吡格列酮在2型糖尿病中的治療地位課件

吡格列酮在2型糖尿病

治療中的地位

2型糖尿病的發(fā)病機理胰島素分泌下降高血糖癥肝糖生成增加葡萄糖攝取降低50100150200250300350空腹血糖餐后血糖050100150200250-10-5051015202530糖尿病患病年數(shù)胰島素抵抗細(xì)胞失能肥胖IFG*糖尿病不被控制的高血糖癥?2000InternationalDiabetesCenter,Minneapolis,Minnesota.Usedwithpermission.葡萄糖（mg/dl）相對功能（%）2型糖尿病發(fā)病機制*IFG=空腹血糖受損=100mg/dlAdaptedfromLebovitzH.DiabetesRev.1999;7(3):139-153.UKPDS16.Diabetes.1995;44:1249-1258.虛線表示根據(jù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢餐后高血糖IGT2型糖尿病

I期2型糖尿病

II期2型糖尿病

III期診斷后的年數(shù)2510075050-12-10-6-20261014β-細(xì)胞功能(%)診斷時50%β-細(xì)胞仍有功能隨病程進展胰島素呈進行性缺乏:UKPDSβ-細(xì)胞功能減退不受治療方法的影響UKPDS6年隨訪證明：不論用何種藥物，-細(xì)胞功能隨病程進展呈進行性衰退 非肥胖患者（n=887） 肥胖患者（n=269）飲食磺脲類二甲雙胍年年-細(xì)胞功能(%)*胰島素抵抗的危害中心性肥胖運動減少前胰島素↑

微量白蛋白尿纖維蛋白原↑

小而密LDLPAI-1↑TG↑BP↑IGT、DMHDL↓高胰島素血癥胰島素抵抗高胰島素血癥胰島素抵抗2型糖尿病治療手段和目的改善β細(xì)胞功能改善糖代謝延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率減輕胰島素抵抗

（卡司平）噻唑烷二酮的作用機制改善β-細(xì)胞的功能噻唑烷二酮降低脂解作用++++減少肝糖生成增加葡萄糖攝取量1.TZDs治療IGT/早期糖尿病患者，可以保護β細(xì)胞功能，延緩2型糖尿病進程。2.在IGT/早期糖尿病患者中，TZDs通過保護β細(xì)胞的功能，減小機體對胰島素的抵抗，從而降低β細(xì)胞的分泌需求。PROactive吡格列酮治療有大血管病變的2型糖尿病患者PROactive:顯著降低二級終點復(fù)合事件0.15 0.100.050.0死亡,心肌梗塞，腦卒中Pioglitazonevs.placebo:HR:0.84;

95%CI:0.72–0.98Timefromrandomization(months)0 6 12 18 24 30 36Kaplan–MeiereventratePlacebo(n=358)

Pioglitazone(n=301)P=0.027Natrisk:5238 5102 4991 4877 4752 4651 785(256)DormandyJA,etal.Lancet2005;366:1279–1289.已證明的特性改善胰島素抵抗改善血糖控制改善脂質(zhì)譜保存β-細(xì)胞的功能預(yù)防葡萄糖耐量減退預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管?。ㄟ粮窳型狿ROactive研究）噻唑烷二酮:治療2型糖尿病的基本原理四重研究單一藥物治療

EC404

吡格列酮

vs.二甲雙胍

EC405

吡格列酮vs.磺酰脲類聯(lián)合治療

EC409吡格列酮＋磺酰脲類vs.二甲雙胍＋磺酰脲類(聯(lián)合用藥)

EC410吡格列酮＋二甲雙胍vs.磺酰脲類＋二甲雙胍(聯(lián)合用藥)

四重研究觀察項目

1.

血糖2.血脂譜3.胰島素抵抗?fàn)顩r4.安全性目的和背景目的為闡明經(jīng)過一年治療后在2型糖尿病患者吡格列酮降低HbA1C的療效

不弱于二甲雙胍.原理二甲雙胍是治療肥胖2型糖尿病的一線用藥目前仍沒有比較吡格列酮和二甲雙胍的有效性、安全性和耐受性的長期研究研究設(shè)計(EC404)a 劑量1 c 劑量3b 劑量2 d 劑量2**為使吡格列酮的劑量可以減小，向下滴定后劑量水平2僅含有30毫克吡格列酮

隨訪周數(shù)對患者的處置篩查n=2145隨機化分組n=1199治療n=1194二甲雙胍n=597完成試驗n=501(84%)吡格列酮n=597完成試驗n=499(84%)未通過篩查n=946未治療n=5停藥n=96(16%)不良反應(yīng)=39無效=10違反研究方案=9撤回知情同意書=27失訪=6其它=5停藥n=98(16%)不良反應(yīng)=42無效=15違反研究方案=4撤回知情同意書=23失訪=10其它=4基線血糖參數(shù)研究

治療HbA1c(%)空腹血糖(mmol/L)EC404吡格列酮8.7011.4二甲雙胍8.6911.3有效性參數(shù)HbA1C(主要終點:從基礎(chǔ)值到最后測量值的變化)空腹血糖水平胰島素C-肽胰島素原口服糖耐量實驗(OGTT)血糖,胰島素血脂譜甘油三酯,高密度酯蛋白膽固醇,低密度酯蛋白膽固醇,總膽固醇,游離脂肪酸安全性參數(shù)不良反應(yīng)事件實驗室檢查指標(biāo)體格檢查體重1.血糖

HbA1c,空腹血糖

EC404:HbA1c的時程曲線-1.41%-1.50％56789100102030405060WeeksofTreatmentHbA1c(%)吡格列酮二甲雙胍EC404:空腹血糖的時程曲線-2.5mmol/Lvs.-2.2mmol/L,p=0.016血糖:單一藥物治療

(從基礎(chǔ)值到治療第52周時的血糖改變量)

吡格列酮-二甲雙胍:

0.09(-0.01,0.19)

吡格列酮-二甲雙胍:

-0.3(-0.6,-0.1);p=0.016HbA1c(%)空腹血糖(mmol/L)

吡格列酮

二甲雙胍

2.血脂甘油三酯,高密度酯蛋白-膽固醇,低密度酯蛋白-膽固醇,總膽固醇和游離脂肪酸血脂譜:從基礎(chǔ)值到治療第52周時的改變量吡格列酮–二甲雙胍;p<0.001吡格列酮–二甲雙胍;p<0.001吡格列酮–二甲雙胍;p<0.001吡格列酮–二甲雙胍;p<0.001吡格列酮

二甲雙胍

空腹游離脂肪酸變化(nmol/L)

(從基礎(chǔ)值到治療第52周時的改變量)

吡格列酮

二甲雙胍

吡格列酮-二甲雙胍:

p<0.0013.胰島素抵抗?fàn)顩r空腹胰島素,C-肽,胰島素原和口服葡萄糖耐量試驗胰島素分泌:從基礎(chǔ)值到最后測量值的改變量空腹胰島素(IU/ml)C-肽(ng/mL)32,33裂解胰島素原(pmol/l)吡格列酮-二甲雙胍:p=0.512

吡格列酮

二甲雙胍吡格列酮-二甲雙胍:p=0.216吡格列酮-二甲雙胍:p<0.001(16.6%)(-2.1%)(-5.3%)(2.7%)(-30.2%)(-34.2%)OGTT結(jié)果OGTT:從基礎(chǔ)值到治療第52周時的曲線下面積改變吡格列酮-二甲雙胍:

p<0.001吡格列酮-二甲雙胍:

p=0.049葡萄糖(mmol*h/L)胰島素(IU*h/mL)

吡格列酮

二甲雙胍EC404總結(jié)：吡格列酮降低HbA1c(與二甲雙胍類似)降低空腹血糖水平(稍優(yōu)于二甲雙胍)降低TG和升高HDL-c水平(大約是二甲雙胍改變量的二倍)輕度提高LDL-c(二甲雙胍降低LDL-c)改善胰島素抵抗(優(yōu)于二甲雙胍)與二甲雙胍相比沒有更多的心血管不良反應(yīng)事件服用吡格列酮的患者中有7%出現(xiàn)水腫

服藥1年后體重增加少于2千克治療期間肝功檢測降低(降低量大于二甲雙胍)EC405:吡格列酮vs.磺酰脲類吡格列酮與格列齊特對2型糖尿病患者的有效性多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行分組、比較臨床試驗

EC405:HbA1c的時程曲線56789100102030405060WeeksofTreatmentHbA1c(%)吡格列酮格列齊特EC405:空腹血糖的時程曲線567891011121314150102030405060WeeksofTreatmentFPG(mg/dl)吡格列酮格列齊特OGGT結(jié)果OGTT：從基礎(chǔ)值到治療第52周時的曲線下面積改變吡格列酮–格列齊特:

p<0.001吡格列酮–格列齊特:p<0.001葡萄糖(mmol*h/L)胰島素(IU*h/mL)

吡格列酮 格列齊特四重研究總結(jié)（單藥比較研究）：吡格列酮

vs.Met（二甲雙胍）

vs.SU（磺酰脲類）血葡萄糖

HbA1cPio=MetPio=SU

空腹血糖

Pio>

Met

Pio>SU血脂

甘油三酯,高密度脂蛋白

Pio>MetPio>SU

低密度脂蛋白,總膽固醇

Pio<MetPio<SU

游離脂肪酸

Pio>>MetPio>>SU胰島素抵抗

降低空腹胰島素

Pio>MetPio>>SU

口服葡萄糖耐量試驗

Pio>>MetPio>>SU

安全性

不良反應(yīng)事件

胃腸道癥狀

低血糖

EC409吡格列酮＋磺酰脲類vs.

二甲雙胍＋磺酰脲類MARKOLF

HANEFFLD,MD,PHDPAOLO

BRUNETTI,MDGUNTRAMH.SCHERNTHANER,MDDAVIDR.MATTHEWS,FRCP.MA1234BERNARDH.CHARBONNEL,MDONBEHALFOFTHEQUARTETSTUDYGROUP5DiabetesCare27:141-147,2004患者基線特征nSexMaleFemaleRace(%)CaucasianAfricanAmericanOtherAge(years)Weight(kg)BMI(kg/m2)Waistcircumference(cm)Durationofdiabetes(yeras)319171(53.6)148(46.4)317(99.4)2(0.6)060±8.8(36-75)85.3±15.1(50-125)30.2±4.4(21-45)103±10.970±5.6(0.2-30.7)320175(54.7)145(45.3)315(98.4)3(0.9)2(0.6)60±8.0(36-75)84.9±14.5(49-128)30.0±4.6(19-46)103±11.07.1±5.6(0.3-31.7)Parameters吡格列酮＋SU二甲雙胍＋SUDataaren(%),means±SD,andmeans±SD(rage).Weekoftreatment01020304050600-0.5-1-1.5-298.587.57ChangefrombaselineinHbA(%)1cAbsoluteHbA(%)1c吡格列酮＋格列齊特二甲雙胍＋格列齊特

EC405:HbA1c的時程曲線-1.20％VS.-1.36％，P=0.06501020304050600-0.5-1-1.5-2-2.5-3-3.5ChangefromBaselineinFPG(mmol/L)Weekoftreatment吡格列酮＋格列齊特二甲雙胍＋格列齊特EC409:空腹血糖的時程曲線-2.2mmol/LVS.-2.3mmol/L，P=0.5280%-2%-4%-6%-8%-10%-12%-14%-16%-18%-20%16%14%12%10%8%6%4%2%0%0%-2%-4%-6%-8%-10%-12%-14%4%3%2%1%0%-1%-2%-3%-4%-5%-6%-7%-8%TriglyceridesHDL-cholesterol吡格列酮＋格列齊特二甲雙胍＋格列齊特LDL-cholesterol2%Totalcholesterol:HDL-cholesterolrdtiop=0.008p<0.0001-9%-16%14%8%-5%-11%-10%p<0.0002p=NSMean%changeintriglyceridesMean%changeinLDL-cholesterolMean%changeintotalcholesterol:HDL-cholesterolratioMean%changeinHDL-cholesterol血脂譜:從基礎(chǔ)值到治療第52周時的改變量吡格列酮＋格列齊特二甲雙胍＋格列齊特吡格列酮＋格列齊特二甲雙胍＋格列齊特吡格列酮＋格列齊特二甲雙胍＋格列齊特Albumin/creatinineratioAIP15%10%5%0%-5%-10%-15%-20%-25%0.00-0.05-0.10-0.15-0.20-0.25-0.30-0.35-0.40-0.17-0.302%-15%P=0.001P<0.001Mean%changeinurlnaryAlbumin/creatinineratioMean%absolutechangeinAIP(logtriglyeride:HDL-cholesterolratlo)吡格列酮＋格列齊特二甲雙胍＋格列齊特吡格列酮＋格列齊特二甲雙胍＋格列齊特對AIB/Cr和AIP的影響4.安全性心臟,水腫,體重增加,肝功檢查心臟不良反應(yīng)事件和水腫發(fā)生心臟不良反應(yīng)事件的患者出現(xiàn)輕－中度水腫的患者注:任一治療組發(fā)生心力衰竭不良反應(yīng)事件的發(fā)生率都<1%吡格列酮

二甲雙胍

Pio&SU

Met&SU對比治療出現(xiàn)的典型不良反應(yīng)事件出現(xiàn)胃腸道不良事件的患者出現(xiàn)低血糖的患者吡格列酮

二甲雙胍

Pio&SU

Met&SU

Pio&SU

Met&SU吡格列酮 二甲雙胍服藥1年后的體重改變（千克）單一藥物治療聯(lián)合治療肝功檢查(從基礎(chǔ)水平到治療第52周時的變化量)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L)γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(U/L)堿性磷酸酶(U/L)吡格列酮Vs格列齊特為期2年的療效對比研究DiabetesCare28:544-550,2005MENGH.TAN,MDARUNBAKSI,FRCPBORISKRAHULEC,MDPIOTRKUBAISKI,MDANDRZEJSTANKIEWICZ,MDRICHARDURQUHART,MDGARETHEDWARDS,BSDONJOHNS,PHDFORTHEGLAL

STUDYGROUP12345661Figure1--patientrecruitmentanddisposition.研究設(shè)計篩查n=1270隨機化分組n=567吡格列酮n=270完成試驗n=147格列齊特n=297完成試驗n=127未通過篩查n=946未完成（123）不良反應(yīng)=33無效=45違反研究方案=6撤回知情同意書=31失訪=2其它=6未完成（170）不良反應(yīng)=25無效=86違反研究方案=5撤回知情同意書=44失訪=4其它=6兩年治療期間血糖控制失敗率（HbA1c>8.0%）吡格列酮Vs格列齊特HbA1c

的時程曲線*p<0.0001?p<0.01?P<0.05吡格列酮格列齊特HbA1C(%)98.587.576.5048121624324252657891104n=289n=261n=261n=246n=238n=237n=237n=237n=259n=248n=203n=157n=140n=125n=147n=154n=175n=198n=232n=230n=282n=269n=267n=255n=271n=268****=*----1211.51110.5109.598.58FPG(mmol/L)*P<0.0001?P<0.01?P<0.05048121624324252657891104WeeksofTreatmentn=289n=261n=258n=248n=247n=240n=239n=264n=202n=275n=251n=235n=295n=220n=275n=233n=200n=175n=168n=145n=140n=158n=200n=128n=256???????*n=255吡格列酮Vs格列齊特空腹血糖的變化吡格列酮格列齊特100959085Weight(kg)**n=146n=127n=142n=161n=204n=256n=200n=178n=168n=220n=284n=278n=245n=268n=244n=252n=289n=279n=281n=284n=243n=239?P<0.01*P<0.001048121624324252657891104n=260????*WeeksofTreatment吡格列酮Vs格列齊特體重的變化吡格列酮格列齊特*P<0.0001?P<0.01FastingInsulin(pmol/L)160150140130120110100908070048121624324252657891104n=218n=220n=239n=243n=242n=242n=240n=254n=231n=211n=200n=214n=213n=215n=213n=195n=203n=173n=103n=154n=135n=128n=144n=117n=128**********?048121624324252657891104WeeksofTreatment*空腹胰島素的變化吡格列酮格列齊特WeeksofTreatment1101009080706050048121624324252657891104*P<0.0001HOMA-%Sn=230n=207n=216n=208n=212n=211n=209n=193n=200n=173n=153n=142n=182n=215n=224n=236n=234n=239n=239n=244n=282n=248n=134n=125n=115n=125************HOMA-S的變化吡格列酮格列齊特

807060504030HOMA-%B*P<0.0001?P<0.01?P<0.05WeeksofTreatment048121624324252657891104n=230n=207n=216n=208n=212n=211n=209n=193n=200n=173n=199n=134n=126n=116n=125n=142n=102n=215n=224n=236n=234n=239n=244n=230n=232n=248*?????******HOMA-B的變化吡格列酮格列齊特吡格列酮與格列齊特比較降低

HbA1c(顯著優(yōu)于格列齊特)降低空腹血糖水平(顯著優(yōu)于格列齊特)降低甘油三酯和提高高密度脂蛋白水平(顯著優(yōu)于格列齊特)輕度提高低密度脂蛋白提高低密度脂蛋白微粒的直徑，減少顆粒的數(shù)目改善胰島素抵抗(顯著優(yōu)于格列齊特)Comparisonof吡格列酮andGliclazideinSustainingGlycemicControlOver2yearsinPatientswithType2DiabetesMellitus,DiabetesCare28(3):March2005吡格列酮和羅格列酮的比較研究研究目的評估吡格列酮＋格列美脲與羅格列酮＋格列美脲治療2型糖尿病和代謝綜合征的療效血糖血脂DerosaGetal,ClinTher2004;26(5):744-754患者和方法

（1）隨機、雙盲、多中心、平行對照研究

91名伴代謝綜合征的2型糖尿病患者劑量：格列美脲劑：4mg/天吡格列酮：15mg/天或羅格列酮4mg/天DerosaGetal,ClinTher2004;26(5):744-754患者和方法

（2）入組標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病代謝綜合征

（ATPIII）血糖控制不理想(HbA1c>7.5%)對現(xiàn)有藥物最大劑量治療＋飲食控制不耐受的患者DerosaGetal,ClinTher2004;26(5):744-754吡格列酮Vs羅格列酮－血糖DerosaGetal,ClinTher2004;26(5):744-754吡格列酮

15mg

+格列美脲羅格列酮

4mg

+格列美脲FPG*p<0,01(vsBaseline) n=87HbA1c(%)(mg/dl)-1.3%*-1.4%*-1,5-1,3-1,1-0,9-0,7-0,5-0,3-0,1HbA1c(%)吡格列酮Vs羅格列酮－血脂譜* p<0,05(vsBaseline)** p<0,05(vs rosiglitazone)

n=87吡格列酮

15mg

+格列美脲羅格列酮

4mg

+格列美脲DerosaGetal,ClinTher2004;26(5):744-754*+17,9+2,4*+16,5***-22,4***+15***-12,0-25-20-15-10-50510152025甘油三脂HDL-CLDL-CChangeat12months(%)

噻唑烷二酮與血脂的薈萃分析100-10羅格列酮吡格列酮P<0.001-20-30-40-50mg/dl甘油三酯20151050mg/dlmg/dl543210低密度脂蛋白膽固醇高