難治復(fù)發(fā)淋巴瘤治療講座2014-3幻燈片

復(fù)發(fā)難治的DLBCL治療策略第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院王勁NHL-B亞型分類數(shù)量比例圖2未分類的:6%毛細(xì)胞白血病:0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤:1%淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤:1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤:3%常見的B-非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授DLBCL的異質(zhì)性和復(fù)雜性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型*生發(fā)中心B細(xì)胞淋巴瘤*活化B細(xì)胞淋巴瘤EBV陽性B細(xì)胞淋巴瘤淋巴細(xì)胞肉芽腫性淋巴瘤富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞大B細(xì)胞淋巴瘤31原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤2原發(fā)滲出性大B細(xì)胞淋巴瘤<1血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤<1*原發(fā)皮膚大B細(xì)胞淋巴瘤,腿型<1*漿母細(xì)胞大B細(xì)胞淋巴瘤<1*ALK陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤<1*原發(fā)中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤<14IPI=06xR-CHOP低風(fēng)險(xiǎn)8R+6–8CHOP21/14高風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)性密集治療(臨床試驗(yàn))8R+6–8CHOP21/14≤60歲>60歲>60歲R-CHOP或姑息>80歲伴并發(fā)疾病DLBCL一線治療路徑5目錄復(fù)發(fā)難治DLBCL定義復(fù)發(fā)難治DLBCL治療一線治療失敗的患者分類完全緩解（CR）初治難治（refractory）治愈（Cure）挽救治療一線治療

(R)-CHOP部分緩解（PR）持續(xù)復(fù)發(fā)（relapse）FriedbergJW.HematologyAmSocHematolEducProgram2011;2011:498-505一線治療后復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)（非PET-CT）治療反應(yīng)體檢淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓復(fù)發(fā)/進(jìn)展肝臟/脾臟增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復(fù)發(fā)療效標(biāo)準(zhǔn)（含PET-CT）治療反應(yīng)定義結(jié)內(nèi)腫塊脾臟、肝臟骨髓復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展出現(xiàn)任何新增加的病灶或原病灶增大≥50%出現(xiàn)任何徑線>1.5cm的新病灶；多個(gè)病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%，治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大>50%新發(fā)或復(fù)發(fā)NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:non-Hodgkin’slymphomas.v.1.2014.DLBCL早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)的定義目前沒有對早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)的明確定義。有研究傾向以從明確診斷開始的12個(gè)月為界限：早期復(fù)發(fā)患者為<12個(gè)月復(fù)發(fā)患者晚期復(fù)發(fā)患者為>12個(gè)月復(fù)發(fā)的患者。GuglielmiC,etal.JClinOncol1998;16:3264-3269.難治性DLBCL1、誘導(dǎo)治療后病灶大小減小<50%2、誘導(dǎo)治療后出現(xiàn)新病灶。1,FriedbergJW.EtlRelapsed/refractorydiffuselargeB-celllymphoma.HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:498-505復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者ESMO指南指出：總體來說〉30%的患者將會(huì)最終復(fù)發(fā)。[1]復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者約占三分之一。[2]1、DiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL):ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up，AnnalsofOncology23(Supplement7):vii78–vii82,20122、FriedbergJW.HematologyAmSocHematolEducProgram2011;2011:498-505小結(jié)一線治療失敗的患者分為三類：CR以后復(fù)發(fā)PR持續(xù)難治難治DLBCL的定義：誘導(dǎo)治療后病灶大小減小<50%，或者出現(xiàn)新病灶大約有三分之一的DLBCL患者為復(fù)發(fā)難治性患者。目錄何為復(fù)發(fā)難治的DLBCL復(fù)發(fā)DLBCL的定義和比例難治DLBCL的定義和比例復(fù)發(fā)難治DLBCL的治療適合HDT+ASCT的患者的治療移植的背景、條件、地位二線治療方案不適合HDT+ASCT的患者的治療二線治療方案復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的治療推薦二線化療方案±美羅華完全或部分緩解SCT支持下的大劑量化療±局部放療(30-40Gy)病情穩(wěn)定或進(jìn)展臨床試驗(yàn)最佳支持治療與CHOP無交叉耐藥具備移植條件不具備移植條件或自體造血干細(xì)胞移植的背景造血干細(xì)胞移植(HSCT)是通過大劑量放化療預(yù)處理，清除受者體內(nèi)的腫瘤或異常細(xì)胞，再將自體或異體造血干細(xì)胞移植給受者，使受者重建正常造血及免疫系統(tǒng)。移植物來自自體的稱為自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)ASCT的適應(yīng)癥多發(fā)性骨髓瘤非霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤急性髓系白血病神經(jīng)母細(xì)胞瘤卵巢癌生殖細(xì)胞腫瘤自身免疫性疾病淀粉樣變CopelanEA.NEnglJMed2006;354:1813-26移植時(shí)機(jī)的條件適合做移植的患者年齡：歐洲EBMT老年患者（中位年齡達(dá)到63歲）移植會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)或疾病進(jìn)展。目前ASCT通常排除70－75歲以上患者。無合并癥（包括嚴(yán)重肺損傷、左心室功能障礙受損）體能狀況良好重要器官（心、肺、肝、腎等）功能正常有個(gè)人意愿有經(jīng)濟(jì)能力復(fù)發(fā)難治患者經(jīng)解救治療，獲得CR/PR的患者FriedbergJW.EtlRelapsed/refractorydiffuselargeB-celllymphoma.HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:498-505DHAP×2BEAC±RT+ASCTDHAP×4+RT美羅華前時(shí)代的ASCT

PARMA:研究設(shè)計(jì)隨機(jī)分組

DHAP：地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑BEAC：卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、美司鈉復(fù)發(fā)/難治NHL18–60歲N=215CR/PRPhilipT,etal.NEnglJMed.1995;333:1540-1545.PARMA研究：

ASCT改善復(fù)發(fā)患者的EFS和OSPhilipT,etal.NEnglJMed.1995;333:1540-1545.ASCT傳統(tǒng)化療P=.001020406080100EFS(%)0153045609075時(shí)間（月）P=.038020406080100OS(%)0153045609075時(shí)間（月）在美羅華前時(shí)代，ASCT較傳統(tǒng)化療顯著改善復(fù)發(fā)患者的EFS和OSASCT對復(fù)發(fā)/難治DLBCL的作用自體干細(xì)胞移植（ASCT）是復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者獲得治愈的希望。獲得CR/PR就成為了復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者二線治療的目標(biāo)。如何讓更多的患者獲得CR呢？

二線解救方案(NCCN2013v.1)適合HDT+ASCTDHAP±利妥昔單抗ESHAP±利妥昔單抗GDP±利妥昔單抗GemOx±利妥昔單抗ICE±利妥昔單抗MINE±利妥昔單抗不適合HDT+ASCT苯達(dá)莫司汀±利妥昔單抗CEPP±利妥昔單抗EPOCH±利妥昔單抗CEOP±利妥昔單抗GDP±利妥昔單抗GemOx±利妥昔單抗來那度胺±利妥昔單抗NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:non-Hodgkin’slymphomas.v.1.2013.美羅華在移植前的應(yīng)用：R-ICEvICE療程數(shù)R-ICE方案(14日一療程，共3療程)利妥昔單抗：療程開始前48小時(shí)1次，之后每療程第1天，375mg/m2靜脈給藥；依托泊甙：每療程第3-5天，100mg/m2靜脈給藥；卡鉑：每療程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超過800mg，灌注給藥異環(huán)磷酰胺：每療程第4天起，5000mg/m2，與等量美司鈉混合給予，24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注。G-CSF：每療程第7-14天，5μg/kg皮下給藥。4xR-3xICE14+ASCT(n=36)6xICE歷史對照(n=147)123復(fù)發(fā)/難治DLBCL18-72歲KewalramaniT,etal.Blood.2004;103:3684-3688R-ICE顯著提升完全緩解率緩解率接受移植患者比例P=0.01R-ICE方案較ICE使更多患者獲得移植機(jī)會(huì)KewalramaniT,etal.Blood.2004;103:3684-3688有沒有更好的二線治療方案呢？R-ICEvs.R-DHAP(CORAL)疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的患者退出研究復(fù)發(fā)/難治性

DLBCL(n=396)隨機(jī)分組R-ICE

x3R-DHAP

x3ASCTBEAM完全緩解部分緩解利妥昔單抗維持治療375mg/m2Q2M×6觀察隨機(jī)分組GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184–4190.備注：中文RICERDHAPASCTBEAMOSAccordingtoTreatmentArm(InductionITT)EFSAccordingtoTreatmentArm(InductionITT)P=.4899OS(Mos)0123660SurvivalProbability1.00.80.60.40.20R-ICE

R-DHAPP=.2672EFS(Mos)0122436SurvivalProbability0.80.60.40.201.0R-ICE

R-DHAP607248244872生存曲線GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184–4190.CORAL研究結(jié)果顯示，R-ICE和R-DHAP方案的療效無顯著性差異。

早期復(fù)發(fā)患者二線治療的預(yù)后

顯著低于晚期復(fù)發(fā)患者31%64%晚期復(fù)發(fā)對于早期復(fù)發(fā)的患者，一旦達(dá)到PR以上的緩解，應(yīng)該采取更加積極的鞏固治療治療過程中美羅華有無其它應(yīng)用？美羅華在移植動(dòng)員中的凈化作用：大劑量美羅華+BEAM移植動(dòng)員方案利妥昔單抗：動(dòng)員化療前1天，375mg/m2靜脈給藥，化療后7天，1000mg/m2靜脈給藥，移植后d1和d8，1000mg/m2靜脈給藥。BEAM：預(yù)處理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、馬法蘭G-CSF：10μg/kg皮下給藥。GM-CSF：250μg/m2皮下給藥HD-R+BEAM+ASCT(n=67)BEAM+ASCT歷史對照(n=30)復(fù)發(fā)性CD20+侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤18-65歲KhouriIF,etal.JClinOncol2005;23:2240-2247移植動(dòng)員中加用大劑量美羅華改善生存DFSOSKhouriIF,etal.JClinOncol2005;23:2240-2247與歷史對照相比在動(dòng)員方案中加用大劑量美羅華顯著改善DFS和OS二線解救方案(NCCN2013v.1)適合HDT+ASCTDHAP±利妥昔單抗ESHAP±利妥昔單抗GDP±利妥昔單抗GemOx±利妥昔單抗ICE±利妥昔單抗MINE±利妥昔單抗不適合HDT+ASCT苯達(dá)莫司汀±利妥昔單抗CEPP±利妥昔單抗EPOCH±利妥昔單抗CEOP±利妥昔單抗GDP±利妥昔單抗GemOx±利妥昔單抗來那度胺±利妥昔單抗NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:non-Hodgkin’slymphomas.v.1.2013.R-GemOx方案的臨床研究Rituximab,gemcitabineandoxaliplatin:aneffectivesalvageregimenforpatientswithrelapsedorrefractoryB-celllymphomanotcandidatesforhigh-dosetherapyElGnaoui

T,etal.AnnalsofOncology18:1363–1368,2007不適合干細(xì)胞移植患者的二線方案研究背景入組標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)或難治性CD20陽性B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL占8