血液毒理課件

第七章

藥物對血液(xuèyè)系統(tǒng)的毒性作用Toxiceffectsofdrugsonbloodsystem第一頁，共四十一頁。2022/11/21血液毒理骨髓(ɡǔsuǐ)血液(xuèyè)造血(zàoxuè)干細胞粒系定向干細胞紅系定向干細胞巨核系定向干細胞淋巴定向干細胞原粒,早幼粒,中幼粒細胞晚幼粒,帶狀核,分葉核粒細胞從骨髓中釋放入血分葉核粒細胞原紅,早幼,中幼,晚幼紅細胞網(wǎng)織紅細胞網(wǎng)織紅細胞紅細胞原巨核,幼巨核,顆粒型巨核細胞成熟巨核細胞胞漿脫落血小板不成熟淋巴細胞胸腺;淋巴結(jié);脾淋巴細胞第一節(jié)骨髓的造血功能與調(diào)節(jié)因子第二頁，共四十一頁。2022/11/22血液毒理骨髓(ɡǔsuǐ)的組織結(jié)構(gòu)第三頁，共四十一頁。2022/11/23血液毒理血細胞與皮膚、粘膜及性腺等生長(shēngzhǎng)旺盛的部位一樣，容易受到對細胞生長(shēngzhǎng)、DNA合成和有絲分裂有不良作用的化學(xué)物質(zhì)的影響?；瘜W(xué)物質(zhì)可以選擇性地作用于個別細胞系或細胞分化中的某些階段．也可對全部造血細胞產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致血細胞數(shù)量或／及功能的改變。骨髓毒性表現(xiàn)為血液有形成分的破壞、成熟細胞功能的抑制、幼稚細胞生長與調(diào)節(jié)的障礙等。第四頁，共四十一頁。2022/11/24血液毒理**大部分哺乳動物在骨髓(ɡǔsuǐ)造血功能衰竭后基本上不能維持生存。因此，骨髓(ɡǔsuǐ)損傷總是嚴重威脅生命的。

4歲以后，骨髓外造血器官只有在病理生理狀態(tài)下才能被激活。成年哺乳動物的循環(huán)系統(tǒng)中出現(xiàn)有核紅細胞也是異常的，但鳥類、爬行類、兩棲類動物外周血中總是發(fā)現(xiàn)有核紅細胞，因為這些動物血細胞形成的部位是在血管而不是骨髓。第五頁，共四十一頁。2022/11/25血液毒理骨髓造血(zàoxuè)的調(diào)節(jié)因子

凡是能誘導(dǎo)人(或小鼠)骨髓細胞或造血細胞在半固體瓊脂系統(tǒng)中呈克隆生長的因子統(tǒng)稱為集落刺激因子(CSF)或造血生長因子，不同的CSF作用于造血系統(tǒng)的不同細胞。1．粒細胞集落刺激團子(G-CSF)

主要是促進骨髓造血細胞增殖分化形成粒細胞集落，誘導(dǎo)中性粒細胞的終未分化，增強中性粒細胞的吞噬和粘附(zhānfù)能力。2．巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)

主要作用是誘導(dǎo)巨噬細胞的前體細胞增殖分化為巨噬細胞。第六頁，共四十一頁。2022/11/26血液毒理骨髓(ɡǔsuǐ)造血的調(diào)節(jié)因子3．紅細胞生成素(EPO)是紅細胞生成中起重要作用的一種體液調(diào)節(jié)因子。EPO主要作用于紅系定向干細胞(CFU—E)，并誘導(dǎo)細胞合成Hb。缺氧和貧血能刺激EPO的生成，鈷鹽、錳鹽、鋰鹽、雄激素等也能誘導(dǎo)EPO的生成。4．血小板生成素(TPO)

又稱為血小板生成刺激因子，主要作用于多能干細胞向巨核細胞分化的定向干細胞階段，以增加原巨核細胞的數(shù)目。此外，也通過影響(yǐngxiǎng)其成熟速率作用于新形成的巨核細胞本身，增加胞漿容量以生成更多的血小板。此外，能促進血小板生成的還有巨核細胞集落刺激因子(MK-CSF）。5．淋巴細胞的調(diào)節(jié)

一般認為控制體內(nèi)淋巴細胞總量的因素與所接觸的抗原數(shù)量和胸腺功能有關(guān)。第七頁，共四十一頁。2022/11/27血液毒理骨髓(ɡǔsuǐ)造血的調(diào)節(jié)因子除上述調(diào)節(jié)因子外，造血過程的調(diào)節(jié)還與

骨髓內(nèi)的微環(huán)境有關(guān)。骨髓內(nèi)微環(huán)境由血管、血竇、網(wǎng)狀細胞、網(wǎng)狀纖維基質(zhì)及神經(jīng)等構(gòu)成，其間雜以造血細胞，即造血島。骨髓血流與造血的關(guān)系十分密切(mìqiè)，各種造血物質(zhì)及其刺激物只有通過血流才能進入骨髓，造血物質(zhì)得到營養(yǎng)成分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化時，血流減少。第八頁，共四十一頁。2022/11/28血液毒理第二節(jié)藥物對血液(xuèyè)系統(tǒng)毒性作用及其機理

藥物對血液和骨髓的毒性作用可以從造血(zàoxuè)功能障礙、血細胞破壞增加以及對血紅蛋白的影響三個層次上加以闡述。第九頁，共四十一頁。2022/11/29血液毒理*一、造血(zàoxuè)功能障礙1．骨髓衰竭與再生障礙性貧血(pínxuè)2．白血病

3．巨幼紅細胞性貧血

4．粒細胞減少癥

第十頁，共四十一頁。2022/11/210血液毒理*一、造血(zàoxuè)功能障礙1．骨髓衰竭與再生(zàishēng)障礙性貧血

再生障礙性貧血是藥物對骨髓造血機能最嚴重的損傷。以全血細胞(紅細胞、白細胞、血小板)減少為主要特征。很多化學(xué)物包括藥物可引起骨髓細胞的這種損傷，比如苯、三硝基甲苯、有機砷、金制劑、抗腫瘤藥(氮芥等烷化劑、抗代謝藥)、抗生素(氯霉素等)、抗甲狀腺藥(他巴唑)、抗風(fēng)濕藥（保泰松)以及肼苯噠嗪、氯磺丙脲等。另外，電離輻射如x線、放射性同位素等，在達到一定劑量時，也能抑制骨髓的造血功能，導(dǎo)致血細胞減少。真性衰竭:造血功能<生理損耗(sǔnhào)相對性衰竭:造血功能<病理損耗第十一頁，共四十一頁。2022/11/211血液毒理再生障礙性貧血(pínxuè)的病變第十二頁，共四十一頁。2022/11/212血液毒理*一、造血(zàoxuè)功能障礙2．白血病

與白血病發(fā)病有關(guān)的靶細胞是多能干細胞(單克隆)。誘發(fā)因素有電離輻射、某些化學(xué)物質(zhì)和雌激素等，接觸苯或使用抗有絲分裂藥物的病人以及(yǐjí)骨髓再生障礙性貧血的病人。由于骨髓腔微環(huán)境的改變,使處于潛伏靜止的良性與惡性白血病克隆的生長變得有利，同時也與這些病人的免疫能力處于抑制(yìzhì)狀態(tài)，惡性細胞逃脫免疫監(jiān)視有關(guān)。第十三頁，共四十一頁。2022/11/213血液毒理第十四頁，共四十一頁。2022/11/214血液毒理常見白血病骨髓(ɡǔsuǐ)病變急淋急粒未分化(fēnhuà)急單正常(zhèngcháng)骨髓第十五頁，共四十一頁。2022/11/215血液毒理*一、造血(zàoxuè)功能障礙3．巨幼紅細胞性貧血是由于維生素B12，或葉酸缺乏所引起的貧血。維生素B12或葉酸缺乏可導(dǎo)致嘌吟和嘧啶核苷酸合成障礙，DNA復(fù)制受到干擾，s期延長，血細胞核的成熟延緩，骨髓呈典型(diǎnxíng)的巨幼紅細胞性增生。苯妥英納或去氧苯巴比妥；葉酸類似物(如抗代謝藥甲氨蝶吟、利尿藥氨苯蝶啶、抗瘧藥乙胺嘧啶(mìdìnɡ))；口服避孕藥第十六頁，共四十一頁。2022/11/216血液毒理*一、造血(zàoxuè)功能障礙

4．粒細胞減少癥

粒細胞減少癥是最常見的化學(xué)因素誘導(dǎo)的骨髓損傷，苯、抗腫瘤藥物等達到足夠劑量時對造血(zàoxuè)細胞有直接毒害作用，引起白細胞減少。另外，電離輻射(x線及放射性物質(zhì)等)也可引起這種損傷。血中白細胞數(shù)取決于下列各種因素的相互綜合作用：骨髓內(nèi)粒細胞的生成能力、有效儲備量、釋放至血液的速度、血中破壞程度、流動細胞與血管壁聚集細胞之間的比例，以及組織中所需白細胞的數(shù)量。第十七頁，共四十一頁。2022/11/217血液毒理*二、細胞(xìbāo)破壞增加（一）紅細胞的破壞(pòhuài)增加（二）粒細胞的破壞增加（三）血小板的破壞增加第十八頁，共四十一頁。2022/11/218血液毒理*二、細胞(xìbāo)破壞增加(一)紅細胞的破壞增加1．對紅細胞的直接作用(zuòyòng)鉛、苯的一些衍生物、蛇毒。2．作用于遺傳缺陷的紅細胞

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷人群對伯氨喹啉、磺胺類、砜類、硝基呋喃類、乙酰水楊酸、非那西丁、苯胺及醌類衍生物等的溶血作用特別敏感。第十九頁，共四十一頁。2022/11/219血液毒理*二、細胞破壞(pòhuài)增加G6PD在紅細胞中的作用正常紅細胞受到氧化物刺激時，可以(kěyǐ)利用GSH作為供氧體給予消除；GSH是在GPX和還原酶的作用下產(chǎn)生的，NADPH作為還原酶的底物，由G6PD催化形成，這是紅細胞得到NADPH的惟一途徑。在G6PD缺乏的紅細胞中GSH迅速減少，NADPH濃度亦很低，因此，細胞膜和血紅蛋白被氧化劑作用導(dǎo)致廣泛的過氧化，破壞紅細胞的穩(wěn)定性，并在紅細胞中出現(xiàn)海固茨體和血管內(nèi)溶血。G6PD在缺乏屬于X鏈鎖不完全顯性遺傳。第二十頁，共四十一頁。2022/11/220血液毒理*二、細胞(xìbāo)破壞增加(一)紅細胞的破壞增加3．作用于免疫機制而致溶血性貧血

某些藥物如青霉素、奎尼丁、奎寧、磺胺類等，可作用于紅細胞使其抗原(kàngyuán)發(fā)生變異，導(dǎo)致自身抗體的形成面觸發(fā)變態(tài)反應(yīng)？。甲基多巴型藥物本身即能引起抗體的產(chǎn)生，抗體直接作用于紅細胞的Rh系統(tǒng)抗原，引起溶血性貧血。第二十一頁，共四十一頁。2022/11/221血液毒理*二、細胞破壞(pòhuài)增加（二）粒細胞的破壞增加

很多藥物如解熱鎮(zhèn)痛藥(氨基比林、保泰松等)、安定藥(眠爾通等)、抗高血壓藥(甲基多巴)、降血糖藥(甲苯(jiǎběn)磺丁脲、氯磺丙脲)、等均可引起粒細胞缺乏癥，這些藥物的毒性作用機理是由于人體的變態(tài)反應(yīng)(如氨基比林)和對細胞毒性作用(如氯丙嗪)，或兩者兼有(如氯霉素等)。慢性(mànxìng)發(fā)作迅速發(fā)作第二十二頁，共四十一頁。2022/11/222血液毒理*二、細胞破壞(pòhuài)增加（三）血小板的破壞增加

除了脾臟在血小板的破壞中起了重要作用外，免疫機制也是引起血小板破壞很重要的因素。通過免疫機制導(dǎo)致血小板減少的藥物(yàowù)有：奎尼丁、奎寧、磺胺類、水楊酸鈉、氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、青霉素等。與血小板結(jié)合(jiéhé)形成抗原復(fù)合物使血小板的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化?第二十三頁，共四十一頁。2022/11/223血液毒理*三、對血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響1.碳氧血紅蛋白的形成(xíngchéng)2．高鐵血紅蛋白的形成3．硫血紅蛋白的形成4．海因茨體溶血性貧血

第二十四頁，共四十一頁。2022/11/224血液毒理三、對血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響1

.碳氧血紅蛋白的形成

一氧化碳經(jīng)呼吸道進入人體后，與Hb結(jié)合成碳氧血紅蛋白，CO與Hb的親和力要比O2與Hb的親和力大300倍；碳氧血紅蛋白一旦(yīdàn)形成不易解離，而且在碳氧血紅蛋白存在時，能阻礙氧合血紅蛋白的解離，加深組織缺氧。第二十五頁，共四十一頁。2022/11/225血液毒理三、對血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響2．高鐵血紅蛋白的形成MetHb喪失結(jié)合氧的能力，Hb分子中一個或多個血紅素被氧化(yǎnghuà)后，將影響該分子內(nèi)其它氧化(yǎnghuà)血紅素釋放氧的能力，既降低血氧容量又將氧結(jié)合曲線左移。

Hb（Fe2+）MetHb

（Fe3+）

第二十六頁，共四十一頁。2022/11/226血液毒理三、對血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響紅細胞在MetHb形成的不利情況下，具有使其還原(huányuán)的能力，這種能力可通過下述三種途徑實現(xiàn)：(1)自發(fā)的NADH依賴—MetHb還原酶系統(tǒng);(2)處于休眠狀態(tài)的低活性NADPH依賴—MetHb還原酶系統(tǒng);(3)其它非酶路徑的MetHb還原反應(yīng)。需要外源性物質(zhì)(wùzhì)(如亞甲藍、高壓氧)激活抗壞血酸、還原型谷胱甘肽、半骯氨酸等第二十七頁，共四十一頁。2022/11/227血液毒理三、對血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響3．硫血紅蛋白的形成

是指當(dāng)體內(nèi)沒有硫化氫存在時，在下列三種情況下山現(xiàn)的異常色素(sèsù)。(1)正常人攝入能產(chǎn)生少量MetHb的氧化性藥物，如非那西丁，氯酸鹽以及萘等；(2)先天性缺乏G6PD的人，攝入某些藥物或化學(xué)物質(zhì)，如伯氨喹、磺胺以及亞甲藍等；(3)體內(nèi)存在異常Hb(如HbM或H)。第二十八頁，共四十一頁。2022/11/228血液毒理三、對血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響

4．海因茨體溶血性貧血

海因茨體是紅細胞中一種含有(hányǒu)變性Hb(可能是硫血紅蛋白)的黑色、高折光性的顆粒，位于細胞膜上或膜內(nèi)附近，通過共價鍵(可能是二硫化物共價鍵)與紅細腦膜的內(nèi)表面相連接。結(jié)果使細胞形狀和滲透壓發(fā)生改變，導(dǎo)致提前被脾臟的吞噬細胞破壞或出現(xiàn)滲透性過高以及血管內(nèi)溶血現(xiàn)象。海因茨體的形成(xíngchéng)有種屬差異第二十九頁，共四十一頁。2022/11/229血液毒理三、對血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響

硫血紅蛋白、海因茨體的形成以及溶血反應(yīng)表示紅細胞中存在持續(xù)的氧化(yǎnghuà)壓力，一般這三征出現(xiàn)之前會有瞬時MetHb血癥的出現(xiàn)。第三十頁，共四十一頁。2022/11/230血液毒理第三節(jié)血液系統(tǒng)毒性(dúxìnɡ)的檢測方法

血液

一般檢查血細胞的量與質(zhì)，血紅蛋白含量(hánliàng)，對于可能有氧化作用的物質(zhì)，還應(yīng)當(dāng)觀察MetHb?和海因茨小體的形成。骨髓

細胞學(xué)涂片檢查骨髓中細胞質(zhì)和量的變化。

第三十一頁，共四十一頁。2022/11/231血液毒理1．網(wǎng)織紅細胞計數(shù)(jìshù)

1．網(wǎng)織紅細胞計數(shù)方法：用煌焦油藍等染色后，胞漿內(nèi)可見(kějiàn)藍色網(wǎng)狀、線狀和顆粒狀物質(zhì)。**意義：網(wǎng)織紅細胞通常是骨髓造紅細胞能力的指征、不僅有助于疾病的診斷，還能跟蹤觀察療效，調(diào)節(jié)藥物劑量。第三十二頁，共四十一頁。2022/11/232血液毒理網(wǎng)織紅細胞(煌焦油(jiāoyóu)藍染色)第三十三頁，共四十一頁。2022/11/233血液毒理2．血細胞比容和紅細胞指數(shù)(zhǐshù)2．血細胞比容和紅細胞指數(shù)(1)平均紅細胞體積(Mcv)：單位(dānwèi)為f1；(2)平均紅細胞血紅蛋白量(McH)：單位為pg；(3)平均紅細胞血紅蛋白濃度(McHc)，單位為g／L。

通過McV、McH、McHc值的變化可分析紅細胞的形態(tài)特征，有助于貧血的分類和鑒別。第三十四頁，共四十一頁。2022/11/234血液毒理*3．中性(zhōngxìng)粒細胞功能檢測(1)中性粒細胞儲備功能檢測①潑尼松刺激試驗：糖皮質(zhì)激素(潑尼松)具有刺激骨髓中性粒細胞由儲存池向外周血釋放的功能．服用潑尼松后外周血中性粒細胞應(yīng)有(yīnɡyǒu)明顯增高。②腎上腺素刺激試驗：白細胞(主要是中性粒細胞)進入血流后，約半數(shù)粘附于血管壁，在外周白細胞計數(shù)中不能被反應(yīng)出來。注射腎上腺素后，血管收縮，粘附于血管壁上的白細胞脫落重新進入血流，致外周血細胞數(shù)增高。第三十五頁，共四十一頁。2022/11/235血液毒理3．中性粒細胞功能(gōngnéng)檢測(2)中性粒細胞功能檢測①粒細胞趨化、吞噬與殺菌功能試驗：趨化功能可用濾膜法檢測；吞噬與殺菌功能可用白色念珠菌法檢測；殺菌功能還能用溶細胞法，通過計數(shù)(jìshù)瓊脂乎板上生長的菌落數(shù)計算殺菌率。②白細胞粘附試驗：白細胞在體外具有粘附于玻璃及異物的功能，該功能與白細胞的殺菌和吞噬作用有關(guān)。第三十六頁，共四十一頁。2022/11/236血液毒理

4．血液細胞(xìbāo)化學(xué)染色檢測法4．血液細胞化學(xué)染色檢測法

是在保存(bǎocún)血液細胞形態(tài)的基礎(chǔ)上，在細胞原位根據(jù)化學(xué)反應(yīng)的原理，應(yīng)用涂片染色的方法研究細胞化學(xué)成分的性質(zhì)。這種方法能在形態(tài)學(xué)的基礎(chǔ)上進一步鑒別各種類型的血液細胞，可作為血液毒性分析和鑒定的重要方法和手段。

過氧化物酶染色、蘇丹黑染色、糖原染色、酯酶染色、堿性磷酸酶、酸性磷酸酶染色等有助于確定急性白血病的類型；鐵染色有助于區(qū)別缺鐵性貧血與非缺鐵性貧血；堿性磷酸酶染色有助于鑒別慢性粒細胞白血病與類白血病反應(yīng)，再生障礙性貧血與陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，真性紅細胞增多癥與繼發(fā)性紅細胞增多癥等；糖原染色有助于區(qū)分紅白血病與巨幼細胞貧血等。第三十七頁，共四十一頁。2022/11/237血液毒理急性(jíxìng)淋