缺血性腦卒中的機制研究

缺血性腦卒中的機制研究〔〕:

摘要：腦卒中是由于大腦區(qū)域的血液供給中斷而發(fā)生，可導(dǎo)致死亡或永久性的神經(jīng)功能缺陷，它是美國第三大致死和致殘原因。腦卒中后出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺陷包括平衡問題、偏癱、感覺和振動感覺喪失、麻木、反射減弱、上瞼下垂、視野缺陷、失語和失用。

關(guān)鍵詞：缺血性腦卒；機制；措施

本文引用格式：劉浪.缺血性腦卒中的機制研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(74):26+28.

StudyontheMechanismofIschemicStroke

LIULang

(NeurologyDepartment,TheSecondHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofScienceofTechnology,Xianning,Hubei,437000)

ABSTRACT：Strokeoccurswhenthebloodsupplytothebrainregionisinterrupted,whichcanleadtodeathorpermanentneurologicaldeficits.Besides,itisthethirdbiggestcausefordeathanddisabilitiesinAmerica.Neurologicaldeficitsafterstrokeincludebalanceproblems,hemiplegia,lossofsensationandvibratorysensation,numbness,reducedreflexes,ptosis,visualfielddefects,aphasia,andapraxia.

KEYWORDS：Ischemicstroke;Mechanism;Measures

0引言

根據(jù)病理根底，腦卒中可分為缺血性腦卒中或出血性腦卒中。缺血性腦卒中占腦卒中總數(shù)的85%。缺血后，神經(jīng)元細胞無法維持正常的跨膜離子梯度和平衡，從而導(dǎo)致一系列細胞死亡過程的發(fā)生：細胞凋亡、興奮性毒性、氧化應(yīng)激和炎癥。這些病理生理過程嚴重損害神經(jīng)元細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞，且這些過程互相關(guān)聯(lián)，互相觸發(fā)，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細胞凋亡或壞死。

1腦卒中后的細胞凋亡

已有報道說明，caspase蛋白在缺血半暗帶激活，且抑制caspase蛋白的激活對局灶性缺血損傷有一定的保護作用。在缺血反響中，線粒體外膜釋放Cytc，對細胞凋亡的發(fā)生起著關(guān)鍵作用。Cytc的釋放可促進線粒體過渡孔〔MTP〕的形成，Bcl-2家族的蛋白可促進〔Bax、Bak、Bad、Bim、Bid〕或阻止〔Bcl-2、Bcl-XL、Bclw〕MTP形成。在線粒體外膜上，Bax和/或Bak的寡聚導(dǎo)致MTP的形成，而Bcl-2和Bcl-XL等抗凋亡蛋白通過形成Bax蛋白的雜二聚體來阻止MTP形成。Bax和Bak通過在線粒體膜上形成一個孔直接介導(dǎo)Cytc的釋放。同時，Bid、Bad和Bim作為細胞應(yīng)激的傳感器，通過拮抗Bcl-2/Bcl-XL的抗凋亡蛋白激活Bax和Bak的凋亡功能而促進細胞凋亡【1】。

外源性途徑是通過配體-受體互相作用啟動，它可以誘導(dǎo)caspase的直接激活，而不是依賴于Cytc的釋放。FASL、TNF、LT-alpha;、LT-beta;、CD40L、LIGHT、RANKL和TRAIL等腫瘤壞死因子家族與TNF-受體、Fas受體〔FasR〕和TRAIL受體結(jié)合，導(dǎo)致死亡受體的激活。這些結(jié)合導(dǎo)致caspase-8和caspase-10激活，進一步激活效應(yīng)因子caspase-3。caspase-3的激活導(dǎo)致線粒體膜透性、染色質(zhì)凝聚、DNA斷裂，最終導(dǎo)致細胞死亡。進一步的研究說明，caspase-1、caspase-3、caspase-8、caspase-9和裂解的caspase-8在缺血半暗帶中的表達增加。缺血再灌注后2h內(nèi)，caspase-1和caspase-3可被激活。

多項研究說明，抑制細胞凋亡可減輕缺血損傷。如抑制BCL2L11可抑制腦卒中后細胞凋亡，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。

BCL2L11通過滅活抗凋亡蛋白Bcl-2和激活凋亡蛋白BAX-BAK1誘導(dǎo)細胞凋亡。缺血后Bcl-2和Bcl-w蛋白的減少加重了缺血神經(jīng)元的死亡，Bcl-2蛋白的減少也導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞功能障礙。此外，缺氧、缺糖后，神經(jīng)元Bcl-2表達增強，可減輕缺血損傷。已有研究說明，CREB、NF-kappa;B等轉(zhuǎn)錄因子的激活與細胞的存活有關(guān)，且使得Bax和Bad磷酸化，從而抑制Cytc的釋放。此外，caspase-3的抑制、Bid基因的缺失以及利用病毒載體介導(dǎo)的Bcl-2和Bcl-XL的基因轉(zhuǎn)移等都是神經(jīng)保護的有效途徑【2】。

2NMDA受體在神經(jīng)元存活和死亡中的雙重作用

腦卒中損傷的機制是復(fù)雜的，其中NMDA受體介導(dǎo)的興奮性毒性是一個關(guān)鍵因素。許多重要的神經(jīng)功能包括神經(jīng)元可塑性、腦形成和神經(jīng)元存活需要具有正常活性的NMDA受體。然而，NMDA受體過度激活會導(dǎo)致興奮性毒性和神經(jīng)元死亡。許多研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體阻斷劑在體外和體內(nèi)對缺血損傷都有神經(jīng)保護作用。

NMDA受體家族有多個亞單位，包括NR1、NR2和NR3。在細胞質(zhì)末端，不同的NR2亞基具有構(gòu)造多樣性，可使受體參與到不同的信號傳導(dǎo)中。在腦卒中和創(chuàng)傷模型中，NR2AR和NR2BR亞基是谷氨酸誘導(dǎo)神經(jīng)元存活和死亡必需的亞基。抑制NR2BR亞基可抑制腦卒中后興奮性毒性和神經(jīng)元細胞死亡【3】。

腦卒中后NMDA受體的過度激活導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。在基底突觸傳遞過程中，突觸NMDA受體〔主要是NR2A〕的激活刺激神經(jīng)細胞存活信號復(fù)合物〔NSC〕信號元件，促進神經(jīng)元細胞存活。然而，在諸如腦卒中等病理條件下，細胞外谷氨酸濃度的升高會引起突觸外NMDA受體〔主要是NR2B〕的興奮性激活。NR2B的激活增加Ca2+內(nèi)流，促進了活性死亡相關(guān)蛋白激酶〔aDAPK〕與NR2B結(jié)合。aDAPK激活神經(jīng)細胞死亡信號復(fù)合物〔NDC〕，進而抑制突觸NSC活性，介導(dǎo)神經(jīng)元死亡。抑制aDAPK與NR2B的結(jié)合，可降低NDC的活化，防止缺血性腦卒中所致的興奮性毒性導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。因此，NR2B亞基是NDC形成的主要局部。

3腦卒中后的氧化和硝化應(yīng)激

腦卒中危險因素和缺血導(dǎo)致幾種生成ROS的酶系統(tǒng)活化，包括NADPH氧化酶、線粒體去極化，黃嘌呤氧化酶〔XO〕和一氧化氮合酶〔NOS〕。缺血和NMDA受體激活后，NADPH氧化酶產(chǎn)生大量的超氧陰離子。隨著NMDA受體的激活，線粒體不再是自由基的主要來源【4】。然而，神經(jīng)元線粒體與NADPH氧化酶通路的接近增加了這種酶生成ROS的可能性，從而進步了線粒體的解偶聯(lián)，進一步引發(fā)了線粒體的再次ROS的生成。

ROS具有明顯的細胞效應(yīng)，通過DNA損傷、蛋白質(zhì)破壞、脂質(zhì)過氧化、胞內(nèi)鈣釋放、細胞骨架構(gòu)造損傷和趨化等過程，導(dǎo)致組織破壞和細胞死亡。其中一些影響導(dǎo)致抗氧化防御機制的激活，以平衡ROS的破壞。ROS對腦血管有著深遠的影響，最終影響腦血流。因此，H2O2、O2和過氧亞硝酸鹽通過增加血管擴張、血小板聚集、內(nèi)皮通透性增加和內(nèi)皮細胞局灶性病變發(fā)揮作用。

盡管反響性自由基過度產(chǎn)生對腦細胞具有破壞性影響，但在穩(wěn)態(tài)程度上，這些自由基是促進神經(jīng)元細胞保持正常功能的信號分子。因此，只去除有害的自由基而不干擾內(nèi)源性信號通路是很重要的新的治療方法。自由基損傷的影響通常受到自由基去除劑和抗氧化酶的抑制或減弱。抗氧化酶和解毒酶的活性維持了氧化復(fù)原的穩(wěn)態(tài)。缺血性腦卒中過程中，超氧化物歧化酶〔SOD〕、谷胱甘肽過氧化物酶〔GSHPx〕、谷胱甘肽復(fù)原酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶〔GST〕及這些酶活性都被研究。其中，SOD中包括錳超氧化物歧化酶〔MnSOD〕和胞外超氧化物歧化酶〔ECSOD〕在缺血性腦卒中后的腦恢復(fù)中均起到作用。

抗氧化酶是由特定的基因編碼的，這些基因在其啟動子中含有抗氧化反響元件〔ARE〕。該元件的活化主要由Nrf2調(diào)控。缺血后的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)由Nrf2介導(dǎo)的抗氧化反響，該因子對腦卒中損傷具有神經(jīng)保護作用。研究發(fā)現(xiàn)Nrf2在缺血半暗帶表達上調(diào)，提示Nrf2在神經(jīng)元保護和存活中的價值和作用。Nrf2調(diào)控多種下游保護蛋白，包括谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶〔GST〕、NQO1和HO-1。這些蛋白質(zhì)都參與了腦內(nèi)各種抗氧化損傷過程【5】。因此，Nrf2位于神經(jīng)保護通路的中心。研究說明，Nrf2也有助于改善缺血性腦卒中后的線粒體功能障礙。

4結(jié)論

總之，缺血性腦卒中再發(fā)生的相關(guān)危險因素包括糖尿病、高血壓等傳統(tǒng)因素以及抗血小板藥物依從性、纖維蛋白原程度以及TOAST病因分型。

參考文獻

【1】孟文婷,李東翔,佟玲.缺血性腦卒中的治療研究進展[J].中國新藥雜志,2022,25(10):1114-1120.

【2】李立,吳世政,張淑坤.缺血性腦卒中后相關(guān)免疫學(xué)研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志,2022,17(02):219-221.

【3】張銘,鄧蓉,聶淑科,等.缺血性腦卒中的炎性機制及研究進展[J].中國康復(fù),2022,28