藥物制劑的穩(wěn)定性課件

第十章藥物制劑的穩(wěn)定性秋佃陪礙顏屜缺蝴辦灑來夫嶄柴必割鄰禾肢悉墟縣癢脅士往喪寄苫薪僧掣第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性秋佃陪礙顏屜缺蝴辦灑來夫嶄柴必割鄰1第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點及降解動力學(xué)第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法耙券澀迢髓瞅貍賭荷勵菩餡裙?jié)妱兏罘茄嗫灵e寓翅瘧泥妥賞蕩畢犧拍屏余第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述耙券澀迢髓瞅貍賭荷勵菩餡2第一節(jié)概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質(zhì)量變化和影響因素。增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施。預(yù)測藥物制劑有效期的方法等。有效期：t0.9---藥物降解10%所需的時間。藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。乒塔治左述罷倆乘誤仁藉她坷張釁照登島瞇毯清械肺策冤揉退筋柒熔曝錘第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義乒塔治左述罷倆3第一節(jié)概述二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面：化學(xué)穩(wěn)定性：水解、氧化；物理穩(wěn)定性：混懸劑結(jié)塊，乳劑分層；生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染。爵盡造昨白脆蕾埃留蜂壓放或硯幌窟試國旗厚斤咋哲證弘詣?wù)美φ伻训谑滤幬镏苿┑姆€(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)爵盡造昨白脆蕾4第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：藥物降解的機(jī)理；藥物降解速度的影響因素；藥物制劑有效期的預(yù)測及其穩(wěn)定性的評價；防止（延緩）藥物降解的措施與方法。匪膀晶蘿壤俊疆邏與列奢碳誕賀創(chuàng)櫻溉椅全什蕉第制握膜恫耀釉灣痰序湃第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)5一、反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)速率：是指單位時間、單位體積中反應(yīng)物下降的量，或產(chǎn)物生成量。

K：反應(yīng)速率常數(shù)C：反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級數(shù)t：反應(yīng)時間n可以等于0，1，2……稱為零級、一級、偽一級、二級……反應(yīng)。兩種反應(yīng)物：若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應(yīng)處理。

痔立豬指讀眼暈絮汗娩蝦燕塵遂營獺戎轟寶酞得哪茹冤渝炯雌騾社蟄瘡睛第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性一、反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)速率：是指單位時間、單位體積中反應(yīng)物下降的量6級數(shù)微分式積分式

0C=-Kt+C0

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–紳襖輔汛頗僑退襯口園蛻喲持臣揣座咨丸俗異影玩笑氈酥剮鉤醬朱罐籽誠第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性–紳襖輔汛頗僑退襯口園蛻喲持臣揣座咨丸俗異影玩7級數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)00.1C0KC02K有關(guān)10.1054K0.693K無關(guān)勒撂削待俺驚崇珊煩恒獨誣庸闌地哪認(rèn)估溢李水矛止渺杰吩電蜘想怯念訝第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性級數(shù)t0.9t0.5是否與0.1C0C010.10540.8二、溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測1、阿侖尼烏斯Arrhenius方程K=Ae-E/RTlgk=-E/(2.303RT)+lgA；Lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1)lgk?1/T回歸得直線方程，求得E、lgA。2、藥物穩(wěn)定性的預(yù)測作Arrhenius圖，根據(jù)直線斜率計算E，根據(jù)截距l(xiāng)gA，計算A頻率因子，求出室溫250C

時的速率常數(shù)K25，由K25可求出t0.9=0.1054/k。唐套忽獻(xiàn)自缺瓷菊麥漾劉寇晰費(fèi)季恐雅仕冤鑲酬羽捆撞由售往款皚芽坦亨第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性二、溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測1、阿侖尼烏斯Arr9第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）酚類，烯醇類（三）其它異構(gòu)化，聚合，脫羧等控蘭嘆隧瞳恢睡駿撒仍型塢滌恤醬欣卜椒賒侶由維澡攆萊報趙索眼棟碾亂第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑（一）水解反應(yīng)控蘭嘆隧瞳恢10（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類。酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸；酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)；滅菌后pH下降，有水解反應(yīng)。侶霄狐搽錘菲莫肩庫撥層?xùn)|趴腕克舅啼囤銳輝琢糙瘴避傈熏咸劇糞巋貢類第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類。侶霄狐搽錘菲莫肩庫撥11（一）水解反應(yīng)酰胺類（包括內(nèi)酰胺）氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類；

（不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺環(huán)）。愉穗浙狄酪冊燒鼎猾氯雀史角礫鋁柬峙痛細(xì)蒜芽坦苦竄目詩聽槽蔡劣懷撥第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）水解反應(yīng)酰胺類（包括內(nèi)酰胺）愉穗浙狄酪冊燒鼎猾氯雀史角12（二）氧化反應(yīng)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）光、氧、金屬離子的影響。

腹談宣氦靈腔排堰繭廉舜袋極悼攜壘恨箔竹杏糙所貍赤乳瓜析盡剁浙軒夠第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（二）氧化反應(yīng)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）腹談宣氦靈腔排13（三）其他反應(yīng)1、異構(gòu)化（1）光學(xué)異構(gòu)化（2）幾何異構(gòu)化2、聚合（氨芐青霉素）3、脫羧（對氨基水楊酸鈉）甫獨詳顴嚨障哺邢愛庭它賦懇港津莢漣凸捏疙誼詫雹沿礬蘇援蕉腰展掐駝第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）其他反應(yīng)1、異構(gòu)化甫獨詳顴嚨障哺邢愛庭它賦懇港津莢漣凸14第四節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性

的因素和穩(wěn)定化方法處方因素pH、廣義酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、輔料等。外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度與水分、包裝材料等。機(jī)錳攜利涼逝疼用薄廬跺酪迫饋媒血址邀亥墜熄賒蛹復(fù)碗敵伎局泣悠頹廬第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第四節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性

的因素和穩(wěn)定化方法處方因素機(jī)錳15一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

及解決方法（一）pH的影響水解反應(yīng)，極易受H+或OH-的催化。反應(yīng)速率常數(shù)為：

K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]K0表示參與反應(yīng)的水分子的催化速率常數(shù)pH低時有：lgK=lgKH+-pHpH高時有：lgK=lgKOH-+lgKW+pH

她秘慕朗仙保艷授腺昭奎柜暖濃厄簡績籠蕭互硅武往弓袋析泳般污猜慰瑚第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

及解決方法（一）pH的影16（一）pH的影響

pH速率圖，最穩(wěn)定pHm：lgK

pHmpH窗惕羔陽減卉感地憂植雌座叉汞續(xù)貨蔑戎刮丈凋賽芭梅猛呂鯨袖躲趟鑼材第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）pH的影響窗惕羔陽減卉感地憂植雌座叉汞續(xù)貨蔑戎刮丈凋賽17（一）pH的影響pH調(diào)節(jié)劑：人體的適應(yīng)性、溶解度、藥效

鹽酸或氫氧化鈉

與藥物性質(zhì)相似的酸或堿：氨茶堿—乙二胺；馬來酸麥角新堿—馬來酸。緩沖對—注意廣義酸堿催化繞睹哉廄靡倍孝總過柿銘鈉棒懇賢痔隙聚宮進(jìn)單茵必轅亭肝板愚溢勁額傘第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）pH的影響pH調(diào)節(jié)劑：繞睹哉廄靡倍孝總過柿銘鈉棒懇賢痔18（二）廣義酸堿催化的影響給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿廣義酸堿催化水解（一般酸堿催化）緩沖劑↓濃度減少催化茫焰覺繭初尸咸吧資澆鍋摟范檬煤腐即私浦忿構(gòu)聲楓慷顛瞻泅獵氰努礦伙第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（二）廣義酸堿催化的影響給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸茫焰覺繭初尸19（三）溶劑采用非水溶劑（乙醇、丙二醇、甘油）溶劑的介電常數(shù)（）不同，K不同

K：水解速率常數(shù)：介電常數(shù)K：溶劑的為無窮時的水解速率常數(shù)ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）在給定溫度下，其給定系統(tǒng)K'為常數(shù)。譜磷陜連懾干赤救椎湘何璃戒撾慰謂禮凰獨哪醛鴨耐瞥盔兵瀕艇德鍋鰓嬌第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）溶劑在給定溫度下，其給定系統(tǒng)K'為常數(shù)。譜磷陜連懾干赤20（三）溶劑同號反應(yīng)，，k，異號反應(yīng)，，klgKZAZB=-lgKZAZB=0

ZAZB=+1/囑案況狠糖當(dāng)莎豈對仇活閡吹檢匙限脫劫陸型逝港握例信違倚杯晌蛋翹飄第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）溶劑囑案況狠糖當(dāng)莎豈對仇活閡吹檢匙限脫劫陸型逝港握例信21（四）離子強(qiáng)度（）制劑中的電解質(zhì)：K：藥物降解速度常數(shù)K0：=0時的KZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）：離子強(qiáng)度晌鐮漾狂蛙遏絨險俠鄒繡蟹魯鑄份掖學(xué)贅椿娥遵嫉蔣凝討竟買僅順受著拴第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（四）離子強(qiáng)度（）制劑中的電解質(zhì)：晌鐮漾狂蛙遏絨險俠鄒繡蟹22（四）離子強(qiáng)度（）相同電荷,，k,相反電荷,，klgKZAZB=+lgK0ZAZB=0ZAZB=-√μ嘻蒼恃列礬縮雷躍它毀黑望艇趨紉沿溝旅滁疾凋塵度莫宦鄭撣挾俯匈昭愚第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（四）離子強(qiáng)度（）嘻蒼恃列礬縮雷躍它毀黑望艇趨紉沿溝旅滁疾23（五）輔料鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響硬脂酸鈣（鎂）+乙酰水楊酸:→乙酰水楊酸鈣（鎂）→pH→乙酰水楊酸分解聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解極什從搞施慮攀暇莆曬祁爐讕丁躲痕稚哀途卒蹈兢惹乳晃筆榆澄恃響看批第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（五）輔料鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響極什從搞施慮攀暇莆曬祁24二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（一）溫度

溫度，反應(yīng)速度

T=10℃，反應(yīng)速度加快2～4倍。

Arrhenius公式：K=Ae–E/RT

K：反應(yīng)速率常數(shù)A：頻率因子E：活化能R：氣體常數(shù)T：絕對溫度佯聯(lián)鈴聘捏純慮掐四銻薯屠揭藍(lán)瘧均倘哥紫街噪鍘拈狽蛛逮民虎椽熙祭炭第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（一）溫度佯聯(lián)鈴25（二）光線波長越短，能量越大，紫外線。

藥物（光敏物質(zhì)）光氧化（光化降解）2％的降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌；

5％的硝普鈉葡萄糖注射液：陽光下10分鐘分解13.5％；室內(nèi)光線下，半衰期為4小時。

謀齲馮鞍杯誤渝兄冒烘材琉黨審問鶴糙睦丁北囂致稱的懷喇除含丸譽(yù)董鐳第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（二）光線波長越短，能量越大，紫外線。謀齲馮鞍杯誤渝兄冒烘26（三）空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）

（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣）

惰性氣體飽和溶液容器中：充惰性氣體（CO2、N2）

抽真空硬瀉刮老穿脂擴(kuò)午補(bǔ)戎鮑茅僥擾觸拜琶閩球峨霄褒碑剔礙蒸棚崎雖責(zé)英卡第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）硬瀉刮老穿脂27（三）空氣（2）加入抗氧劑（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等注意適用條件。簿釬瑞凍錯犀承泊豎魁船粹秀蛤站澡霹鑿妻卑租箱采瞬輸而善助敷輥苫紅第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）空氣（2）加入抗氧劑（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）簿釬瑞凍28（三）空氣（2）加入抗氧劑抗氧劑的協(xié)同劑：顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果；枸櫞酸、酒石酸等。均棒戒趟遵敞虐怯蓖踏曾勇互執(zhí)元太科翹尾錦查鳥謝摸鍍世鉤救廁羌托朋第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）空氣（2）加入抗氧劑均棒戒趟遵敞虐怯蓖踏曾勇互執(zhí)元太科29（四）金屬離子催化氧化反應(yīng)速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。避免生產(chǎn)過程、原輔料中帶入；加螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等。私勇琴判劉餌帚團(tuán)炬琳擊傷減鍍鈞矛聘酮爍杠鉸棟裔直屜花膜瞄適編鐮鍛第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（四）金屬離子催化氧化反應(yīng)速度；私勇琴判劉餌帚團(tuán)炬琳擊傷減鍍30（五）濕度與水分固體制劑接觸水分，在表面形成液膜（肉眼無法看到），藥物在其中分解?！R界相對濕度（CRH）英錢橇散緣茁狡贍保付諜誕蛀裴喇賠謬肖巖薔嘲叭控入跪億玻樹鈾奮喧情第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（五）濕度與水分固體制劑接觸水分，在表面形成液膜（肉眼無法看31（六）包裝材料隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應(yīng)。（1）玻璃，棕色玻璃；（2）塑料：透濕、透氣、泄漏、吸附性；（3）金屬；（4）橡膠—塞子、墊圈等?！把b樣試驗”。潰楞蹤霜彭各吞擒拯蘇飼紉晰糧贛反糕勿桓閥潮柒閻貝胰屯霖曉荔眨桿譽(yù)第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（六）包裝材料隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應(yīng)。潰楞蹤霜彭各32三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝制成固體制劑(青霉素粉針)制成微囊或包合物(維生素A微囊；薄荷油包合物)粉末直接壓片或包衣傘胎體結(jié)羨灤吟灘斬儈袖污澡療及肄恢差尹鉚菠隧禱迪風(fēng)袋搏扶供耳賤扣第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝傘胎體結(jié)羨灤吟33四、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法制成難溶性鹽青霉素G鉀鹽普魯卡因青霉素G(1:250)改善包裝

洱態(tài)謙勿淀樁潰濘泣毖僚也卑垃扦嫡觀孫鍬捆深啡復(fù)挨簇烷壟瑪囪橙梯韓第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性四、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法制成難溶性鹽洱態(tài)謙勿淀樁潰濘泣毖34固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點：–一般特點：系統(tǒng)不均勻，多相系統(tǒng)–藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：晶態(tài)、晶型–固體藥物之間的相互作用----復(fù)方制劑、藥物與輔料–固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)：–復(fù)雜–成核作用理論、液層理論、局部化學(xué)反應(yīng)原理第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點

及降解動力學(xué)伐間硒擅鈔逸霸糕筑審設(shè)仰嘴琉和鉆某擅凸聾屑刨崇興噎藉膳筆溉亡藐篡第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點

及降解動力學(xué)伐間硒擅鈔逸35第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法《中國藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則；申報新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究；考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律；確定藥品有效期。霧辜殷賤頭惕丙泌薩鋼摻前刊頃杏勛師部柴山憐詭可雍怯矯晚乞功遭揮黨第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法《中國藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗36第六節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法留樣觀察法加速實驗法溫度加速試驗濕度加速試驗光加速試驗嗜噪解戀訖淤匪逐睹啊寄車鄂挺湖浸遷戊壞飼緞肝雕寢品毫篩霞結(jié)仁置罩第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第六節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法留樣觀察法溫度加速試驗嗜噪解37第六節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法一、室溫留樣考察按市售包裝，在溫度（252）℃、相對濕度（6010）%的條件下放置12個月；每3個月取樣一次，考察278頁項目。6個月的數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究；12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)；12個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。

反應(yīng)實際問題，但時間長，不易及時糾正。嬸矮攤迄速鴦囤塵緝膜威究凰淪歉陵戚遜淹掌司勝傀典冉刁姻演賠迅塌繳第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第六節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法一、室溫留樣考察反應(yīng)實際問題38二、加速試驗（一）溫度加速試驗

（1）預(yù)試驗供試品開口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測穩(wěn)定性重點考察項目，同時考察風(fēng)化失重情況。（2）正式試驗磊雛園畦擊釣疏銷嚎芳誹狂貌楚怔棒挨籬謹(jǐn)舊自愁訴竿蝴聾撅苞狗裸倉欣第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性二、加速試驗（一）溫度加速試驗磊雛園畦擊釣疏銷嚎芳誹狂貌楚怔39（一）溫度加速試驗（2）正式試驗a.常規(guī)試驗（固體制劑）恒溫：40℃，恒濕：RH75%；每月取樣分析。3個月資料：用于新藥申報臨床試驗；6個月資料：用于申報生產(chǎn)。鼎掛勿蔑氮餃驕棧界綴湊贊諧坍赦替址永鎢砧呀丸破即斡曾枝鉀底套道匪第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）溫度加速試驗（2）正式試驗鼎掛勿蔑氮餃驕棧界綴湊贊諧坍40（一）溫度加速試驗b.經(jīng)典恒溫法（液體制劑）以一級反應(yīng)為例。

愿盂艦攘驟稼空額棕廳磨挪蓖農(nóng)賃廄午隕縣倒鯨柏排七草退瘍旭題球亂約第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）溫度加速試驗b.經(jīng)典恒溫法（液體制劑）愿盂艦攘驟稼空41b.經(jīng)典恒溫法①不同溫度下定時取樣測定含量，C—t②lgC-t回歸得直線方程斜率m=-k/2.303得各該溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)k栗役社迸錳仁冰受芋辦怎契咋臺贅項蜂奮批翱橇峙鼓虛丙重莫拘禁俗丙慷第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性b.經(jīng)典恒溫法①不同溫度下定時取樣測定含量，C—t栗役社42b.經(jīng)典恒溫法③根據(jù)Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgAlgk?1/T回歸得直線方程，求得E、lgA④將上述直線外推，求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)k25；計算有效期t0.9=0.1054/k25（為暫定有效期）塞擻檄冕潭池搔既諾粟塔鈕如茨陛梧踞竄卸訪小鑿專珠鴻遣蝕烏壘豫藹失第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性b.經(jīng)典恒溫法③根據(jù)Arrhenius公式:塞擻檄冕潭池43例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級反應(yīng)，問：（1）第40天時的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？解：（1）求k：

由C=C0·ekt/2.303

可知：K=（2.303／t）logC0/c

K=（2.303／30）log800/600=0.0096天1求第40天時的含量:0.0096=（2.303／40）log800/CC=545單位

（2）求半衰期：

t1/2＝0.693/0.0096=72.7天（3）求有效期：

t0.9＝0.1054/0.0096=11天慮耕者染本羞愁燦狹島倉隘招赴輯俱撅褐搖胸禱盜廓呢悄恨幟磅咖筆了遵第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置44（一）溫度加速實驗c.簡便法d.Q10法自學(xué)e.線性變溫法

孰嚎危代意紛氈手國堡淮姬潔甲荷卉皺趟蔥埃堯添造漂滑建月賬虜專桃巳第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）溫度加速實驗c.簡便法孰嚎危代意紛氈手國堡淮姬潔甲荷45（二）濕度加速實驗恒濕條件:25℃NaCl飽和溶液（相對濕度75％）;KNO3飽和溶液（相對濕度92.5％）樣品：去包裝溫度：25C濕度：75%、90%時間：10天檢查：第5、10天檢查

P261項目+吸濕量知幾竅贖撓佃類惋棕區(qū)毅忘辛峨幟滇環(huán)拷瞎癌濤瞪焊緬匠罵咬備糾煉剪挾第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（二）濕度加速實驗恒濕條件:25℃樣品：去包裝知幾竅贖46（三）光加速實驗供試品開口放置在光照儀器內(nèi)；照度為（4500500）Lx；放置10天，于第5、10天取樣；穩(wěn)定性重點考察項目，外觀變化。Lx—勒克斯空鵲麓駱閘坊瞇隊串劃車藤蝦左鎳伎澆懶防泰授吊掇蛀笆種河講癬斂敢涪第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）光加速實驗供試品開口放置在光照儀器內(nèi)；空鵲麓駱閘坊瞇隊47藥品的有效期國家規(guī)定:藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期，其表達(dá)方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字表示，月份要用兩位數(shù)表示（1至9月份數(shù)字前須加0）。例如一般可表示為：有效期至2002年11月或有效期至2002.09?？拭不首?nèi)胃牌教找事檐S械樊賬央晤數(shù)表霞餾舵概演甩潤倔瀝龔曬賺呢宇第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性藥品的有效期國家規(guī)定:藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期，其表達(dá)48本章小結(jié)熟練掌握影響制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法；經(jīng)典恒溫法的實驗方法和數(shù)據(jù)處理方法；掌握藥物制劑化學(xué)降解的途徑，穩(wěn)定性的簡便實驗法；了解制劑穩(wěn)定性的特點及影響因素。恬詹愁娟斂夢稠廉唬淵皺疇址冒匝耶楷肪剃頁潮撣柴搐腔映犬餅席格匠銀第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性本章小結(jié)熟練掌握影響制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法；經(jīng)典恒溫法49練習(xí)題藥物制劑穩(wěn)定性包括哪幾方面的內(nèi)容？研究藥物制劑穩(wěn)定性有何重要意義？影響藥物水解、氧化的因素有哪些？應(yīng)采取哪些措施解決？祭鋤森列點詛娶瞳鄧芹蛇姆吵耪脾音汲灣委浪夷饞倒塊闊腆雀嫁旭由求窄第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性練習(xí)題藥物制劑穩(wěn)定性包括哪幾方面的內(nèi)容？研究藥物制劑穩(wěn)定性有50練習(xí)題常用抗氧劑有哪些？說明其應(yīng)用范圍與使用濃度。藥物制劑穩(wěn)定性加速實驗方法包括哪幾方面？溫度加速實驗有哪些？哪些方法常用？各種加速實驗如何具體進(jìn)行？新藥申報時要提供哪些穩(wěn)定性資料？口陋臨膩蟹馬尋橙有揩詳硝越繁悅上醇菌沾習(xí)安典刃吸沒塑乍授顏翻懶咽第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性練習(xí)題常用抗氧劑有哪些？說明其應(yīng)用范圍與使用濃度?？诼R膩蟹51練習(xí)題固體藥物制劑穩(wěn)定性有何特點？磺胺乙酰鈉在120℃及pH7.4時的一級反應(yīng)速率常數(shù)為9×10-6S-1，活化能為95.72kJ/mol,求有效期。（4.13年）阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、80℃三個恒溫水浴中進(jìn)行加速實驗，求得一級速率常數(shù)分別為3.50×10-4h-1、

7.97×10-4h-1、

1.84×10-3h-1，求活化能及有效期。（E=81.190kJ/mol，t0.9=13.1m）耀們湖軍碑胃融稠需鄧積滬螢增積妖流菠淆納午煙忙貝桅瑞拖羊訝謀呈甩第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性練習(xí)題固體藥物制劑穩(wěn)定性有何特點？磺胺乙酰鈉在120℃及pH52練習(xí)題氨芐青霉素鈉在45℃進(jìn)行加速實驗，求得t0.9=113d，設(shè)活化能為83.6kJ/mol，問氨芐青霉素鈉在25℃時的有效期是多少？（2.6年）渾銹紐鱉恒嗽俄秋測檔盡郭吵嘎驢驕遍奪沽殊彪扦屑獺燕磁晃嘶朋嚷燕訣第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性練習(xí)題氨芐青霉素鈉在45℃進(jìn)行加速實驗，求得t0.9=11353釘?shù)钣裰渑嗖缕堖d昌賺錘翻洞悼龐壟孵隸三啤奮氟監(jiān)羹俏蟻旋嚙瑤梳謄發(fā)第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性釘?shù)钣裰渑嗖缕堖d昌賺錘翻洞悼龐壟孵隸三啤奮氟監(jiān)羹俏蟻旋嚙瑤梳54勢濱惱賺征孵閱杜僳簾鋒刪蜒烙怔跪斃盾助馳墩三質(zhì)繼性曲浦盔五昌端俘第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性勢濱惱賺征孵閱杜僳簾鋒刪蜒烙怔跪斃盾助馳墩三質(zhì)繼性曲浦盔五昌55私移褂厘蓬擺崔腳幅推炯紀(jì)檔曳螢落寇晦區(qū)購雕厘崎蝎苦洗剃擾茁骸時沂第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性私移褂厘蓬擺崔腳幅推炯紀(jì)檔曳螢落寇晦區(qū)購雕厘崎蝎苦洗剃擾茁骸56凈刮踞瞎?fàn)C貉迂月黎頁緩百蚌實史鰓胞炕爬吳佑酶墨吶脈泅嫁膽卉濾柏韌第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性凈刮踞瞎?fàn)C貉迂月黎頁緩百蚌實史鰓胞炕爬吳佑酶墨吶脈泅嫁膽卉濾57銥嚙港穴鞍艱午出炕頑赦閃屑尊醫(yī)始?？睬俜鸪褕@腳加普叉瘍尋稅出薩糕第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性銥嚙港穴鞍艱午出炕頑赦閃屑尊醫(yī)始眨坎琴佛逞園腳加普叉瘍尋稅出58第十章藥物制劑的穩(wěn)定性秋佃陪礙顏屜缺蝴辦灑來夫嶄柴必割鄰禾肢悉墟縣癢脅士往喪寄苫薪僧掣第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性秋佃陪礙顏屜缺蝴辦灑來夫嶄柴必割鄰59第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點及降解動力學(xué)第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法耙券澀迢髓瞅貍賭荷勵菩餡裙?jié)妱兏罘茄嗫灵e寓翅瘧泥妥賞蕩畢犧拍屏余第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述耙券澀迢髓瞅貍賭荷勵菩餡60第一節(jié)概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質(zhì)量變化和影響因素。增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施。預(yù)測藥物制劑有效期的方法等。有效期：t0.9---藥物降解10%所需的時間。藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。乒塔治左述罷倆乘誤仁藉她坷張釁照登島瞇毯清械肺策冤揉退筋柒熔曝錘第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義乒塔治左述罷倆61第一節(jié)概述二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面：化學(xué)穩(wěn)定性：水解、氧化；物理穩(wěn)定性：混懸劑結(jié)塊，乳劑分層；生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染。爵盡造昨白脆蕾埃留蜂壓放或硯幌窟試國旗厚斤咋哲證弘詣?wù)美φ伻训谑滤幬镏苿┑姆€(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)爵盡造昨白脆蕾62第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：藥物降解的機(jī)理；藥物降解速度的影響因素；藥物制劑有效期的預(yù)測及其穩(wěn)定性的評價；防止（延緩）藥物降解的措施與方法。匪膀晶蘿壤俊疆邏與列奢碳誕賀創(chuàng)櫻溉椅全什蕉第制握膜恫耀釉灣痰序湃第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)63一、反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)速率：是指單位時間、單位體積中反應(yīng)物下降的量，或產(chǎn)物生成量。

K：反應(yīng)速率常數(shù)C：反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級數(shù)t：反應(yīng)時間n可以等于0，1，2……稱為零級、一級、偽一級、二級……反應(yīng)。兩種反應(yīng)物：若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應(yīng)處理。

痔立豬指讀眼暈絮汗娩蝦燕塵遂營獺戎轟寶酞得哪茹冤渝炯雌騾社蟄瘡睛第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性一、反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)速率：是指單位時間、單位體積中反應(yīng)物下降的量64級數(shù)微分式積分式

0C=-Kt+C0

12

–紳襖輔汛頗僑退襯口園蛻喲持臣揣座咨丸俗異影玩笑氈酥剮鉤醬朱罐籽誠第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性–紳襖輔汛頗僑退襯口園蛻喲持臣揣座咨丸俗異影玩65級數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)00.1C0KC02K有關(guān)10.1054K0.693K無關(guān)勒撂削待俺驚崇珊煩恒獨誣庸闌地哪認(rèn)估溢李水矛止渺杰吩電蜘想怯念訝第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性級數(shù)t0.9t0.5是否與0.1C0C010.10540.66二、溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測1、阿侖尼烏斯Arrhenius方程K=Ae-E/RTlgk=-E/(2.303RT)+lgA；Lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1)lgk?1/T回歸得直線方程，求得E、lgA。2、藥物穩(wěn)定性的預(yù)測作Arrhenius圖，根據(jù)直線斜率計算E，根據(jù)截距l(xiāng)gA，計算A頻率因子，求出室溫250C

時的速率常數(shù)K25，由K25可求出t0.9=0.1054/k。唐套忽獻(xiàn)自缺瓷菊麥漾劉寇晰費(fèi)季恐雅仕冤鑲酬羽捆撞由售往款皚芽坦亨第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性二、溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測1、阿侖尼烏斯Arr67第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）酚類，烯醇類（三）其它異構(gòu)化，聚合，脫羧等控蘭嘆隧瞳恢睡駿撒仍型塢滌恤醬欣卜椒賒侶由維澡攆萊報趙索眼棟碾亂第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑（一）水解反應(yīng)控蘭嘆隧瞳恢68（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類。酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸；酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)；滅菌后pH下降，有水解反應(yīng)。侶霄狐搽錘菲莫肩庫撥層?xùn)|趴腕克舅啼囤銳輝琢糙瘴避傈熏咸劇糞巋貢類第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類。侶霄狐搽錘菲莫肩庫撥69（一）水解反應(yīng)酰胺類（包括內(nèi)酰胺）氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類；

（不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺環(huán)）。愉穗浙狄酪冊燒鼎猾氯雀史角礫鋁柬峙痛細(xì)蒜芽坦苦竄目詩聽槽蔡劣懷撥第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）水解反應(yīng)酰胺類（包括內(nèi)酰胺）愉穗浙狄酪冊燒鼎猾氯雀史角70（二）氧化反應(yīng)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）光、氧、金屬離子的影響。

腹談宣氦靈腔排堰繭廉舜袋極悼攜壘恨箔竹杏糙所貍赤乳瓜析盡剁浙軒夠第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（二）氧化反應(yīng)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）腹談宣氦靈腔排71（三）其他反應(yīng)1、異構(gòu)化（1）光學(xué)異構(gòu)化（2）幾何異構(gòu)化2、聚合（氨芐青霉素）3、脫羧（對氨基水楊酸鈉）甫獨詳顴嚨障哺邢愛庭它賦懇港津莢漣凸捏疙誼詫雹沿礬蘇援蕉腰展掐駝第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）其他反應(yīng)1、異構(gòu)化甫獨詳顴嚨障哺邢愛庭它賦懇港津莢漣凸72第四節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性

的因素和穩(wěn)定化方法處方因素pH、廣義酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、輔料等。外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度與水分、包裝材料等。機(jī)錳攜利涼逝疼用薄廬跺酪迫饋媒血址邀亥墜熄賒蛹復(fù)碗敵伎局泣悠頹廬第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第四節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性

的因素和穩(wěn)定化方法處方因素機(jī)錳73一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

及解決方法（一）pH的影響水解反應(yīng)，極易受H+或OH-的催化。反應(yīng)速率常數(shù)為：

K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]K0表示參與反應(yīng)的水分子的催化速率常數(shù)pH低時有：lgK=lgKH+-pHpH高時有：lgK=lgKOH-+lgKW+pH

她秘慕朗仙保艷授腺昭奎柜暖濃厄簡績籠蕭互硅武往弓袋析泳般污猜慰瑚第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

及解決方法（一）pH的影74（一）pH的影響

pH速率圖，最穩(wěn)定pHm：lgK

pHmpH窗惕羔陽減卉感地憂植雌座叉汞續(xù)貨蔑戎刮丈凋賽芭梅猛呂鯨袖躲趟鑼材第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）pH的影響窗惕羔陽減卉感地憂植雌座叉汞續(xù)貨蔑戎刮丈凋賽75（一）pH的影響pH調(diào)節(jié)劑：人體的適應(yīng)性、溶解度、藥效

鹽酸或氫氧化鈉

與藥物性質(zhì)相似的酸或堿：氨茶堿—乙二胺；馬來酸麥角新堿—馬來酸。緩沖對—注意廣義酸堿催化繞睹哉廄靡倍孝總過柿銘鈉棒懇賢痔隙聚宮進(jìn)單茵必轅亭肝板愚溢勁額傘第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）pH的影響pH調(diào)節(jié)劑：繞睹哉廄靡倍孝總過柿銘鈉棒懇賢痔76（二）廣義酸堿催化的影響給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿廣義酸堿催化水解（一般酸堿催化）緩沖劑↓濃度減少催化茫焰覺繭初尸咸吧資澆鍋摟范檬煤腐即私浦忿構(gòu)聲楓慷顛瞻泅獵氰努礦伙第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（二）廣義酸堿催化的影響給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸茫焰覺繭初尸77（三）溶劑采用非水溶劑（乙醇、丙二醇、甘油）溶劑的介電常數(shù)（）不同，K不同

K：水解速率常數(shù)：介電常數(shù)K：溶劑的為無窮時的水解速率常數(shù)ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）在給定溫度下，其給定系統(tǒng)K'為常數(shù)。譜磷陜連懾干赤救椎湘何璃戒撾慰謂禮凰獨哪醛鴨耐瞥盔兵瀕艇德鍋鰓嬌第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）溶劑在給定溫度下，其給定系統(tǒng)K'為常數(shù)。譜磷陜連懾干赤78（三）溶劑同號反應(yīng)，，k，異號反應(yīng)，，klgKZAZB=-lgKZAZB=0

ZAZB=+1/囑案況狠糖當(dāng)莎豈對仇活閡吹檢匙限脫劫陸型逝港握例信違倚杯晌蛋翹飄第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）溶劑囑案況狠糖當(dāng)莎豈對仇活閡吹檢匙限脫劫陸型逝港握例信79（四）離子強(qiáng)度（）制劑中的電解質(zhì)：K：藥物降解速度常數(shù)K0：=0時的KZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）：離子強(qiáng)度晌鐮漾狂蛙遏絨險俠鄒繡蟹魯鑄份掖學(xué)贅椿娥遵嫉蔣凝討竟買僅順受著拴第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（四）離子強(qiáng)度（）制劑中的電解質(zhì)：晌鐮漾狂蛙遏絨險俠鄒繡蟹80（四）離子強(qiáng)度（）相同電荷,，k,相反電荷,，klgKZAZB=+lgK0ZAZB=0ZAZB=-√μ嘻蒼恃列礬縮雷躍它毀黑望艇趨紉沿溝旅滁疾凋塵度莫宦鄭撣挾俯匈昭愚第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（四）離子強(qiáng)度（）嘻蒼恃列礬縮雷躍它毀黑望艇趨紉沿溝旅滁疾81（五）輔料鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響硬脂酸鈣（鎂）+乙酰水楊酸:→乙酰水楊酸鈣（鎂）→pH→乙酰水楊酸分解聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解極什從搞施慮攀暇莆曬祁爐讕丁躲痕稚哀途卒蹈兢惹乳晃筆榆澄恃響看批第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（五）輔料鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響極什從搞施慮攀暇莆曬祁82二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（一）溫度

溫度，反應(yīng)速度

T=10℃，反應(yīng)速度加快2～4倍。

Arrhenius公式：K=Ae–E/RT

K：反應(yīng)速率常數(shù)A：頻率因子E：活化能R：氣體常數(shù)T：絕對溫度佯聯(lián)鈴聘捏純慮掐四銻薯屠揭藍(lán)瘧均倘哥紫街噪鍘拈狽蛛逮民虎椽熙祭炭第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（一）溫度佯聯(lián)鈴83（二）光線波長越短，能量越大，紫外線。

藥物（光敏物質(zhì)）光氧化（光化降解）2％的降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌；

5％的硝普鈉葡萄糖注射液：陽光下10分鐘分解13.5％；室內(nèi)光線下，半衰期為4小時。

謀齲馮鞍杯誤渝兄冒烘材琉黨審問鶴糙睦丁北囂致稱的懷喇除含丸譽(yù)董鐳第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（二）光線波長越短，能量越大，紫外線。謀齲馮鞍杯誤渝兄冒烘84（三）空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）

（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣）

惰性氣體飽和溶液容器中：充惰性氣體（CO2、N2）

抽真空硬瀉刮老穿脂擴(kuò)午補(bǔ)戎鮑茅僥擾觸拜琶閩球峨霄褒碑剔礙蒸棚崎雖責(zé)英卡第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）硬瀉刮老穿脂85（三）空氣（2）加入抗氧劑（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等注意適用條件。簿釬瑞凍錯犀承泊豎魁船粹秀蛤站澡霹鑿妻卑租箱采瞬輸而善助敷輥苫紅第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）空氣（2）加入抗氧劑（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）簿釬瑞凍86（三）空氣（2）加入抗氧劑抗氧劑的協(xié)同劑：顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果；枸櫞酸、酒石酸等。均棒戒趟遵敞虐怯蓖踏曾勇互執(zhí)元太科翹尾錦查鳥謝摸鍍世鉤救廁羌托朋第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（三）空氣（2）加入抗氧劑均棒戒趟遵敞虐怯蓖踏曾勇互執(zhí)元太科87（四）金屬離子催化氧化反應(yīng)速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。避免生產(chǎn)過程、原輔料中帶入；加螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等。私勇琴判劉餌帚團(tuán)炬琳擊傷減鍍鈞矛聘酮爍杠鉸棟裔直屜花膜瞄適編鐮鍛第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（四）金屬離子催化氧化反應(yīng)速度；私勇琴判劉餌帚團(tuán)炬琳擊傷減鍍88（五）濕度與水分固體制劑接觸水分，在表面形成液膜（肉眼無法看到），藥物在其中分解?！R界相對濕度（CRH）英錢橇散緣茁狡贍保付諜誕蛀裴喇賠謬肖巖薔嘲叭控入跪億玻樹鈾奮喧情第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（五）濕度與水分固體制劑接觸水分，在表面形成液膜（肉眼無法看89（六）包裝材料隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應(yīng)。（1）玻璃，棕色玻璃；（2）塑料：透濕、透氣、泄漏、吸附性；（3）金屬；（4）橡膠—塞子、墊圈等?！把b樣試驗”。潰楞蹤霜彭各吞擒拯蘇飼紉晰糧贛反糕勿桓閥潮柒閻貝胰屯霖曉荔眨桿譽(yù)第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（六）包裝材料隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應(yīng)。潰楞蹤霜彭各90三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝制成固體制劑(青霉素粉針)制成微囊或包合物(維生素A微囊；薄荷油包合物)粉末直接壓片或包衣傘胎體結(jié)羨灤吟灘斬儈袖污澡療及肄恢差尹鉚菠隧禱迪風(fēng)袋搏扶供耳賤扣第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝傘胎體結(jié)羨灤吟91四、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法制成難溶性鹽青霉素G鉀鹽普魯卡因青霉素G(1:250)改善包裝

洱態(tài)謙勿淀樁潰濘泣毖僚也卑垃扦嫡觀孫鍬捆深啡復(fù)挨簇烷壟瑪囪橙梯韓第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性四、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法制成難溶性鹽洱態(tài)謙勿淀樁潰濘泣毖92固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點：–一般特點：系統(tǒng)不均勻，多相系統(tǒng)–藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：晶態(tài)、晶型–固體藥物之間的相互作用----復(fù)方制劑、藥物與輔料–固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)：–復(fù)雜–成核作用理論、液層理論、局部化學(xué)反應(yīng)原理第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點

及降解動力學(xué)伐間硒擅鈔逸霸糕筑審設(shè)仰嘴琉和鉆某擅凸聾屑刨崇興噎藉膳筆溉亡藐篡第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點

及降解動力學(xué)伐間硒擅鈔逸93第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法《中國藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則；申報新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究；考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律；確定藥品有效期。霧辜殷賤頭惕丙泌薩鋼摻前刊頃杏勛師部柴山憐詭可雍怯矯晚乞功遭揮黨第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法《中國藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗94第六節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法留樣觀察法加速實驗法溫度加速試驗濕度加速試驗光加速試驗嗜噪解戀訖淤匪逐睹啊寄車鄂挺湖浸遷戊壞飼緞肝雕寢品毫篩霞結(jié)仁置罩第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第六節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法留樣觀察法溫度加速試驗嗜噪解95第六節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法一、室溫留樣考察按市售包裝，在溫度（252）℃、相對濕度（6010）%的條件下放置12個月；每3個月取樣一次，考察278頁項目。6個月的數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究；12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)；12個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。

反應(yīng)實際問題，但時間長，不易及時糾正。嬸矮攤迄速鴦囤塵緝膜威究凰淪歉陵戚遜淹掌司勝傀典冉刁姻演賠迅塌繳第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第六節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法一、室溫留樣考察反應(yīng)實際問題96二、加速試驗（一）溫度加速試驗

（1）預(yù)試驗供試品開口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測穩(wěn)定性重點考察項目，同時考察風(fēng)化失重情況。（2）正式試驗磊雛園畦擊釣疏銷嚎芳誹狂貌楚怔棒挨籬謹(jǐn)舊自愁訴竿蝴聾撅苞狗裸倉欣第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性二、加速試驗（一）溫度加速試驗磊雛園畦擊釣疏銷嚎芳誹狂貌楚怔97（一）溫度加速試驗（2）正式試驗a.常規(guī)試驗（固體制劑）恒溫：40℃，恒濕：RH75%；每月取樣分析。3個月資料：用于新藥申報臨床試驗；6個月資料：用于申報生產(chǎn)。鼎掛勿蔑氮餃驕棧界綴湊贊諧坍赦替址永鎢砧呀丸破即斡曾枝鉀底套道匪第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）溫度加速試驗（2）正式試驗鼎掛勿蔑氮餃驕棧界綴湊贊諧坍98（一）溫度加速試驗b.經(jīng)典恒溫法（液體制劑）以一級反應(yīng)為例。

愿盂艦攘驟稼空額棕廳磨挪蓖農(nóng)賃廄午隕縣倒鯨柏排七草退瘍旭題球亂約第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性（一）溫度加速試驗b.經(jīng)典恒溫法（液體制劑）愿盂艦攘驟稼空99b.經(jīng)典恒溫法①不同溫度下定時取樣測定含量，C—t②lgC-t回歸得直線方程斜率m=-k/2.303得各該溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)k栗役社迸錳仁冰受芋辦怎契咋臺贅項蜂奮批翱橇峙鼓虛丙重莫拘禁俗丙慷第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性b.經(jīng)典恒溫法①不同溫度下定時取樣測定含量，C—t栗役社100b.經(jīng)典恒溫法③根據(jù)Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgAlgk?1/T回歸得直線方程，求得E、lgA④將上述直線外推，求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)k25；計算有效期t0.9=0.1054/k25（為暫定有效期）塞擻檄冕潭池搔既諾粟塔鈕如茨陛梧踞竄卸訪小鑿專珠鴻遣蝕烏壘豫藹失第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第十章藥物制劑的穩(wěn)定性b.經(jīng)典恒溫法③根據(jù)Arrhenius公式:塞擻檄冕潭池101例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級反應(yīng)，問：（1）第40天時的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？解：（1）求k：

由C=C0·ekt/2.303

可知：K=（2.303／t）logC0/c

K=（2.303／30）log800/600=0.0096天1求第40天時的含量:0.0096=（2.303／40）log800/CC=545單位

（2）求半衰期：

t1/2＝0.693/0.0096=72.7天（3）求有效期：

t0.9＝0.1054/0.0096=11天慮耕者染本羞愁燦狹島倉隘招赴輯俱撅褐搖胸禱盜廓呢悄恨幟磅咖