食品安全性評(píng)價(jià)課件

第八章

食品安全性評(píng)價(jià)1第八章

食品安全性評(píng)價(jià)1食品安全性評(píng)價(jià)：是運(yùn)用毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合人群流行病學(xué)調(diào)查資料來(lái)闡述食品中某種特定物質(zhì)的毒性及潛在危害，對(duì)人體健康的影響性質(zhì)和強(qiáng)度，預(yù)測(cè)人類(lèi)接觸后的安全程度。2食品安全性評(píng)價(jià)：是運(yùn)用毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合人群流行病食品安全性評(píng)價(jià)的目的

食品安全性評(píng)價(jià)主要是闡明某種食品是否可以安全食用，食品中有關(guān)危害成分或物質(zhì)的毒性極其風(fēng)險(xiǎn)大小，利用足夠的毒理學(xué)資料確認(rèn)物質(zhì)的安全劑量，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。3食品安全性評(píng)價(jià)的目的食品安全性評(píng)價(jià)主要是闡明某種食品是否可食品安全性評(píng)價(jià)基本概念4食品安全性評(píng)價(jià)基本概念45最大耐受力（MTL）：能引起一群機(jī)體全部發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)但無(wú)一死亡的最大劑量。半數(shù)致死量（LD50）：又稱(chēng)致死中量，指外源化學(xué)物能引起一群動(dòng)物50%死亡的劑量或濃度最小致死量（MLD，LD01，LDmin）：指外源化學(xué)物使受試動(dòng)物群體中僅引起個(gè)別發(fā)生死亡的劑量絕對(duì)致死量（LD100）：指外源化學(xué)物引起一群受試動(dòng)物全部死亡的最低劑量以死亡來(lái)描述物質(zhì)毒性的概念主要有：5最大耐受力（MTL）：能引起一群機(jī)體全部發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)6最大無(wú)作用劑量：指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。與閾劑量一樣，最大無(wú)作用劑量也不能通過(guò)試驗(yàn)獲得。最小有作用劑量：是指在一定時(shí)間內(nèi)，一種毒物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，能使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開(kāi)始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量，也稱(chēng)中毒閾劑量。最小有作用劑量對(duì)機(jī)體造成的損害作用有一定的相對(duì)性。以損害來(lái)描述物質(zhì)毒性的概念主要有：6最大無(wú)作用劑量：指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接1、毒理學(xué)食品毒理學(xué)的作用是從毒理學(xué)的角度，研究食品中所含的內(nèi)源化學(xué)物質(zhì)或可能含有的外源化學(xué)物質(zhì)對(duì)食用者的毒性作用機(jī)理，檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)食品(包括食品添加劑)的安全性或安全范圍，從而確保人類(lèi)的健康。71、毒理學(xué)食品毒理學(xué)的作用是從毒理學(xué)的角度，研究食品中所含的毒理學(xué)研究和流行病學(xué)相比的優(yōu)點(diǎn)：可進(jìn)行具體實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，且所有條件可保持連續(xù)性;在進(jìn)行確定物質(zhì)的暴露分析時(shí)，暴露過(guò)程和暴露條件(如飲食、氣候等)能被仔細(xì)監(jiān)測(cè)和控制，并能通過(guò)組織病理學(xué)和生物化學(xué)等方法提供可能的高敏感性的副作用反應(yīng)研究等。

8毒理學(xué)研究和流行病學(xué)相比的優(yōu)點(diǎn)：8毒理學(xué)研究有其局限性：毒理學(xué)研究結(jié)果不能直接應(yīng)用于人，因?yàn)橛脤?shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠的試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于70kg體重的人體是不合理的。在大部分的毒理學(xué)試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物只接受某一種毒性物質(zhì)同一時(shí)間暴露的反應(yīng)，而人則一般暴露在不同的化學(xué)物質(zhì)中，由于成分的相互作用，混合或合并的不同物質(zhì)的暴露可能沒(méi)有預(yù)期(和不可能預(yù)期)的健康影響。9毒理學(xué)研究有其局限性：92、流行病學(xué)

流行病學(xué)和毒理學(xué)相比，是一門(mén)觀察科學(xué)，它存在暴露和反應(yīng)的時(shí)間差問(wèn)題，也許當(dāng)人們已暴露于某一危害物時(shí)流行病學(xué)還未能觀察出結(jié)果，這樣一來(lái)對(duì)于新化學(xué)物，流行病學(xué)觀察是無(wú)用的工作，人們還要依靠毒理學(xué)研究。102、流行病學(xué)流行病學(xué)和毒理學(xué)相比，是一門(mén)觀察科學(xué)，它存在暴食品安全性評(píng)價(jià)工作是一個(gè)新興的領(lǐng)域，有許多觀點(diǎn)彼此不同?，F(xiàn)代食品安全性評(píng)價(jià)認(rèn)為除了進(jìn)行傳統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)研究外，還需有人體研究、殘留量研究、暴露量研究、消費(fèi)水平(膳食結(jié)構(gòu))和攝入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等。11食品安全性評(píng)價(jià)工作是一個(gè)新興的領(lǐng)域，有許多觀點(diǎn)彼此不同。現(xiàn)代二、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)的適用范圍用于食品生產(chǎn)、加工、運(yùn)輸、銷(xiāo)售和保藏等過(guò)程中使用的化學(xué)和生物物質(zhì)，如食品添加劑、食品加工用微生物等物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)。食品生產(chǎn)、加工、運(yùn)輸、銷(xiāo)售和保藏等過(guò)程中產(chǎn)生和污染的有害物質(zhì)和污染物，如農(nóng)藥、重金屬和生物毒素等以及包裝材料的溶出物、放射性物質(zhì)和洗滌消毒劑等物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)。新食物資源及其成分的安全性評(píng)價(jià)。食品中其他有害物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)。12二、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)的適用范圍用于食品生產(chǎn)、加工、運(yùn)輸、三、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序★

初步工作急性毒性試驗(yàn)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)(致癌試驗(yàn))慢性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)90d喂養(yǎng)試驗(yàn)繁殖試驗(yàn)代謝試驗(yàn)初步工作遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)短期喂養(yǎng)試驗(yàn)13①③②④三、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序★初步工作急性毒性試驗(yàn)遺傳毒理初步工作

了解受試物生產(chǎn)使用的意義，理化性質(zhì)、純度，與受試物類(lèi)似或有關(guān)物質(zhì)的毒性等資料，以及所獲樣品的代表性如何，（要求受試物必須能代表人體進(jìn)食之樣品，無(wú)代表性，各批樣品間差異較大，則以這類(lèi)樣品進(jìn)行一系列試驗(yàn)往往無(wú)法說(shuō)明問(wèn)題）。估計(jì)人體的可能攝入量，例如每人每日平均攝入受試物數(shù)量或可能攝入的情況和數(shù)量，某些人群的最高攝入量等。14初步工作了解受試物生產(chǎn)使用的意義，理化性質(zhì)、純度，與受試物L(fēng)D50指受試動(dòng)物經(jīng)口一次或在24h內(nèi)多次染毒后，能使受試動(dòng)物中有半數(shù)(50％)死亡的劑量，單位為mg／kg體重。LD50是衡量化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小的基本數(shù)據(jù)，可以用它的倒數(shù)對(duì)試驗(yàn)條件類(lèi)似的許多化學(xué)物質(zhì)的毒性強(qiáng)弱進(jìn)行比較。我國(guó)衛(wèi)生部1983年提出將各物質(zhì)按其對(duì)大鼠經(jīng)口LD50的大小分為極毒、劇毒、中等毒、低毒、實(shí)際無(wú)毒、無(wú)毒六大類(lèi)。一般而言，對(duì)動(dòng)物毒性很低的物質(zhì)，對(duì)人的毒性往往也很低。食品毒理研究中測(cè)定LD50不必像藥物研究那樣要求十分精確。第一階段：急性毒性試驗(yàn)

15LD50指受試動(dòng)物經(jīng)口一次或在24h內(nèi)多次染毒后，能使受試1、7天喂養(yǎng)試驗(yàn)7天喂養(yǎng)試驗(yàn)是以7天向幾組動(dòng)物每日分別重復(fù)給予一定劑量受試物。將受試物摻入飼料中，設(shè)計(jì)劑量組時(shí)可將LD50中有中毒表現(xiàn)的一個(gè)組經(jīng)折算后摻入飼料中作為可能有中毒表現(xiàn)組，然后再于此劑量組上下各設(shè)1～2組進(jìn)行喂養(yǎng)試驗(yàn)。7天喂養(yǎng)試驗(yàn)的觀察指標(biāo)為死亡率、體重增長(zhǎng)、進(jìn)食量、肝體重量比與腎體重量比。必要時(shí)還可進(jìn)行病理解剖和組織學(xué)檢查。

161、7天喂養(yǎng)試驗(yàn)7天喂養(yǎng)試驗(yàn)是以7天向幾組動(dòng)物每日分別重復(fù)給2、試驗(yàn)結(jié)果判定如LD50劑量或7天喂養(yǎng)試驗(yàn)后最小有作用劑量(mg／kg·體重)小于人的可能攝入量(mg／kg·體重)的10倍者，則放棄該受試物用于食品，不再繼續(xù)其他毒性試驗(yàn)。如大于10倍者，可進(jìn)行下一階段的毒理學(xué)試驗(yàn)。凡是LD50在10倍左右時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一種方法進(jìn)行驗(yàn)證。172、試驗(yàn)結(jié)果判定如LD50劑量或7天喂養(yǎng)試驗(yàn)后最小有作用劑3、聯(lián)合急性毒性試驗(yàn)兩種或兩種以上的受試物同時(shí)存在時(shí)，可能發(fā)生作用之間的拮抗、相加或協(xié)同三種不同的聯(lián)合方式，可以根據(jù)一定的公式計(jì)算和判定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定這三種不同的作用。183、聯(lián)合急性毒性試驗(yàn)兩種或兩種以上的受試物同時(shí)存在時(shí)，可能發(fā)4、急性毒性試驗(yàn)的局限性對(duì)人類(lèi)潛在的危害的評(píng)價(jià)是不能以此為依據(jù)的，因?yàn)楹芏嚅L(zhǎng)期慢性危害通常很?chē)?yán)重，而急性毒性試驗(yàn)卻不能反映出來(lái)。特別是對(duì)那些急性毒性很小的致癌物質(zhì)，長(zhǎng)期少量攝入能誘發(fā)癌腫的產(chǎn)生。由于急性毒性試驗(yàn)不能作為安全評(píng)價(jià)的依據(jù)，需進(jìn)行下面的遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)。194、急性毒性試驗(yàn)的局限性19第二階段：遺傳毒性試驗(yàn)，傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)，短期喂養(yǎng)試驗(yàn)

遺傳毒性試驗(yàn)主要是指對(duì)致突變作用進(jìn)行測(cè)試的試驗(yàn)。以致突變?cè)囼?yàn)來(lái)定性表明受試物是否有突變作用或潛在的致癌作用，進(jìn)行篩選，可為代謝研究提供方法。遺傳毒性試驗(yàn)的組合必須考慮原核細(xì)胞和真核細(xì)胞、生殖細(xì)胞與體細(xì)胞、體內(nèi)和體外試驗(yàn)相結(jié)合的原則。20第二階段：遺傳毒性試驗(yàn)，傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)，短期喂養(yǎng)試驗(yàn)遺傳毒性123456細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)小鼠骨髓微核率測(cè)定和骨髓細(xì)胞染色體畸變分析小鼠精子畸形分析和睪丸染色體畸變分析其他備選遺傳毒性試驗(yàn)傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)短期喂養(yǎng)試驗(yàn)試驗(yàn)項(xiàng)目21123456細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)小鼠骨髓微核率測(cè)定和骨髓細(xì)胞染色體1、蓄積毒性試驗(yàn)如果一種外來(lái)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)常多次進(jìn)入機(jī)體，其前次進(jìn)入劑量尚未完全消除，后一次劑量又已經(jīng)進(jìn)入，則這一化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的總量將不斷增加，此種現(xiàn)象稱(chēng)為蓄積性。當(dāng)有毒化學(xué)物質(zhì)每次在體內(nèi)蓄積一定數(shù)量后，蓄積總量超過(guò)中毒閾劑量，即超過(guò)能使機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最低劑量時(shí)，機(jī)體就可呈現(xiàn)毒性作用。

221、蓄積毒性試驗(yàn)如果一種外來(lái)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)常多次進(jìn)入機(jī)①蓄積系數(shù)試驗(yàn)將某種化學(xué)物質(zhì)按一定時(shí)間間隔，分次給予動(dòng)物，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間反復(fù)多次給予后，如果該物質(zhì)全部在體內(nèi)蓄積，則多次給予的總劑量與一次給予同等劑量的毒性相當(dāng)；

反之，如果該化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)僅有一部分蓄積，則分次給予總量的毒性作用與一次給予同等劑量的毒性作用將有一定程度的差別，而且蓄積性越小，相差程度越大。因此，可用蓄積系數(shù)K來(lái)表示一種化學(xué)物質(zhì)蓄積性大小。23①蓄積系數(shù)試驗(yàn)23

K等于一次給予所需劑量的LD50與分次給予所需總劑量的LD50(n)之比，即:K=LD50(n)／LD50(1)。K值越大，表示蓄積性越弱；K值越小，表示蓄積性越強(qiáng)。0<K<1高度蓄積；1≤K<3明顯蓄積；3≤K<5中等蓄積；K≥5輕度蓄積。24K等于一次給予所需劑量的LD50與分次給予所需總劑量的②20天試驗(yàn)法對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物連續(xù)20天給予受試物進(jìn)行的試驗(yàn)。以成年大鼠(體重200g左右)為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,每組10只，雌雄分別同時(shí)進(jìn)行，設(shè)劑量分別為L(zhǎng)D50的1／20、l／10、1／5、1／2的五個(gè)處理試驗(yàn)，另設(shè)對(duì)照，連續(xù)20d每天灌胃一次。各組累積總劑量可達(dá)1、2、4、10LD50，停藥后觀察7天。

如1／20LD50組動(dòng)物有死亡，且有劑量反應(yīng)關(guān)系，則為強(qiáng)蓄積性，如1／20LD50組動(dòng)物無(wú)死亡，則為弱蓄積性。25②20天試驗(yàn)法252、致突變?cè)囼?yàn)致突變?cè)囼?yàn)是檢驗(yàn)外來(lái)化學(xué)物質(zhì)有無(wú)引起突變作用的試驗(yàn)，目的是確定受試物對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物是否具有致癌作用。在毒性試驗(yàn)中，如果食物中某種物質(zhì)能引起某些動(dòng)物或人體細(xì)胞發(fā)生突變，不論其性質(zhì)如何，均認(rèn)為是一種毒性表現(xiàn)，應(yīng)在食品中嚴(yán)格限制。

262、致突變?cè)囼?yàn)致突變?cè)囼?yàn)是檢驗(yàn)外來(lái)化學(xué)物質(zhì)有無(wú)引起突變作用致突變?cè)囼?yàn)的基本原理是將受試物與一種生物系統(tǒng)相接觸，觀察該生物系統(tǒng)是否發(fā)生突變。凡是使生物系統(tǒng)發(fā)生突變者，即為致突變物。致突變?cè)囼?yàn)所用生物系統(tǒng)包括細(xì)菌、真菌、昆蟲(chóng)、細(xì)胞株和哺乳動(dòng)物等。

27致突變?cè)囼?yàn)的基本原理是將受試物與一種生物系統(tǒng)相接觸，3、致畸試驗(yàn)自然界中有些因素，包括食品中的某些化學(xué)物質(zhì)，在母體孕期可通過(guò)胎盤(pán)屏障影響胚胎的器官分化與發(fā)育，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和機(jī)能的缺陷，出現(xiàn)胎兒畸形。因此選用胎兒母體關(guān)系與人近似的性成熟動(dòng)物，在受孕動(dòng)物的胚胎著床后，并已開(kāi)始進(jìn)入細(xì)胞及器官分化期時(shí)投與受試物，可檢出該物質(zhì)對(duì)胎兒的致畸作用。

283、致畸試驗(yàn)自然界中有些因素，包括食品中的某些化學(xué)物質(zhì)，4、短期喂養(yǎng)試驗(yàn)

30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，如受試物需進(jìn)行第三、四階段毒性試驗(yàn)者，可不進(jìn)行這項(xiàng)試驗(yàn)。294、短期喂養(yǎng)試驗(yàn)30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，如受試物需進(jìn)行第三、四階段1、30天和90天喂養(yǎng)試驗(yàn)

第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)

當(dāng)評(píng)價(jià)某受試物的毒性特點(diǎn)時(shí)，在了解受試物的純度、溶解特性、穩(wěn)定性等理化性質(zhì)的前提下，并通過(guò)急性毒性試驗(yàn)及遺傳毒性試驗(yàn)所取得有關(guān)毒性的初步資料之后，可進(jìn)行30天或90天喂養(yǎng)試驗(yàn)，以提出較長(zhǎng)期喂飼不同劑量的受試物對(duì)動(dòng)物引起有害效應(yīng)的劑量、毒性作用性質(zhì)和靶器官，估計(jì)亞慢性攝入的危險(xiǎn)性。首選品種為離乳大鼠，試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)動(dòng)物體重的差異應(yīng)不超過(guò)平均體重的土20％。

301、30天和90天喂養(yǎng)試驗(yàn)第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)2、繁殖試驗(yàn)

凡受試物能引起生殖機(jī)能障礙，干擾配子的形成或使生殖細(xì)胞受損，其結(jié)果除可影響受精卵或孕卵的著床而導(dǎo)致不孕外，尚可影響胚胎的發(fā)生及胎兒的發(fā)育，如胚胎死亡導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲緩以及胎兒畸形。如果對(duì)母體造成不良影響會(huì)出現(xiàn)妊娠、分娩和乳汁分泌的異常，亦可出現(xiàn)胎兒出生后發(fā)育異常。312、繁殖試驗(yàn)凡受試物能引起生殖機(jī)能障礙，干擾配子3、代謝試驗(yàn)

受試物原形物在體內(nèi)逐漸被代謝降解，而其代謝產(chǎn)物不斷生成。測(cè)定灌胃后不同時(shí)間內(nèi)受試物原形物或其代謝物在血液、組織或排泄物中的含量，以了解該受試物在動(dòng)物體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)特征包括吸收、分布、消除的特點(diǎn)，組織蓄積及可能作用的靶器官等，根據(jù)數(shù)學(xué)模型，求出各項(xiàng)毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。同時(shí)采用分離純化方法確定主要代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，測(cè)試其毒性并推測(cè)受試物在體內(nèi)的具體代謝途徑。323、代謝試驗(yàn)受試物原形物在體內(nèi)逐漸被代謝降解，而其我國(guó)提出的“食品安全毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序”中要求，對(duì)于我國(guó)創(chuàng)制的化學(xué)物質(zhì)，在進(jìn)行最終評(píng)價(jià)時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)行以下幾項(xiàng)代謝方面的試驗(yàn)：胃腸道吸收；測(cè)定血濃度，計(jì)算生物半衰期(進(jìn)入機(jī)體的外來(lái)化學(xué)物質(zhì)由體內(nèi)消除一半所需的時(shí)間)和其他動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；主要器官和組織中的分布；排泄(尿、糞、膽汁)。33我國(guó)提出的“食品安全毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序”中要求，對(duì)于我國(guó)4、結(jié)果判斷

試驗(yàn)項(xiàng)目中任何一項(xiàng)的最敏感指標(biāo)的最大無(wú)作用劑量(MNL，以mg／kg體重計(jì))小于或等于人體可能攝入量的100倍者，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄該受試物用于食品；最大無(wú)作用劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)；最大無(wú)作用劑量大于或等于300倍者，則不必進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)，可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。344、結(jié)果判斷試驗(yàn)項(xiàng)目中任何一項(xiàng)的最敏感指標(biāo)的最大無(wú)作用劑第四階段：慢性毒性試驗(yàn)(包括致癌試驗(yàn))1、原理慢性試驗(yàn)是觀察試驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期攝入受試物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，尤其是進(jìn)行性和不可逆的毒性作用以及致癌作用，最后確定最大無(wú)作用劑量，為受試物能否用于食品的最終評(píng)價(jià)提供依據(jù)。所謂長(zhǎng)期是指試驗(yàn)動(dòng)物整個(gè)生命期的大部分或終生，有時(shí)可包括幾代的試驗(yàn)。致癌試驗(yàn)是檢驗(yàn)受試物或其代謝產(chǎn)物是否具有致癌或誘發(fā)腫瘤作用的慢性毒性試驗(yàn)方法。35第四階段：慢性毒性試驗(yàn)(包括致癌試驗(yàn))1、原理慢性試驗(yàn)是2、試驗(yàn)項(xiàng)目

原則上宜選用接近人體代謝特點(diǎn)的試驗(yàn)動(dòng)物，但因目前已掌握大、小白鼠各品系的特點(diǎn)及誘發(fā)腫瘤的敏感性，故可優(yōu)先用于慢性毒性和致癌試驗(yàn)。用兩種性別的大鼠和／或小鼠進(jìn)行兩年生命期慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)，并結(jié)合在一個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)中。362、試驗(yàn)項(xiàng)目原則上宜選用接近人體代謝特點(diǎn)的試驗(yàn)動(dòng)物，但因3、結(jié)果判斷

根據(jù)慢性試驗(yàn)所得的最大無(wú)作用劑量進(jìn)行評(píng)價(jià)。最大無(wú)作用劑量≤人的可能攝入量的50倍者，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)予以放棄；50倍＜最大無(wú)作用劑量＜100倍者，需由有關(guān)專(zhuān)家共同評(píng)議決定該受試物是否可用于食品；最大無(wú)作用劑量≥100倍者，則可考慮允許使用于食品中，并制定日允許量。373、結(jié)果判斷根據(jù)慢性試驗(yàn)所得的最大無(wú)作用劑量進(jìn)行評(píng)價(jià)。37四、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選用原則我國(guó)食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序中對(duì)不同受試物進(jìn)行幾個(gè)階段試驗(yàn)原則規(guī)定為：1、凡屬我國(guó)創(chuàng)新的物質(zhì)一般要求進(jìn)行四個(gè)階段的試驗(yàn)。特別是對(duì)其中化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者或產(chǎn)量大、使用范圍廣、攝入機(jī)會(huì)多者，必須進(jìn)行全部四個(gè)階段的毒性試驗(yàn)。38四、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選用原則我國(guó)食品安全性毒理學(xué)評(píng)四、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選用原則2、凡屬與已知物質(zhì)(指經(jīng)過(guò)安全性評(píng)價(jià)并允許使用者)的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類(lèi)似物，則根據(jù)第一、二、三階段毒性試驗(yàn)結(jié)果判斷是否需進(jìn)行第四階段的毒性試驗(yàn)。39四、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選用原則2、凡屬與已知物質(zhì)(指3、凡屬已知的化學(xué)物質(zhì)，世界衛(wèi)生組織已公布每人每日容許攝入量(ADI)者，同時(shí)申請(qǐng)單位又有資料證明我國(guó)產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國(guó)外產(chǎn)品一致，則可先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，若試驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外產(chǎn)品的結(jié)果一致，一般不要求進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)，否則應(yīng)進(jìn)行第三階段毒性試驗(yàn)。

對(duì)農(nóng)藥、食品添加劑、食品新資源和新資源食品、輻照食品、食品工具及設(shè)備用清洗消毒劑的安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)有更詳細(xì)的要求。

403、凡屬已知的化學(xué)物質(zhì)，世界衛(wèi)生組織已公布每人每日容許攝入量五、檢驗(yàn)單位

凡食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究所和教學(xué)機(jī)構(gòu)中從事食品毒理學(xué)工作的單位和部門(mén)，均可根據(jù)《食品衛(wèi)生檢驗(yàn)單位管理辦法》，按本程序進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)，提出申請(qǐng)，經(jīng)有關(guān)單位認(rèn)可后，才能出具試驗(yàn)報(bào)告。申請(qǐng)報(bào)告由當(dāng)?shù)厥?、直轄市、自治區(qū)一級(jí)食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)初審，當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門(mén)審核，衛(wèi)生部食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)所審查后，報(bào)衛(wèi)生部衛(wèi)生監(jiān)督司認(rèn)可和備案。41五、檢驗(yàn)單位凡食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究所和食品中有害物質(zhì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制訂42食品中有害物質(zhì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制訂42食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家提出的各種食品都必須達(dá)到的統(tǒng)一的衛(wèi)生質(zhì)量要求，我國(guó)的食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家授權(quán)衛(wèi)生部統(tǒng)一制訂的。食品中有害化學(xué)物質(zhì)(包括微生物毒素和放射性核素)的食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)是按食品毒理學(xué)的原則和方法制訂的。43食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家提出的各種食品都必須達(dá)到的統(tǒng)一的衛(wèi)生質(zhì)量要12345確定動(dòng)物最大無(wú)作用劑量人體每日容許攝入量全部攝取食品中最高容許總量各種食品中最高容許量各種食品中的容許量標(biāo)準(zhǔn)4412345確定動(dòng)物最大無(wú)作用劑量人體每日容許攝入量全部攝取食一、確定動(dòng)物最大無(wú)作用劑量

最大無(wú)作用劑量(MNL)是評(píng)定一種外來(lái)化學(xué)物質(zhì)毒性作用的主要依據(jù)。在制訂容許量標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程中，確定最大無(wú)作用劑量時(shí)一般采用該物質(zhì)各項(xiàng)毒性指標(biāo)MNL中的最具危險(xiǎn)者。不僅根據(jù)一般慢性毒性動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，還必須全面考慮該化學(xué)物質(zhì)的致癌、致畸、致突變等效應(yīng)，并了解它在機(jī)體內(nèi)的蓄積作用、代謝過(guò)程、與其他化學(xué)物質(zhì)的聯(lián)合作用以及形成的有害降解產(chǎn)物等。

45一、確定動(dòng)物最大無(wú)作用劑量最大無(wú)作用劑量(MNL)是評(píng)定一二、人體每日容許攝入量

人體每日容許攝入量(ADI)系指人類(lèi)終生每日攝入該化學(xué)物質(zhì)對(duì)人體健康無(wú)任何已知不良效應(yīng)的劑量，以相當(dāng)人體每公斤體重的毫克數(shù)表示。這一劑量主要根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果所得最大無(wú)作用劑量換算而來(lái)。在根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)中的最大無(wú)作用劑量換算人的ADI時(shí)，為安全起見(jiàn)，將最大無(wú)作用劑量降低若干倍，此降低的倍數(shù)即為“安全系數(shù)”。在食品中一般定為100。46二、人體每日容許攝入量人體每日容許攝入量(ADI)系指人類(lèi)人體每日容許攝入量(ADI)(mg／kg體重)=動(dòng)物最大無(wú)作用劑量(mg／kg體重)X1/100例：某農(nóng)藥的動(dòng)物最大無(wú)作用劑量為5mg／kg體重，則此農(nóng)藥的人體每日容許攝入量

ADI=(5mg／kg體重)X(1/100)=0.05mg／kg體重如果一般成人體重以60kg計(jì)，則此農(nóng)藥成人每日最高攝入量不應(yīng)超過(guò)

(0.05mg／kg體重)X60kg=3mg／人／日。

二、人體每日容許攝入量

47人體每日容許攝入量(ADI)(mg／kg體重)例：某農(nóng)藥三、全部攝取食品中最高容許總量

人類(lèi)每日允許攝入的化學(xué)物質(zhì)不僅來(lái)源于食物，還可能來(lái)源于飲水和空氣等。因此，必須首先確定該物質(zhì)來(lái)源于食品的量占總量的比例，才能據(jù)此由ADI值計(jì)算該物質(zhì)在食品中的最高容許量。一般情況下，通過(guò)食品進(jìn)入人體的達(dá)到80%-85%，而來(lái)自飲水、空氣等其它途徑者不足15%。

48三、全部攝取食品中最高容許總量人類(lèi)每日允許攝入的化學(xué)物質(zhì)不仍以上述農(nóng)藥為例，已知該農(nóng)藥的人體ADI為3mg／人／日，根據(jù)檢查此物質(zhì)進(jìn)入人體總量的80%來(lái)自食品，則每日攝取的各種食品中含該農(nóng)藥的總量不應(yīng)超過(guò)3mgX80%=2.4mg。2.4mg就是該農(nóng)藥在食品中的總最高容許含量。49仍以上述農(nóng)藥為例，已知該農(nóng)藥的人體ADI為3mg／人四、各種食品中的容許量標(biāo)準(zhǔn)

按照上述方法計(jì)算得出的各種食品中該農(nóng)藥的最高容許含量，是該農(nóng)藥在各種食品中容許含量的最高限度，是計(jì)算得出的理論值。為了更切合實(shí)際情況，對(duì)人體安全更有保證，還應(yīng)根據(jù)具體情況作適當(dāng)調(diào)整。1、如果食品中實(shí)際含量低于最高容許含量時(shí)，則應(yīng)將實(shí)際含量作為容許量標(biāo)準(zhǔn)；如果實(shí)際含量高于最高容許含量，則必須找出其原因所在并設(shè)法降低。原則上容許標(biāo)準(zhǔn)不能超過(guò)最高容許含量。50四、各種食品中的容許量標(biāo)準(zhǔn)按照上述方法計(jì)算得出的各種食品中

2、在具體制訂容許量標(biāo)準(zhǔn)的界限數(shù)值時(shí)，要根據(jù)該物質(zhì)的毒性特點(diǎn)和人類(lèi)實(shí)際攝入情況考慮應(yīng)該較為嚴(yán)格或稍加放寬。考慮該化學(xué)物質(zhì)在人體內(nèi)的積蓄性及代謝特點(diǎn)，不易排泄或解毒者從嚴(yán)?？紤]該化學(xué)物質(zhì)的毒性特點(diǎn)，產(chǎn)生嚴(yán)重后果(如致癌、致畸、致突變等)者從嚴(yán)。考慮含有該物質(zhì)的食品的食用情況，長(zhǎng)時(shí)間大量食用者從嚴(yán)?？紤]食用對(duì)象，供兒童、病人食用者從嚴(yán)。考慮該化學(xué)物質(zhì)在烹調(diào)加工過(guò)程中的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性強(qiáng)者從嚴(yán)。512、在具體制訂容許量標(biāo)準(zhǔn)的界限數(shù)值時(shí)，要根據(jù)該物質(zhì)的毒性52謝謝52謝謝生活中的辛苦阻撓不了我對(duì)生活的熱愛(ài)。11月-2211月-22Monday,November7,2022人生得意須盡歡，莫使金樽空對(duì)月。01:44:0301:44:0301:4411/7/20221:44:03AM做一枚螺絲釘，那里需要那里上。11月-2201:44:0301:44Nov-2207-Nov-22日復(fù)一日的努力只為成就美好的明天。01:44:0301:44:0301:44Monday,November7,2022安全放在第一位，防微杜漸。11月-2211月-2201:44:0301:44:03November7,2022加強(qiáng)自身建設(shè)，增強(qiáng)個(gè)人的休養(yǎng)。2022年11月7日1:44上午11月-2211月-22精益求精，追求卓越，因?yàn)橄嘈哦鴤ゴ蟆?7十一月20221:44:03上午01:44:0311月-22讓自己更加強(qiáng)大，更加專(zhuān)業(yè)，這才能讓自己更好。十一月221:44上午11月-2201:44November7,2022這些年的努力就為了得到相應(yīng)的回報(bào)。2022/11/71:44:0301:44:0307November2022科學(xué)，你是國(guó)力的靈魂；同時(shí)又是社會(huì)發(fā)展的標(biāo)志。1:44:03上午1:44上午01:44:0311月-22每天都是美好的一天，新的一天開(kāi)啟。11月-2211月-2201:4401:44:0301:44:03Nov-22相信命運(yùn)，讓自己成長(zhǎng)，慢慢的長(zhǎng)大。2022/11/71:44:03Monday,November7,2022愛(ài)情，親情，友情，讓人無(wú)法割舍。11月-222022/11/71:44:0311月-22謝謝大家！生活中的辛苦阻撓不了我對(duì)生活的熱愛(ài)。11月-2211月-22第八章

食品安全性評(píng)價(jià)54第八章

食品安全性評(píng)價(jià)1食品安全性評(píng)價(jià)：是運(yùn)用毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合人群流行病學(xué)調(diào)查資料來(lái)闡述食品中某種特定物質(zhì)的毒性及潛在危害，對(duì)人體健康的影響性質(zhì)和強(qiáng)度，預(yù)測(cè)人類(lèi)接觸后的安全程度。55食品安全性評(píng)價(jià)：是運(yùn)用毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合人群流行病食品安全性評(píng)價(jià)的目的

食品安全性評(píng)價(jià)主要是闡明某種食品是否可以安全食用，食品中有關(guān)危害成分或物質(zhì)的毒性極其風(fēng)險(xiǎn)大小，利用足夠的毒理學(xué)資料確認(rèn)物質(zhì)的安全劑量，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。56食品安全性評(píng)價(jià)的目的食品安全性評(píng)價(jià)主要是闡明某種食品是否可食品安全性評(píng)價(jià)基本概念57食品安全性評(píng)價(jià)基本概念458最大耐受力（MTL）：能引起一群機(jī)體全部發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)但無(wú)一死亡的最大劑量。半數(shù)致死量（LD50）：又稱(chēng)致死中量，指外源化學(xué)物能引起一群動(dòng)物50%死亡的劑量或濃度最小致死量（MLD，LD01，LDmin）：指外源化學(xué)物使受試動(dòng)物群體中僅引起個(gè)別發(fā)生死亡的劑量絕對(duì)致死量（LD100）：指外源化學(xué)物引起一群受試動(dòng)物全部死亡的最低劑量以死亡來(lái)描述物質(zhì)毒性的概念主要有：5最大耐受力（MTL）：能引起一群機(jī)體全部發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)59最大無(wú)作用劑量：指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。與閾劑量一樣，最大無(wú)作用劑量也不能通過(guò)試驗(yàn)獲得。最小有作用劑量：是指在一定時(shí)間內(nèi)，一種毒物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，能使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開(kāi)始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量，也稱(chēng)中毒閾劑量。最小有作用劑量對(duì)機(jī)體造成的損害作用有一定的相對(duì)性。以損害來(lái)描述物質(zhì)毒性的概念主要有：6最大無(wú)作用劑量：指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接1、毒理學(xué)食品毒理學(xué)的作用是從毒理學(xué)的角度，研究食品中所含的內(nèi)源化學(xué)物質(zhì)或可能含有的外源化學(xué)物質(zhì)對(duì)食用者的毒性作用機(jī)理，檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)食品(包括食品添加劑)的安全性或安全范圍，從而確保人類(lèi)的健康。601、毒理學(xué)食品毒理學(xué)的作用是從毒理學(xué)的角度，研究食品中所含的毒理學(xué)研究和流行病學(xué)相比的優(yōu)點(diǎn)：可進(jìn)行具體實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，且所有條件可保持連續(xù)性;在進(jìn)行確定物質(zhì)的暴露分析時(shí)，暴露過(guò)程和暴露條件(如飲食、氣候等)能被仔細(xì)監(jiān)測(cè)和控制，并能通過(guò)組織病理學(xué)和生物化學(xué)等方法提供可能的高敏感性的副作用反應(yīng)研究等。

61毒理學(xué)研究和流行病學(xué)相比的優(yōu)點(diǎn)：8毒理學(xué)研究有其局限性：毒理學(xué)研究結(jié)果不能直接應(yīng)用于人，因?yàn)橛脤?shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠的試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于70kg體重的人體是不合理的。在大部分的毒理學(xué)試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物只接受某一種毒性物質(zhì)同一時(shí)間暴露的反應(yīng)，而人則一般暴露在不同的化學(xué)物質(zhì)中，由于成分的相互作用，混合或合并的不同物質(zhì)的暴露可能沒(méi)有預(yù)期(和不可能預(yù)期)的健康影響。62毒理學(xué)研究有其局限性：92、流行病學(xué)

流行病學(xué)和毒理學(xué)相比，是一門(mén)觀察科學(xué)，它存在暴露和反應(yīng)的時(shí)間差問(wèn)題，也許當(dāng)人們已暴露于某一危害物時(shí)流行病學(xué)還未能觀察出結(jié)果，這樣一來(lái)對(duì)于新化學(xué)物，流行病學(xué)觀察是無(wú)用的工作，人們還要依靠毒理學(xué)研究。632、流行病學(xué)流行病學(xué)和毒理學(xué)相比，是一門(mén)觀察科學(xué)，它存在暴食品安全性評(píng)價(jià)工作是一個(gè)新興的領(lǐng)域，有許多觀點(diǎn)彼此不同?，F(xiàn)代食品安全性評(píng)價(jià)認(rèn)為除了進(jìn)行傳統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)研究外，還需有人體研究、殘留量研究、暴露量研究、消費(fèi)水平(膳食結(jié)構(gòu))和攝入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等。64食品安全性評(píng)價(jià)工作是一個(gè)新興的領(lǐng)域，有許多觀點(diǎn)彼此不同?，F(xiàn)代二、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)的適用范圍用于食品生產(chǎn)、加工、運(yùn)輸、銷(xiāo)售和保藏等過(guò)程中使用的化學(xué)和生物物質(zhì)，如食品添加劑、食品加工用微生物等物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)。食品生產(chǎn)、加工、運(yùn)輸、銷(xiāo)售和保藏等過(guò)程中產(chǎn)生和污染的有害物質(zhì)和污染物，如農(nóng)藥、重金屬和生物毒素等以及包裝材料的溶出物、放射性物質(zhì)和洗滌消毒劑等物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)。新食物資源及其成分的安全性評(píng)價(jià)。食品中其他有害物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)。65二、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)的適用范圍用于食品生產(chǎn)、加工、運(yùn)輸、三、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序★

初步工作急性毒性試驗(yàn)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)(致癌試驗(yàn))慢性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)90d喂養(yǎng)試驗(yàn)繁殖試驗(yàn)代謝試驗(yàn)初步工作遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)短期喂養(yǎng)試驗(yàn)66①③②④三、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序★初步工作急性毒性試驗(yàn)遺傳毒理初步工作

了解受試物生產(chǎn)使用的意義，理化性質(zhì)、純度，與受試物類(lèi)似或有關(guān)物質(zhì)的毒性等資料，以及所獲樣品的代表性如何，（要求受試物必須能代表人體進(jìn)食之樣品，無(wú)代表性，各批樣品間差異較大，則以這類(lèi)樣品進(jìn)行一系列試驗(yàn)往往無(wú)法說(shuō)明問(wèn)題）。估計(jì)人體的可能攝入量，例如每人每日平均攝入受試物數(shù)量或可能攝入的情況和數(shù)量，某些人群的最高攝入量等。67初步工作了解受試物生產(chǎn)使用的意義，理化性質(zhì)、純度，與受試物L(fēng)D50指受試動(dòng)物經(jīng)口一次或在24h內(nèi)多次染毒后，能使受試動(dòng)物中有半數(shù)(50％)死亡的劑量，單位為mg／kg體重。LD50是衡量化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小的基本數(shù)據(jù)，可以用它的倒數(shù)對(duì)試驗(yàn)條件類(lèi)似的許多化學(xué)物質(zhì)的毒性強(qiáng)弱進(jìn)行比較。我國(guó)衛(wèi)生部1983年提出將各物質(zhì)按其對(duì)大鼠經(jīng)口LD50的大小分為極毒、劇毒、中等毒、低毒、實(shí)際無(wú)毒、無(wú)毒六大類(lèi)。一般而言，對(duì)動(dòng)物毒性很低的物質(zhì)，對(duì)人的毒性往往也很低。食品毒理研究中測(cè)定LD50不必像藥物研究那樣要求十分精確。第一階段：急性毒性試驗(yàn)

68LD50指受試動(dòng)物經(jīng)口一次或在24h內(nèi)多次染毒后，能使受試1、7天喂養(yǎng)試驗(yàn)7天喂養(yǎng)試驗(yàn)是以7天向幾組動(dòng)物每日分別重復(fù)給予一定劑量受試物。將受試物摻入飼料中，設(shè)計(jì)劑量組時(shí)可將LD50中有中毒表現(xiàn)的一個(gè)組經(jīng)折算后摻入飼料中作為可能有中毒表現(xiàn)組，然后再于此劑量組上下各設(shè)1～2組進(jìn)行喂養(yǎng)試驗(yàn)。7天喂養(yǎng)試驗(yàn)的觀察指標(biāo)為死亡率、體重增長(zhǎng)、進(jìn)食量、肝體重量比與腎體重量比。必要時(shí)還可進(jìn)行病理解剖和組織學(xué)檢查。

691、7天喂養(yǎng)試驗(yàn)7天喂養(yǎng)試驗(yàn)是以7天向幾組動(dòng)物每日分別重復(fù)給2、試驗(yàn)結(jié)果判定如LD50劑量或7天喂養(yǎng)試驗(yàn)后最小有作用劑量(mg／kg·體重)小于人的可能攝入量(mg／kg·體重)的10倍者，則放棄該受試物用于食品，不再繼續(xù)其他毒性試驗(yàn)。如大于10倍者，可進(jìn)行下一階段的毒理學(xué)試驗(yàn)。凡是LD50在10倍左右時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一種方法進(jìn)行驗(yàn)證。702、試驗(yàn)結(jié)果判定如LD50劑量或7天喂養(yǎng)試驗(yàn)后最小有作用劑3、聯(lián)合急性毒性試驗(yàn)兩種或兩種以上的受試物同時(shí)存在時(shí)，可能發(fā)生作用之間的拮抗、相加或協(xié)同三種不同的聯(lián)合方式，可以根據(jù)一定的公式計(jì)算和判定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定這三種不同的作用。713、聯(lián)合急性毒性試驗(yàn)兩種或兩種以上的受試物同時(shí)存在時(shí)，可能發(fā)4、急性毒性試驗(yàn)的局限性對(duì)人類(lèi)潛在的危害的評(píng)價(jià)是不能以此為依據(jù)的，因?yàn)楹芏嚅L(zhǎng)期慢性危害通常很?chē)?yán)重，而急性毒性試驗(yàn)卻不能反映出來(lái)。特別是對(duì)那些急性毒性很小的致癌物質(zhì)，長(zhǎng)期少量攝入能誘發(fā)癌腫的產(chǎn)生。由于急性毒性試驗(yàn)不能作為安全評(píng)價(jià)的依據(jù)，需進(jìn)行下面的遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)。724、急性毒性試驗(yàn)的局限性19第二階段：遺傳毒性試驗(yàn)，傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)，短期喂養(yǎng)試驗(yàn)

遺傳毒性試驗(yàn)主要是指對(duì)致突變作用進(jìn)行測(cè)試的試驗(yàn)。以致突變?cè)囼?yàn)來(lái)定性表明受試物是否有突變作用或潛在的致癌作用，進(jìn)行篩選，可為代謝研究提供方法。遺傳毒性試驗(yàn)的組合必須考慮原核細(xì)胞和真核細(xì)胞、生殖細(xì)胞與體細(xì)胞、體內(nèi)和體外試驗(yàn)相結(jié)合的原則。73第二階段：遺傳毒性試驗(yàn)，傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)，短期喂養(yǎng)試驗(yàn)遺傳毒性123456細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)小鼠骨髓微核率測(cè)定和骨髓細(xì)胞染色體畸變分析小鼠精子畸形分析和睪丸染色體畸變分析其他備選遺傳毒性試驗(yàn)傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)短期喂養(yǎng)試驗(yàn)試驗(yàn)項(xiàng)目74123456細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)小鼠骨髓微核率測(cè)定和骨髓細(xì)胞染色體1、蓄積毒性試驗(yàn)如果一種外來(lái)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)常多次進(jìn)入機(jī)體，其前次進(jìn)入劑量尚未完全消除，后一次劑量又已經(jīng)進(jìn)入，則這一化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的總量將不斷增加，此種現(xiàn)象稱(chēng)為蓄積性。當(dāng)有毒化學(xué)物質(zhì)每次在體內(nèi)蓄積一定數(shù)量后，蓄積總量超過(guò)中毒閾劑量，即超過(guò)能使機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最低劑量時(shí)，機(jī)體就可呈現(xiàn)毒性作用。

751、蓄積毒性試驗(yàn)如果一種外來(lái)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)常多次進(jìn)入機(jī)①蓄積系數(shù)試驗(yàn)將某種化學(xué)物質(zhì)按一定時(shí)間間隔，分次給予動(dòng)物，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間反復(fù)多次給予后，如果該物質(zhì)全部在體內(nèi)蓄積，則多次給予的總劑量與一次給予同等劑量的毒性相當(dāng)；

反之，如果該化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)僅有一部分蓄積，則分次給予總量的毒性作用與一次給予同等劑量的毒性作用將有一定程度的差別，而且蓄積性越小，相差程度越大。因此，可用蓄積系數(shù)K來(lái)表示一種化學(xué)物質(zhì)蓄積性大小。76①蓄積系數(shù)試驗(yàn)23

K等于一次給予所需劑量的LD50與分次給予所需總劑量的LD50(n)之比，即:K=LD50(n)／LD50(1)。K值越大，表示蓄積性越弱；K值越小，表示蓄積性越強(qiáng)。0<K<1高度蓄積；1≤K<3明顯蓄積；3≤K<5中等蓄積；K≥5輕度蓄積。77K等于一次給予所需劑量的LD50與分次給予所需總劑量的②20天試驗(yàn)法對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物連續(xù)20天給予受試物進(jìn)行的試驗(yàn)。以成年大鼠(體重200g左右)為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,每組10只，雌雄分別同時(shí)進(jìn)行，設(shè)劑量分別為L(zhǎng)D50的1／20、l／10、1／5、1／2的五個(gè)處理試驗(yàn)，另設(shè)對(duì)照，連續(xù)20d每天灌胃一次。各組累積總劑量可達(dá)1、2、4、10LD50，停藥后觀察7天。

如1／20LD50組動(dòng)物有死亡，且有劑量反應(yīng)關(guān)系，則為強(qiáng)蓄積性，如1／20LD50組動(dòng)物無(wú)死亡，則為弱蓄積性。78②20天試驗(yàn)法252、致突變?cè)囼?yàn)致突變?cè)囼?yàn)是檢驗(yàn)外來(lái)化學(xué)物質(zhì)有無(wú)引起突變作用的試驗(yàn)，目的是確定受試物對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物是否具有致癌作用。在毒性試驗(yàn)中，如果食物中某種物質(zhì)能引起某些動(dòng)物或人體細(xì)胞發(fā)生突變，不論其性質(zhì)如何，均認(rèn)為是一種毒性表現(xiàn)，應(yīng)在食品中嚴(yán)格限制。

792、致突變?cè)囼?yàn)致突變?cè)囼?yàn)是檢驗(yàn)外來(lái)化學(xué)物質(zhì)有無(wú)引起突變作用致突變?cè)囼?yàn)的基本原理是將受試物與一種生物系統(tǒng)相接觸，觀察該生物系統(tǒng)是否發(fā)生突變。凡是使生物系統(tǒng)發(fā)生突變者，即為致突變物。致突變?cè)囼?yàn)所用生物系統(tǒng)包括細(xì)菌、真菌、昆蟲(chóng)、細(xì)胞株和哺乳動(dòng)物等。

80致突變?cè)囼?yàn)的基本原理是將受試物與一種生物系統(tǒng)相接觸，3、致畸試驗(yàn)自然界中有些因素，包括食品中的某些化學(xué)物質(zhì)，在母體孕期可通過(guò)胎盤(pán)屏障影響胚胎的器官分化與發(fā)育，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和機(jī)能的缺陷，出現(xiàn)胎兒畸形。因此選用胎兒母體關(guān)系與人近似的性成熟動(dòng)物，在受孕動(dòng)物的胚胎著床后，并已開(kāi)始進(jìn)入細(xì)胞及器官分化期時(shí)投與受試物，可檢出該物質(zhì)對(duì)胎兒的致畸作用。

813、致畸試驗(yàn)自然界中有些因素，包括食品中的某些化學(xué)物質(zhì)，4、短期喂養(yǎng)試驗(yàn)

30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，如受試物需進(jìn)行第三、四階段毒性試驗(yàn)者，可不進(jìn)行這項(xiàng)試驗(yàn)。824、短期喂養(yǎng)試驗(yàn)30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，如受試物需進(jìn)行第三、四階段1、30天和90天喂養(yǎng)試驗(yàn)

第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)

當(dāng)評(píng)價(jià)某受試物的毒性特點(diǎn)時(shí)，在了解受試物的純度、溶解特性、穩(wěn)定性等理化性質(zhì)的前提下，并通過(guò)急性毒性試驗(yàn)及遺傳毒性試驗(yàn)所取得有關(guān)毒性的初步資料之后，可進(jìn)行30天或90天喂養(yǎng)試驗(yàn)，以提出較長(zhǎng)期喂飼不同劑量的受試物對(duì)動(dòng)物引起有害效應(yīng)的劑量、毒性作用性質(zhì)和靶器官，估計(jì)亞慢性攝入的危險(xiǎn)性。首選品種為離乳大鼠，試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)動(dòng)物體重的差異應(yīng)不超過(guò)平均體重的土20％。

831、30天和90天喂養(yǎng)試驗(yàn)第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)2、繁殖試驗(yàn)

凡受試物能引起生殖機(jī)能障礙，干擾配子的形成或使生殖細(xì)胞受損，其結(jié)果除可影響受精卵或孕卵的著床而導(dǎo)致不孕外，尚可影響胚胎的發(fā)生及胎兒的發(fā)育，如胚胎死亡導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲緩以及胎兒畸形。如果對(duì)母體造成不良影響會(huì)出現(xiàn)妊娠、分娩和乳汁分泌的異常，亦可出現(xiàn)胎兒出生后發(fā)育異常。842、繁殖試驗(yàn)凡受試物能引起生殖機(jī)能障礙，干擾配子3、代謝試驗(yàn)

受試物原形物在體內(nèi)逐漸被代謝降解，而其代謝產(chǎn)物不斷生成。測(cè)定灌胃后不同時(shí)間內(nèi)受試物原形物或其代謝物在血液、組織或排泄物中的含量，以了解該受試物在動(dòng)物體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)特征包括吸收、分布、消除的特點(diǎn)，組織蓄積及可能作用的靶器官等，根據(jù)數(shù)學(xué)模型，求出各項(xiàng)毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。同時(shí)采用分離純化方法確定主要代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，測(cè)試其毒性并推測(cè)受試物在體內(nèi)的具體代謝途徑。853、代謝試驗(yàn)受試物原形物在體內(nèi)逐漸被代謝降解，而其我國(guó)提出的“食品安全毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序”中要求，對(duì)于我國(guó)創(chuàng)制的化學(xué)物質(zhì)，在進(jìn)行最終評(píng)價(jià)時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)行以下幾項(xiàng)代謝方面的試驗(yàn)：胃腸道吸收；測(cè)定血濃度，計(jì)算生物半衰期(進(jìn)入機(jī)體的外來(lái)化學(xué)物質(zhì)由體內(nèi)消除一半所需的時(shí)間)和其他動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；主要器官和組織中的分布；排泄(尿、糞、膽汁)。86我國(guó)提出的“食品安全毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序”中要求，對(duì)于我國(guó)4、結(jié)果判斷

試驗(yàn)項(xiàng)目中任何一項(xiàng)的最敏感指標(biāo)的最大無(wú)作用劑量(MNL，以mg／kg體重計(jì))小于或等于人體可能攝入量的100倍者，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄該受試物用于食品；最大無(wú)作用劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)；最大無(wú)作用劑量大于或等于300倍者，則不必進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)，可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。874、結(jié)果判斷試驗(yàn)項(xiàng)目中任何一項(xiàng)的最敏感指標(biāo)的最大無(wú)作用劑第四階段：慢性毒性試驗(yàn)(包括致癌試驗(yàn))1、原理慢性試驗(yàn)是觀察試驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期攝入受試物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，尤其是進(jìn)行性和不可逆的毒性作用以及致癌作用，最后確定最大無(wú)作用劑量，為受試物能否用于食品的最終評(píng)價(jià)提供依據(jù)。所謂長(zhǎng)期是指試驗(yàn)動(dòng)物整個(gè)生命期的大部分或終生，有時(shí)可包括幾代的試驗(yàn)。致癌試驗(yàn)是檢驗(yàn)受試物或其代謝產(chǎn)物是否具有致癌或誘發(fā)腫瘤作用的慢性毒性試驗(yàn)方法。88第四階段：慢性毒性試驗(yàn)(包括致癌試驗(yàn))1、原理慢性試驗(yàn)是2、試驗(yàn)項(xiàng)目

原則上宜選用接近人體代謝特點(diǎn)的試驗(yàn)動(dòng)物，但因目前已掌握大、小白鼠各品系的特點(diǎn)及誘發(fā)腫瘤的敏感性，故可優(yōu)先用于慢性毒性和致癌試驗(yàn)。用兩種性別的大鼠和／或小鼠進(jìn)行兩年生命期慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)，并結(jié)合在一個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)中。892、試驗(yàn)項(xiàng)目原則上宜選用接近人體代謝特點(diǎn)的試驗(yàn)動(dòng)物，但因3、結(jié)果判斷

根據(jù)慢性試驗(yàn)所得的最大無(wú)作用劑量進(jìn)行評(píng)價(jià)。最大無(wú)作用劑量≤人的可能攝入量的50倍者，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)予以放棄；50倍＜最大無(wú)作用劑量＜100倍者，需由有關(guān)專(zhuān)家共同評(píng)議決定該受試物是否可用于食品；最大無(wú)作用劑量≥100倍者，則可考慮允許使用于食品中，并制定日允許量。903、結(jié)果判斷根據(jù)慢性試驗(yàn)所得的最大無(wú)作用劑量進(jìn)行評(píng)價(jià)。37四、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選用原則我國(guó)食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序中對(duì)不同受試物進(jìn)行幾個(gè)階段試驗(yàn)原則規(guī)定為：1、凡屬我國(guó)創(chuàng)新的物質(zhì)一般要求進(jìn)行四個(gè)階段的試驗(yàn)。特別是對(duì)其中化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者或產(chǎn)量大、使用范圍廣、攝入機(jī)會(huì)多者，必須進(jìn)行全部四個(gè)階段的毒性試驗(yàn)。91四、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選用原則我國(guó)食品安全性毒理學(xué)評(píng)四、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選用原則2、凡屬與已知物質(zhì)(指經(jīng)過(guò)安全性評(píng)價(jià)并允許使用者)的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類(lèi)似物，則根據(jù)第一、二、三階段毒性試驗(yàn)結(jié)果判斷是否需進(jìn)行第四階段的毒性試驗(yàn)。92四、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選用原則2、凡屬與已知物質(zhì)(指3、凡屬已知的化學(xué)物質(zhì)，世界衛(wèi)生組織已公布每人每日容許攝入量(ADI)者，同時(shí)申請(qǐng)單位又有資料證明我國(guó)產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國(guó)外產(chǎn)品一致，則可先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，若試驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外產(chǎn)品的結(jié)果一致，一般不要求進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)，否則應(yīng)進(jìn)行第三階段毒性試驗(yàn)。

對(duì)農(nóng)藥、食品添加劑、食品新資源和新資源食品、輻照食品、食品工具及設(shè)備用清洗消毒劑的安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)有更詳細(xì)的要求。

933、凡屬已知的化學(xué)物質(zhì)，世界衛(wèi)生組織已公布每人每日容許攝入量五、檢驗(yàn)單位

凡食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究所和教學(xué)機(jī)構(gòu)中從事食品毒理學(xué)工作的單位和部門(mén)，均可根據(jù)《食品衛(wèi)生檢驗(yàn)單位管理辦法》，按本程序進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)，提出申請(qǐng)，經(jīng)有關(guān)單位認(rèn)可后，才能出具試驗(yàn)報(bào)告。申請(qǐng)報(bào)告由當(dāng)?shù)厥?、直轄市、自治區(qū)一級(jí)食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)初審，當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門(mén)審核，衛(wèi)生部食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)所審查后，報(bào)衛(wèi)生部衛(wèi)生監(jiān)督司認(rèn)可和備案。94五、檢驗(yàn)單位凡食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究所和食品中有害物質(zhì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制訂95食品中有害物質(zhì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制訂42食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家提出的各種食品都必須達(dá)到的統(tǒng)一的衛(wèi)生質(zhì)量要求，我國(guó)的食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家授權(quán)衛(wèi)生部統(tǒng)一制訂的。食品中有害化學(xué)物質(zhì)(包括微生物毒素和放射性核素)的食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)是按食品毒理學(xué)的原則和方法制訂的。96食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家提出的各種食品都必須達(dá)到的統(tǒng)一的衛(wèi)生質(zhì)量要12345確定動(dòng)物最大無(wú)作用劑量人體每日容許攝入量全部攝取食品中最高容許總量各種食品中最高容許量各種食品中的容許量標(biāo)準(zhǔn)9712345確定動(dòng)物最大無(wú)作用劑量人體每日容許攝入量全部攝取食一、確定動(dòng)物最大無(wú)作用劑量

最大無(wú)作用劑量(MNL)是評(píng)定一種外來(lái)化學(xué)物質(zhì)毒性作用的主要依據(jù)。在制訂容許量標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程中，確定最大無(wú)作用劑量時(shí)一般采用該物質(zhì)各項(xiàng)毒性指標(biāo)MNL中的最具危險(xiǎn)者。不僅根據(jù)一般慢性毒性動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，還必須全面考慮該化學(xué)物質(zhì)的致癌、致畸、致突變等效應(yīng)，并了解它在機(jī)體內(nèi)的蓄積作用、代謝過(guò)程、與其他化學(xué)物質(zhì)的聯(lián)合作用以及形成的有害降解產(chǎn)物等。

98一、確定動(dòng)物最大無(wú)作用劑量最大無(wú)作用劑量(MNL)是評(píng)定一二、人體每日容許攝入量

人體每日容許攝入量(ADI)系指人類(lèi)終生每日攝入該化學(xué)物質(zhì)對(duì)人體健康無(wú)任何已知不良效應(yīng)的劑量，以相當(dāng)人體每公斤體重的毫克數(shù)表示。這一劑量主要根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果所得最大無(wú)作用劑量換算而來(lái)。在根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)中的最大無(wú)作用劑量換算人的ADI時(shí)，為安全起見(jiàn)，將最大無(wú)作用劑量降低若干倍，此降低的倍數(shù)