免疫應(yīng)答10課件

第九章適應(yīng)性免疫應(yīng)答

adaptiveimmuneresponse

一、免疫應(yīng)答概念：

機體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細胞特異性識別抗原分子，自身活化、增殖與分化或失去分化潛能，表現(xiàn)出一定的生物學(xué)效應(yīng)的全過程。根據(jù)介導(dǎo)的細胞不同分類細胞免疫應(yīng)答（T細胞介導(dǎo)）體液免疫應(yīng)答（B細胞介導(dǎo)）根據(jù)效應(yīng)不同分為

正免疫應(yīng)答

負免疫應(yīng)答二、免疫應(yīng)答發(fā)生的場所淋巴結(jié)、脾臟和粘膜等外周免疫器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的場所?；钴S的免疫應(yīng)答常伴有局部淋巴結(jié)腫大。當免疫應(yīng)答逐漸減弱時，腫大的淋巴結(jié)也將恢復(fù)正常。免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段可表現(xiàn)為局部，也可表現(xiàn)為全身性反應(yīng)。免疫應(yīng)答發(fā)生的部位免疫應(yīng)答在外周淋巴器官發(fā)生抗原淋巴液血液粘膜引流淋巴結(jié)脾臟MALT免疫應(yīng)答AgB細胞漿細胞AbAPCTh細胞Ag肽-MHC分子T細胞Tc細胞（二）分為3個階段（為便于理解）：[1]抗原識別和遞呈階段（感應(yīng)階段）對抗原的攝取、加工、遞呈的一系列過程；[2]活化、增殖和分化階段（反應(yīng)階段）T、B細胞接受抗原刺激后活化、增殖的階段；[3]效應(yīng)階段產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細胞發(fā)揮免疫效應(yīng)和進行免疫調(diào)節(jié)的階段。T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

也稱細胞免疫應(yīng)答，主要由TCRαβT細胞介導(dǎo)，T細胞只能識別由APC遞呈MHC-Ag肽復(fù)合體。一、抗原的識別與遞呈（感應(yīng)階段）（一）APC對抗原的遞呈AgAPC被吞噬、吞飲被動吸附Ag肽-MHC分子復(fù)合體降解、處理

Mφ在遞呈微生物抗原中是功能最活躍的。一般，大量抗原初次進入時，DC為APC。

少量抗原再次進入時，B細胞為主要的APC。形成TCR-CD3復(fù)合物TCR的MHC限制性識別示意圖二、活化、增殖、分化階段活化CD4+T細胞——雙信號CD8+T細胞——雙信號+CD4+T輔助增殖IL-2/IL-2R——克隆性增殖分化CD4+T細胞——Th1、Th2、Th17、TregCD8+T細胞——CTLT細胞活化的信號要求

T細胞活化需雙信號刺激：

（1）活化信號1(抗原特異性信號) *T細胞表面TCR特異性識別抗原肽/MHC復(fù)合物產(chǎn)生的信號(由CD3分子傳導(dǎo))。

（2）活化信號2(協(xié)同刺激信號) *APC表面粘附分子與T細胞表面相應(yīng)配體(如B7-CD28分子等)結(jié)合，促進APC與T細胞直接接觸，產(chǎn)生T細胞活化的協(xié)同刺激信號。

（3）細胞因子(IL-2等)也是T細胞充分活化并增殖的重要條件。①T細胞活化的第一信號結(jié)合（APC）MHCⅡ類分子-Ag肽結(jié)合TCR使靜止的初始T細胞成為活化的T細胞（

APC上）眾多協(xié)同刺激分子（如B7等）（

T細胞上）相應(yīng)協(xié)同受體（CD28等）②T細胞活化的第二信號第一信號特異性雙識別（抗原特異性信號）第二信號協(xié)同刺激信號

三T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)PLC-γMAPK激酶

受體關(guān)聯(lián)PTK激活P56lckP59fynCD3-ITAM磷酸化P56lckZAP-70活化轉(zhuǎn)錄因子活化靶基因轉(zhuǎn)錄TCR結(jié)合抗原肽TCR的位置和構(gòu)象改變受體交聯(lián)2、增殖(proliferation)被活化的T細胞迅速進入細胞周期，通過有絲分裂發(fā)生克隆增殖，多種細胞因子參與T細胞增殖分化，其中最重要的是IL-2。IL-2與IL-2R結(jié)合，T細胞發(fā)生克隆性增殖APCTIL-2TcellclonalproliferationunderthecontrolofautocrineIL-2APCTIL-2EffectorTcellClonalselectionanddifferentiationTcellactivate,proliferate,

anddifferentiateunderthecontrolofautocrineIL-2toaneffectorTcell初始的CD4＋T細胞分化為Th1細胞和Th2細胞

初始的CD4＋T細胞還可以分化為Treg：發(fā)揮免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用Th17：在自身免疫性疾病和感染性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用部分活化的CD4＋T細胞分化為長壽命的記憶性T細胞，在再次免疫應(yīng)答中起作用。

1.Th細胞依賴性的激活CD8+T（Tc/CTL）

初始的CD8+T細胞IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γIL-1、IL-6、IL-7Tc（CTL）細胞CD4+T（Th1）細胞分泌單核-巨噬細胞分泌

CD8+T的增殖分化主要為初始的CTL細胞，靶細胞不能提供活化信號。2.不依賴Th細胞：主要為記憶性CTL細胞病毒感染的DC可高表達協(xié)同刺激分子，直接刺激CTL活化并合成IL-2，通過自分泌激活CTL，無需Th輔助。三、效應(yīng)性T細胞的效應(yīng)

1.Th1細胞的生物學(xué)活性可產(chǎn)生多種細胞因子，多途徑發(fā)揮作用。

活化巨噬細胞激活巨噬細胞Th1釋放IFN-和TNF-；Th1表達CD40L激活M活化的巨噬細胞高表達B7、MHC-II類分子，增強提呈能力，并分泌IL-12，促進Th0向Th1分化。誘生并募集巨噬細胞Th1分泌IL-3、GM-CSF促進骨髓造血干細胞分化為單核細胞；Th1分泌TNF-，誘導(dǎo)黏附分子ICAM-1的高表達，促進單核細胞和淋巴細胞的黏附。活化的Th1細胞激活巨噬細胞輔助CTL活化

產(chǎn)生IL-2等，促進CD8+T細胞活化增殖

2.Th2細胞的生物學(xué)活性輔助體液免疫：Th2細胞通過分泌IL-4、5、6、10、13等誘導(dǎo)B細胞分化為漿細胞，并合成不同類別的抗體。參與超敏反應(yīng)性炎癥：Th2細胞分泌IL-4可活化肥大細胞和嗜堿性粒細胞，分泌IL-5可活化嗜酸性粒細胞，參與過敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染。3.CTL的細胞毒效應(yīng)1）效-靶細胞結(jié)合

TCR特異性識別Ag-MHC-Ⅰ類分子

粘附分子與其配體結(jié)合2）CTL的極化

CTL的TCR特異性識別Ag--MHC-Ⅰ類分子后，TCR及輔助受體向效-靶細胞接觸部位聚集，導(dǎo)致CTL某些細胞器的極化，保證CTL分泌的效應(yīng)分子有效作用于所接觸的靶細胞。3）致死性打擊穿孔素/顆粒酶途徑；Fas/FasL途徑；TNF-β及其受體途徑；誘導(dǎo)靶細胞裂解或凋亡4）CTL與被殺傷的靶細胞解離

連續(xù)殺傷致死性打擊階段①TC細胞向靶細胞釋放胞漿顆粒，內(nèi)含穿孔素和顆粒酶。穿孔素靶細胞膜穿孔靶細胞膜不可逆性損傷

顆粒酶進入靶細胞激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)

介導(dǎo)靶細胞凋亡CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細胞壞死/凋亡CTL表達FasL誘導(dǎo)靶細胞凋亡FasL病毒感染的靶細胞活化的CTL表達FasLFas-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細胞凋亡殺傷特點：連續(xù)性殺傷特異性殺傷MHC限制性CTL的細胞毒作用特點是：[1]殺傷作用是抗原特異性的[2]殺傷作用受MHCⅠ類分子限制[3]短時期內(nèi)有連續(xù)殺傷靶細胞的功能分泌細胞因子的效應(yīng)CTL細胞合成和分泌IFN-γ和TNF-α。IFN-γ能直接抑制病毒復(fù)制，誘導(dǎo)MHC-I類分子表達，活化巨噬細胞；TNF可協(xié)同IFN-γ活化巨噬細胞。CD4+Th細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答外源性抗原APC攝取、處理、提呈抗原Th細胞與APC接觸CD4+Th細胞識別抗原肽-MHC-II類分子復(fù)合物Th細胞活化增殖分泌炎性因子遲發(fā)超敏反應(yīng)（DTH）活化巨噬細胞靜止巨噬細胞細胞因子活化信號1活化信號2細胞因子CD8+TC細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答T/靶接觸粘附分子作用TCR識別靶細胞表面抗原肽-MHC-I類分子復(fù)合物TD抗原APC處理提呈細胞CD4+Th細胞活化分泌細胞因子活化信號2活化信號1靜止的Tc細胞轉(zhuǎn)化為活化Tc細胞脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶Fas、FasL靶細胞死亡細胞免疫應(yīng)答的過程B細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

體液免疫或抗體介導(dǎo)的免疫即：成熟B細胞在特異性抗原刺激下，被激活、克隆擴增、分化為漿細胞產(chǎn)生抗體，同時分化為少數(shù)的記憶B細胞。B細胞識別的抗原包括T細胞依賴抗原（TD-Ag）和T細胞非依賴抗原（TI-Ag）一、B細胞對TD抗原的免疫應(yīng)答（一）B細胞對TDAg的識別—BCR復(fù)合體1.BCR——蛋白質(zhì)抗原、多肽、多聚糖、脂類及小分子物質(zhì)等；不需APC加工處理，無MHC限制性。2.過程：TDAgAPC（B）MHCⅡ類分子-Ag肽ThB細胞對TD抗原的識別*BCR直接識別抗原的B細胞表位，由Igα和Igβ傳遞特異性識別信號(活化信號1)*CD19/CD21/CD81/CD225共受體復(fù)合物使B細胞對抗原刺激的敏感性提高。（二）B細胞活化的雙信號（1）第一活化信號

BCR——Ag（肽）[1]作用：產(chǎn)生活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因轉(zhuǎn)錄BCRAgBCR交聯(lián)Src激酶家族迅速磷酸化和酶的級聯(lián)反應(yīng)Igα、Igβ的ITAM磷酸化CD19、CD21、CD81、CD225組成獨特的免疫調(diào)節(jié)復(fù)合體，是增強第一活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的輔助分子。這些輔助分子與BCR橋聯(lián)后，可加強抗原誘導(dǎo)下的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使B細胞對抗原刺激的敏感性增高1000~10000倍。（2）第二活化信號由多種粘附分子對相互作用，其中最重要的是：

CD40——CD40L（B細胞）（活化Th2細胞）LFA-1——ICAM-1等使B細胞完全活化特異性Th2細胞識別并結(jié)合B細胞所提呈的抗原肽－MHCII類分子復(fù)合物，活化的Th2細胞表達CD40L。T、B細胞分別識別TD-Ag的T細胞表位和B細胞表位，使T細胞對抗原特異性B細胞予以輔助.表現(xiàn)為：活化Th2與B細胞間協(xié)同刺激分子作用(如CD40L/CD40)→提供B細胞活化信號2 活化Th2細胞分泌細胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等)→參與B細胞的激活和分化

B細胞的分化活化B細胞進入淋巴小結(jié)，分裂增殖形成生發(fā)中心（Ag刺激一周左右），B細胞進一步分化成漿細胞，或分化為記憶性B細胞。生發(fā)中心：

在外周淋巴組織中，增殖的B細胞形成生發(fā)中心。中心母細胞（迅速增殖的B細胞）位于中心形成暗區(qū)，較慢增殖的B細胞、Th細胞和FDC構(gòu)成生發(fā)中心亮區(qū)。1.生發(fā)中心的FDC表達Fc受體和補體受體，可將抗原和免疫復(fù)合物滯留在表面，向B細胞提供抗原信號。2.B細胞作為APC，可維持Th細胞活化，后者表達CD40L及分泌細胞因子，又可輔助B細胞。2.B細胞在生發(fā)中心內(nèi)繼續(xù)分化發(fā)育

[1]受體修正編碼IgV區(qū)基因發(fā)生再次重排。在中樞和外周免疫器官均可發(fā)生。在外周，自身反應(yīng)性B細胞通過其輕鏈基因二次重排修正BCR的特異性，可避免被克隆清除，是機體免疫耐受的另一種機制。

[2]體細胞高頻突變生發(fā)中心母細胞在抗原的誘導(dǎo)下，可導(dǎo)致IgV區(qū)基因發(fā)生高頻率的點突變，使基因重排具有多樣性，形成體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣性。[3]抗體親和力的成熟由于體細胞在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生突變，使每個B細胞與抗原的親和力都有差異，抗原會優(yōu)先結(jié)合高親和力的B細胞，使得相應(yīng)B細胞克隆得以克隆擴增，所分泌的Ig的親和力也相應(yīng)提高。

[4]抗體類別轉(zhuǎn)換B細胞在IgV區(qū)基因重排后，其子代細胞V區(qū)基因相同，但C區(qū)基因受抗原刺激在成熟和增殖的過程中是可變的。這種可變區(qū)相同而恒定區(qū)發(fā)生改變的過程稱為Ig的類別轉(zhuǎn)換。成熟B細胞膜上表達兩類BCR，B細胞活化后，在Th細胞分泌的多種細胞因子調(diào)節(jié)下，BCR重鏈C區(qū)基因發(fā)生重排，mIgM可以轉(zhuǎn)換為mIgG、mIgA、mIgE，漿細胞分泌的抗體也發(fā)生相應(yīng)轉(zhuǎn)換。初次結(jié)合抗原BCRIgM（B細胞）足夠抗原細胞因子產(chǎn)生IgG、IgA和IgE等B細胞在生發(fā)中心發(fā)育成產(chǎn)生抗體的長壽漿細胞少數(shù)分化為長壽的長壽記憶性B細胞離開生發(fā)中心進入血液再循環(huán)（三）效應(yīng)階段漿細胞產(chǎn)生抗體發(fā)揮效應(yīng)的階段。主要參與清除胞外微生物、防止胞內(nèi)感染。（主要表現(xiàn)為中和病原體、中和毒素、調(diào)理吞噬作用、激活補體和介導(dǎo)ADCC作用等）B細胞對TD抗原的初次應(yīng)答TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原BCR識別抗原B細胞表位Th細胞活化B/Th間協(xié)同刺激分子作用B細胞活化、增殖、分化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6活化信號2活化信號1記憶Bcell漿細胞IgM、G類抗體B細胞對TD抗原體液免疫應(yīng)答的全過程抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律（1）初次應(yīng)答

抗原第一次進入機體時引起的應(yīng)答特點：①潛伏期長②主要產(chǎn)生低親和力的IgM類抗體③抗體濃度低④維持時間較短初次應(yīng)答中，機體產(chǎn)生抗體的過程分為四階段：潛伏期對數(shù)期平臺期下降期

（2）再次應(yīng)答

機體再次接觸相同抗原時的應(yīng)答。特點：①潛伏期短，約為初次應(yīng)答的一半②主要產(chǎn)生高親和力的IgG類抗體③抗體濃度高④維持時間長⑤所需抗原劑量小

二、B1細胞對TI抗原的免疫應(yīng)答細菌多糖、多聚蛋白質(zhì)及脂多糖等屬TI-Ag。1.根據(jù)激活B1細胞方式不同，TI抗原分為兩類即TI-1抗原和TI-2抗原。2.可直接