念：

機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原分子，自身活化、增殖與分化或失去分化潛能，表現(xiàn)出一定的生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程。根據(jù)介導(dǎo)的細(xì)胞不同分類細(xì)胞免疫應(yīng)答（T細(xì)胞介導(dǎo)）體液免疫應(yīng)答（B細(xì)胞介導(dǎo)）根據(jù)效應(yīng)不同分為

正免疫應(yīng)答

負(fù)免疫應(yīng)答二、免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所淋巴結(jié)、脾臟和粘膜等外周免疫器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。活躍的免疫應(yīng)答常伴有局部淋巴結(jié)腫大。當(dāng)免疫應(yīng)答逐漸減弱時(shí)，腫大的淋巴結(jié)也將恢復(fù)正常。免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段可表現(xiàn)為局部，也可表現(xiàn)為全身性反應(yīng)。免疫應(yīng)答發(fā)生的部位免疫應(yīng)答在外周淋巴器官發(fā)生抗原淋巴液血液粘膜引流淋巴結(jié)脾臟MALT免疫應(yīng)答AgB細(xì)胞漿細(xì)胞AbAPCTh細(xì)胞Ag肽-MHC分子T細(xì)胞Tc細(xì)胞（二）分為3個(gè)階段（為便于理解）：[1]抗原識(shí)別和遞呈階段（感應(yīng)階段）對(duì)抗原的攝取、加工、遞呈的一系列過(guò)程；[2]活化、增殖和分化階段（反應(yīng)階段）T、B細(xì)胞接受抗原刺激后活化、增殖的階段；[3]效應(yīng)階段產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)和進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的階段。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

也稱細(xì)胞免疫應(yīng)答，主要由TCRαβT細(xì)胞介導(dǎo)，T細(xì)胞只能識(shí)別由APC遞呈MHC-Ag肽復(fù)合體。一、抗原的識(shí)別與遞呈（感應(yīng)階段）（一）APC對(duì)抗原的遞呈AgAPC被吞噬、吞飲被動(dòng)吸附Ag肽-MHC分子復(fù)合體降解、處理

Mφ在遞呈微生物抗原中是功能最活躍的。一般，大量抗原初次進(jìn)入時(shí)，DC為APC。

少量抗原再次進(jìn)入時(shí)，B細(xì)胞為主要的APC。形成TCR-CD3復(fù)合物TCR的MHC限制性識(shí)別示意圖二、活化、增殖、分化階段活化CD4+T細(xì)胞——雙信號(hào)CD8+T細(xì)胞——雙信號(hào)+CD4+T輔助增殖IL-2/IL-2R——克隆性增殖分化CD4+T細(xì)胞——Th1、Th2、Th17、TregCD8+T細(xì)胞——CTLT細(xì)胞活化的信號(hào)要求

T細(xì)胞活化需雙信號(hào)刺激：

（1）活化信號(hào)1(抗原特異性信號(hào)) *T細(xì)胞表面TCR特異性識(shí)別抗原肽/MHC復(fù)合物產(chǎn)生的信號(hào)(由CD3分子傳導(dǎo))。

（2）活化信號(hào)2(協(xié)同刺激信號(hào)) *APC表面粘附分子與T細(xì)胞表面相應(yīng)配體(如B7-CD28分子等)結(jié)合，促進(jìn)APC與T細(xì)胞直接接觸，產(chǎn)生T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào)。

（3）細(xì)胞因子(IL-2等)也是T細(xì)胞充分活化并增殖的重要條件。①T細(xì)胞活化的第一信號(hào)結(jié)合（APC）MHCⅡ類分子-Ag肽結(jié)合TCR使靜止的初始T細(xì)胞成為活化的T細(xì)胞（

APC上）眾多協(xié)同刺激分子（如B7等）（

T細(xì)胞上）相應(yīng)協(xié)同受體（CD28等）②T細(xì)胞活化的第二信號(hào)第一信號(hào)特異性雙識(shí)別（抗原特異性信號(hào)）第二信號(hào)協(xié)同刺激信號(hào)

三T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)PLC-γMAPK激酶

受體關(guān)聯(lián)PTK激活P56lckP59fynCD3-ITAM磷酸化P56lckZAP-70活化轉(zhuǎn)錄因子活化靶基因轉(zhuǎn)錄TCR結(jié)合抗原肽TCR的位置和構(gòu)象改變受體交聯(lián)2、增殖(proliferation)被活化的T細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過(guò)有絲分裂發(fā)生克隆增殖，多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞增殖分化，其中最重要的是IL-2。IL-2與IL-2R結(jié)合，T細(xì)胞發(fā)生克隆性增殖APCTIL-2TcellclonalproliferationunderthecontrolofautocrineIL-2APCTIL-2EffectorTcellClonalselectionanddifferentiationTcellactivate,proliferate,

anddifferentiateunderthecontrolofautocrineIL-2toaneffectorTcell初始的CD4＋T細(xì)胞分化為T(mén)h1細(xì)胞和Th2細(xì)胞

初始的CD4＋T細(xì)胞還可以分化為T(mén)reg：發(fā)揮免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用Th17：在自身免疫性疾病和感染性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用部分活化的CD4＋T細(xì)胞分化為長(zhǎng)壽命的記憶性T細(xì)胞，在再次免疫應(yīng)答中起作用。

1.Th細(xì)胞依賴性的激活CD8+T（Tc/CTL）

初始的CD8+T細(xì)胞IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γIL-1、IL-6、IL-7Tc（CTL）細(xì)胞CD4+T（Th1）細(xì)胞分泌單核-巨噬細(xì)胞分泌

CD8+T的增殖分化主要為初始的CTL細(xì)胞，靶細(xì)胞不能提供活化信號(hào)。2.不依賴Th細(xì)胞：主要為記憶性CTL細(xì)胞病毒感染的DC可高表達(dá)協(xié)同刺激分子，直接刺激CTL活化并合成IL-2，通過(guò)自分泌激活CTL，無(wú)需Th輔助。三、效應(yīng)性T細(xì)胞的效應(yīng)

1.Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，多途徑發(fā)揮作用。

活化巨噬細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞Th1釋放IFN-和TNF-；Th1表達(dá)CD40L激活M活化的巨噬細(xì)胞高表達(dá)B7、MHC-II類分子，增強(qiáng)提呈能力，并分泌IL-12，促進(jìn)Th0向Th1分化。誘生并募集巨噬細(xì)胞Th1分泌IL-3、GM-CSF促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化為單核細(xì)胞；Th1分泌TNF-，誘導(dǎo)黏附分子ICAM-1的高表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的黏附。活化的Th1細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞輔助CTL活化

產(chǎn)生IL-2等，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化增殖

2.Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性輔助體液免疫：Th2細(xì)胞通過(guò)分泌IL-4、5、6、10、13等誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，并合成不同類別的抗體。參與超敏反應(yīng)性炎癥：Th2細(xì)胞分泌IL-4可活化肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，分泌IL-5可活化嗜酸性粒細(xì)胞，參與過(guò)敏反應(yīng)和抗寄生蟲(chóng)感染。3.CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)1）效-靶細(xì)胞結(jié)合

TCR特異性識(shí)別Ag-MHC-Ⅰ類分子

粘附分子與其配體結(jié)合2）CTL的極化

CTL的TCR特異性識(shí)別Ag--MHC-Ⅰ類分子后，TCR及輔助受體向效-靶細(xì)胞接觸部位聚集，導(dǎo)致CTL某些細(xì)胞器的極化，保證CTL分泌的效應(yīng)分子有效作用于所接觸的靶細(xì)胞。3）致死性打擊穿孔素/顆粒酶途徑；Fas/FasL途徑；TNF-β及其受體途徑；誘導(dǎo)靶細(xì)胞裂解或凋亡4）CTL與被殺傷的靶細(xì)胞解離

連續(xù)殺傷致死性打擊階段①TC細(xì)胞向靶細(xì)胞釋放胞漿顆粒，內(nèi)含穿孔素和顆粒酶。穿孔素靶細(xì)胞膜穿孔靶細(xì)胞膜不可逆性損傷

顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)

介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死/凋亡CTL表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡FasL病毒感染的靶細(xì)胞活化的CTL表達(dá)FasLFas-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡殺傷特點(diǎn)：連續(xù)性殺傷特異性殺傷MHC限制性CTL的細(xì)胞毒作用特點(diǎn)是：[1]殺傷作用是抗原特異性的[2]殺傷作用受MHCⅠ類分子限制[3]短時(shí)期內(nèi)有連續(xù)殺傷靶細(xì)胞的功能分泌細(xì)胞因子的效應(yīng)CTL細(xì)胞合成和分泌IFN-γ和TNF-α。IFN-γ能直接抑制病毒復(fù)制，誘導(dǎo)MHC-I類分子表達(dá)，活化巨噬細(xì)胞；TNF可協(xié)同IFN-γ活化巨噬細(xì)胞。CD4+Th細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答外源性抗原APC攝取、處理、提呈抗原Th細(xì)胞與APC接觸CD4+Th細(xì)胞識(shí)別抗原肽-MHC-II類分子復(fù)合物Th細(xì)胞活化增殖分泌炎性因子遲發(fā)超敏反應(yīng)（DTH）活化巨噬細(xì)胞靜止巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子活化信號(hào)1活化信號(hào)2細(xì)胞因子CD8+TC細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答T/靶接觸粘附分子作用TCR識(shí)別靶細(xì)胞表面抗原肽-MHC-I類分子復(fù)合物TD抗原APC處理提呈細(xì)胞CD4+Th細(xì)胞活化分泌細(xì)胞因子活化信號(hào)2活化信號(hào)1靜止的Tc細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活化Tc細(xì)胞脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶Fas、FasL靶細(xì)胞死亡細(xì)胞免疫應(yīng)答的過(guò)程B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

體液免疫或抗體介導(dǎo)的免疫即：成熟B細(xì)胞在特異性抗原刺激下，被激活、克隆擴(kuò)增、分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，同時(shí)分化為少數(shù)的記憶B細(xì)胞。B細(xì)胞識(shí)別的抗原包括T細(xì)胞依賴抗原（TD-Ag）和T細(xì)胞非依賴抗原（TI-Ag）一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答（一）B細(xì)胞對(duì)TDAg的識(shí)別—BCR復(fù)合體1.BCR——蛋白質(zhì)抗原、多肽、多聚糖、脂類及小分子物質(zhì)等；不需APC加工處理，無(wú)MHC限制性。2.過(guò)程：TDAgAPC（B）MHCⅡ類分子-Ag肽ThB細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別*BCR直接識(shí)別抗原的B細(xì)胞表位，由Igα和Igβ傳遞特異性識(shí)別信號(hào)(活化信號(hào)1)*CD19/CD21/CD81/CD225共受體復(fù)合物使B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性提高。（二）B細(xì)胞活化的雙信號(hào)（1）第一活化信號(hào)

BCR——Ag（肽）[1]作用：產(chǎn)生活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因轉(zhuǎn)錄BCRAgBCR交聯(lián)Src激酶家族迅速磷酸化和酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)Igα、Igβ的ITAM磷酸化CD19、CD21、CD81、CD225組成獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)復(fù)合體，是增強(qiáng)第一活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的輔助分子。這些輔助分子與BCR橋聯(lián)后，可加強(qiáng)抗原誘導(dǎo)下的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性增高1000~10000倍。（2）第二活化信號(hào)由多種粘附分子對(duì)相互作用，其中最重要的是：

CD40——CD40L（B細(xì)胞）（活化Th2細(xì)胞）LFA-1——ICAM-1等使B細(xì)胞完全活化特異性Th2細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合B細(xì)胞所提呈的抗原肽－MHCII類分子復(fù)合物，活化的Th2細(xì)胞表達(dá)CD40L。T、B細(xì)胞分別識(shí)別TD-Ag的T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位，使T細(xì)胞對(duì)抗原特異性B細(xì)胞予以輔助.表現(xiàn)為：活化Th2與B細(xì)胞間協(xié)同刺激分子作用(如CD40L/CD40)→提供B細(xì)胞活化信號(hào)2 活化Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等)→參與B細(xì)胞的激活和分化

B細(xì)胞的分化活化B細(xì)胞進(jìn)入淋巴小結(jié)，分裂增殖形成生發(fā)中心（Ag刺激一周左右），B細(xì)胞進(jìn)一步分化成漿細(xì)胞，或分化為記憶性B細(xì)胞。生發(fā)中心：

在外周淋巴組織中，增殖的B細(xì)胞形成生發(fā)中心。中心母細(xì)胞（迅速增殖的B細(xì)胞）位于中心形成暗區(qū)，較慢增殖的B細(xì)胞、Th細(xì)胞和FDC構(gòu)成生發(fā)中心亮區(qū)。1.生發(fā)中心的FDC表達(dá)Fc受體和補(bǔ)體受體，可將抗原和免疫復(fù)合物滯留在表面，向B細(xì)胞提供抗原信號(hào)。2.B細(xì)胞作為APC，可維持Th細(xì)胞活化，后者表達(dá)CD40L及分泌細(xì)胞因子，又可輔助B細(xì)胞。2.B細(xì)胞在生發(fā)中心內(nèi)繼續(xù)分化發(fā)育

[1]受體修正編碼IgV區(qū)基因發(fā)生再次重排。在中樞和外周免疫器官均可發(fā)生。在外周，自身反應(yīng)性B細(xì)胞通過(guò)其輕鏈基因二次重排修正BCR的特異性，可避免被克隆清除，是機(jī)體免疫耐受的另一種機(jī)制。

[2]體細(xì)胞高頻突變生發(fā)中心母細(xì)胞在抗原的誘導(dǎo)下，可導(dǎo)致IgV區(qū)基因發(fā)生高頻率的點(diǎn)突變，使基因重排具有多樣性，形成體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣性。[3]抗體親和力的成熟由于體細(xì)胞在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生突變，使每個(gè)B細(xì)胞與抗原的親和力都有差異，抗原會(huì)優(yōu)先結(jié)合高親和力的B細(xì)胞，使得相應(yīng)B細(xì)胞克隆得以克隆擴(kuò)增，所分泌的Ig的親和力也相應(yīng)提高。

[4]抗體類別轉(zhuǎn)換B細(xì)胞在IgV區(qū)基因重排后，其子代細(xì)胞V區(qū)基因相同，但C區(qū)基因受抗原刺激在成熟和增殖的過(guò)程中是可變的。這種可變區(qū)相同而恒定區(qū)發(fā)生改變的過(guò)程稱為Ig的類別轉(zhuǎn)換。成熟B細(xì)胞膜上表達(dá)兩類BCR，B細(xì)胞活化后，在Th細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)下，BCR重鏈C區(qū)基因發(fā)生重排，mIgM可以轉(zhuǎn)換為mIgG、mIgA、mIgE，漿細(xì)胞分泌的抗體也發(fā)生相應(yīng)轉(zhuǎn)換。初次結(jié)合抗原BCRIgM（B細(xì)胞）足夠抗原細(xì)胞因子產(chǎn)生IgG、IgA和IgE等B細(xì)胞在生發(fā)中心發(fā)育成產(chǎn)生抗體的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞少數(shù)分化為長(zhǎng)壽的長(zhǎng)壽記憶性B細(xì)胞離開(kāi)生發(fā)中心進(jìn)入血液再循環(huán)（三）效應(yīng)階段漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體發(fā)揮效應(yīng)的階段。主要參與清除胞外微生物、防止胞內(nèi)感染。（主要表現(xiàn)為中和病原體、中和毒素、調(diào)理吞噬作用、激活補(bǔ)體和介導(dǎo)ADCC作用等）B細(xì)胞對(duì)TD抗原的初次應(yīng)答TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原BCR識(shí)別抗原B細(xì)胞表位Th細(xì)胞活化B/Th間協(xié)同刺激分子作用B細(xì)胞活化、增殖、分化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6活化信號(hào)2活化信號(hào)1記憶Bcell漿細(xì)胞IgM、G類抗體B細(xì)胞對(duì)TD抗原體液免疫應(yīng)答的全過(guò)程抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律（1）初次應(yīng)答

抗原第一次進(jìn)入機(jī)體時(shí)引起的應(yīng)答特點(diǎn)：①潛伏期長(zhǎng)②主要產(chǎn)生低親和力的IgM類抗體③抗體濃度低④維持時(shí)間較短初次應(yīng)答中，機(jī)體產(chǎn)生抗體的過(guò)程分為四階段：潛伏期對(duì)數(shù)期平臺(tái)期下降期

（2）再次應(yīng)答

機(jī)體再次接觸相同抗原時(shí)的應(yīng)答。特點(diǎn)：①潛伏期短，約為初次應(yīng)答的一半②主要產(chǎn)生高親和力的IgG類抗體③抗體濃度高④維持時(shí)間長(zhǎng)⑤所需抗原劑量小

二、B1細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答細(xì)菌多糖、多聚蛋白質(zhì)及脂多糖等屬TI-Ag。1.根據(jù)激活B1細(xì)胞方式不同，TI抗原分為兩類即TI-1抗原和TI-2抗原。2.可直接