冷球蛋白血癥的腎臟損害

冷球蛋白血癥的腎臟損害冷球蛋白是一種含有類風(fēng)濕因子（RF）和單克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴細(xì)胞增殖所致，在低溫時(shí)沉淀的免疫復(fù)合物，冷球蛋白血癥是由于冷球蛋白沉積于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致皮膚、腎臟、周圍神經(jīng)等病變，產(chǎn)生皮膚血管炎、腎小球腎炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等主要累及中小動(dòng)脈的系統(tǒng)性血管炎。冷球蛋白血癥導(dǎo)致的腎臟損害常見的是膜增生性腎小球腎炎（MPGN）口多種疾病如淋巴組織增生性疾病、感染和自身免疫疾病等可以出現(xiàn)冷球蛋白血癥，丙型肝炎病毒（HCV）感染是導(dǎo)致混合性冷球蛋白血癥（mixedcryoglobulinemia,MC）的常見原因，既往對(duì)HCV感染相關(guān)的MC主要是清除病毒血癥，近年的研究表明針對(duì)B細(xì)胞的治療也是有效手段之一。盡管HCV感染導(dǎo)致冷球蛋白形成和腎臟損害的機(jī)制仍然不明確，但近年來的研究有了長足的進(jìn)步，本文著重綜述HCV感染相關(guān)冷球蛋白血癥及其腎臟損害的發(fā)生機(jī)制及治療的研究進(jìn)展。冷球蛋白的性質(zhì)及分類冷球蛋白是在低溫（0~4℃）沉淀，復(fù)溫至37℃時(shí)再溶解的免疫球蛋白或免疫復(fù)合物，檢測(cè)時(shí)在37℃取血樣在℃低溫放置,通過冷沉比容方法測(cè)定離心沉淀物量，通過免疫固定電泳分型，根據(jù)免疫化學(xué)成分冷球蛋白分為三型：1型是單克隆冷球蛋白，II型和ni型是混合性冷球蛋白（表1）。血清中I型和n型冷球蛋白的含量高，常大于/n型冷球蛋白的含量較低，常小于i/i應(yīng)用敏感的免疫印跡或聚丙烯酰胺凝膠電泳法，可以檢測(cè)出部分n型冷球蛋白含有特殊的寡克隆或多克隆和單克隆混合口，稱為nin型混合性冷球蛋白，為ni型與n型冷球蛋白的中間狀態(tài)?；颊叩母闻K和骨髓中增殖的寡克隆細(xì)胞中可檢測(cè)出這型冷球蛋白口。其中/的n型或nn或的為單克隆。小鼠的冷球蛋白主要是型口，部分原因是由于可變區(qū)存在陽離子殘基，的清除，抑制其產(chǎn)生冷沉淀廠］雖然人類I型冷球蛋白血癥和相關(guān)也以型占相對(duì)優(yōu)勢(shì)口，但影響人類冷球蛋白形成的結(jié)構(gòu)特征仍不清楚。表1冷球蛋白血癥的分類及病因類型組成發(fā)病率病因I型單克隆?、GIgA,IgM多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球白血病（慢淋）、非何杰金淋巴瘤等淋巴增生性疾病n型單克?。ɑ?)IgA50%~感染（主要是感染），與多克隆（主要是）結(jié)合自身免疫或淋巴增生性（混合性）（或Ig、CIgA)疾病，“原發(fā)性”少見nn型寡克隆I或多克隆（混合性）和單克隆混合的n型多克隆I與多克隆感染（主要是感染）（混合性）（主要是）結(jié)合自身免疫性疾病多見，“原發(fā)性”少見冷球蛋白血癥的病因及發(fā)生機(jī)制冷球蛋白血癥主要見于三類疾病（表1）：（1）腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤，華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病、非何杰金淋巴瘤，產(chǎn)生單克隆冷球蛋白；（2）自身免疫性疾?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征和其它自身免疫性疾病；（3）包括病毒（如HBV、HCV、EB病毒，柯薩奇B病毒和HIV）、細(xì)菌（如鏈球菌、梅毒螺旋體、結(jié)核分枝桿菌）和寄生蟲（如克氏錐蟲、瘧原蟲）［7、8］，以感染多見，大多數(shù)感染產(chǎn)生是一過性的，可以促進(jìn)免疫復(fù)合物的清除和抗原的呈遞。感染、相關(guān)腎損害與冷球蛋白血癥與感染密切相關(guān)，流行病學(xué)研究證實(shí)，的感染者存在H型冷球蛋白血癥，約的意大利冷球蛋白血癥患者體內(nèi)可檢測(cè)出-影響感染者產(chǎn)生冷球蛋白血癥的因素包括地理位置門（歐洲南部的感染者存在冷球蛋白血癥），病程（冷球蛋白血癥是感染的后期表現(xiàn)。其感染的病程是不伴冷球蛋白血癥的倍）、肝病嚴(yán)重程度（者進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)是不伴冷球蛋白血癥的倍）和冷球蛋白的檢測(cè)方法。在和感染較低的地區(qū)，非或相關(guān)的H型冷球蛋白血癥（即“原發(fā)性”冷球蛋白血癥）相對(duì)多見［1］0.相關(guān)腎臟損害最常見的是伴的，占，其次是不冷球蛋白血癥的。伴H型的存在感染。約10%~冷2球7蛋%白血癥者有腎臟損害的臨床癥狀［1］1，但近來的研究提示相關(guān)腎級(jí)織有免疫復(fù)合物沉積或腎小球腎炎無臨床癥狀的更多，相關(guān)肝衰竭患者接受肝移植同時(shí)腎活檢發(fā)現(xiàn)，患者雖然臨床無癥狀，但存在免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎，最常見的病理類型是［2日本也曾報(bào)道在例肝硬化尸檢者中發(fā)現(xiàn)54.存8在%腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物沉積，但死前僅12.有2腎%小球腎炎的臨床癥狀。感染冷球蛋白血癥產(chǎn)生的機(jī)制相關(guān)的的形成經(jīng)歷三個(gè)重要的階段：（）慢性感染淋巴細(xì)胞克隆增殖：（）免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎，慢性感染通過多種病毒蛋白與淋巴細(xì)胞表面抗體結(jié)合持續(xù)刺激，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的克隆增殖，產(chǎn)生是形成的關(guān)鍵。產(chǎn)生的固有性免疫（）模型最近建立的產(chǎn)生的固有性免疫小鼠模型見圖固有性免疫既產(chǎn)生抗體形成免疫復(fù)合物或冷球蛋白沉積，又促進(jìn)沉積局部的炎癥反應(yīng)。樣受體（）是固有性免疫受體家族中和重要成員，具有誘導(dǎo)免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用，在感染和自身免疫疾病時(shí)，細(xì)胞與包含外源性（如）或內(nèi)源性（如染色質(zhì)或）核苷酸的抗原免疫復(fù)合物結(jié)合，在表面、和下游銜接的信號(hào)分子如骨髓分化因子參與下，這些免疫復(fù)合物刺激細(xì)胞抗原受體和促進(jìn)漿細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生［、］研究顯示，糖基化終末產(chǎn)物的受體可與協(xié)同識(shí)別壞死細(xì)胞釋放的高遷移率族（）染色體蛋白復(fù)合物［］在感染時(shí)，免疫復(fù)合物包含有微生物核苷酸，其已在感染中得到證實(shí)，在熱殺滅細(xì)菌超免疫的兔模型證實(shí)微生物能誘導(dǎo)產(chǎn)生［6因此，在感染和自身免疫疾病過程中產(chǎn)生的某些抗原包含內(nèi)源性或外源性（如病毒）核苷酸，或其它激動(dòng)劑的免疫復(fù)合物，促進(jìn)自體反應(yīng)細(xì)胞增殖［3、b產(chǎn)生和冷球蛋白血癥，但仍需進(jìn)一步的研究明確固有性免疫在產(chǎn)生和冷球蛋白血癥發(fā)病機(jī)制中的作用，及針對(duì)這類疾病治療的新靶點(diǎn)和措施。為激動(dòng)劑，是單鏈病毒，其一個(gè)基因組可能是或的配體，多態(tài)性與進(jìn)展性肝纖維化和慢性感染有關(guān)已被證實(shí)，提示是人類對(duì)感染的固有性免疫反應(yīng)的成分［I除了外，核心和蛋白可通過激活巨噬細(xì)胞J因此，在人類慢性持續(xù)性感染過程中，通過協(xié)同刺激抗原受體和R包含的免疫復(fù)合物可以促進(jìn)產(chǎn)生活化細(xì)胞產(chǎn)生感染肝細(xì)胞表達(dá)，包膜蛋白可與相互作用，也表達(dá)于淋巴細(xì)胞，相互作用促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖［1除了與結(jié)合外，蛋白也是抗體應(yīng)答反應(yīng)的靶點(diǎn)。有研究顯示，蛋白并發(fā)淋巴瘤的患者產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白可與結(jié)合，提示蛋白可能也刺激細(xì)胞抗原受體［I,某些感染并發(fā)非淋巴瘤患者樣，抗抗體也被證實(shí)具有活性［I,因此持續(xù)感染可通過抗原受體，刺激淋巴細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)產(chǎn)生。冷球蛋白血癥性腎小球腎炎冷球蛋白血癥腎臟損害的臨床表現(xiàn)及病理特征II型冷球蛋白血癥并發(fā)腎臟損害者多見，約/的冷球蛋白血癥并發(fā)腎臟損害（表2）腎臟損害的臨床表現(xiàn)多樣,可表現(xiàn)為尿檢異常,腎病范圍的蛋白尿（約20）%、鏡下血尿或肉眼血尿，20%~的3患0者%伴有不同程度的腎功能減退，甚至表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征，約半數(shù)的患者會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的高血壓，病理改變以I型膜增生性病變最常見，典型的腎臟組織學(xué)特征為腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)見冷球蛋白組成的“栓子”，常伴單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤（圖1圖2），內(nèi)皮下見大量沉積物，可占據(jù)整個(gè)腎小球毛細(xì)血管袢（圖），染色時(shí)為嗜伊紅性，呈陽性，三色染色為紅色，非嗜銀，剛果紅染色陰性[24].約30可%伴中小動(dòng)脈病變，包括壞死性血管炎。內(nèi)皮下沉積物等，免疫熒光可見腎小球毛細(xì)血管袢沉積物的成分與冷球蛋白的組成相一致，通常是、可伴補(bǔ)體、、及纖維素，較少沉積于腎小球毛細(xì)血管袢，且常伴輕鏈的沉積，電鏡觀察內(nèi)皮下可見大量電子致密物，有時(shí)凸向管腔，形成毛細(xì)血管袢腔內(nèi)栓子，常呈直徑約的管狀結(jié)構(gòu)，或呈束狀曲線樣，橫切面則呈輪狀改變，毛細(xì)血管內(nèi)出現(xiàn)含有大吞噬性溶酶體的單核細(xì)胞。冷球蛋白血癥是一種系統(tǒng)性小血管炎，常合并腎外多系統(tǒng)的損害，典型的三聯(lián)癥為皮膚紫癜，乏力，關(guān)節(jié)炎，還可導(dǎo)致慢性肝損害，周圍神經(jīng)病變、間質(zhì)性肺炎，內(nèi)分泌紊亂和彌漫性血管炎，淋巴組織和肝組織的惡性腫瘤少見，對(duì)例的臨床特征分析見表口實(shí)驗(yàn)室檢查可以出現(xiàn)抗體、陰性，約的患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，的陽性，血清補(bǔ)體、明顯降低，或伴有下降及冷球蛋白不同水平的升高，冷球蛋白血癥患者的預(yù)后差，腎臟損害是冷球蛋白血癥嚴(yán)重的并發(fā)癥，約10的%患者最終需透析治療，但

影響預(yù)后的主要是心血管疾病和感染［25、26］，約29%~的6患2者%死于心血管事件，其次是感染（10%~2）、1肝%功能衰竭（19）、%腫瘤（3%）。

圖X400)■也見%.圖X400)■也見%.發(fā)生率發(fā)生率臨床特征皮膚紫癜乏力關(guān)節(jié)痛周圍神經(jīng)病變肝臟損害雷諾現(xiàn)象干燥綜合征腎臟損害非何杰金細(xì)胞淋巴瘤非侵蝕性關(guān)節(jié)炎肝細(xì)胞癌IIIII冷球蛋白血癥補(bǔ)體補(bǔ)體）（參考值）（參考值±d9

±l抗核抗體抗線粒體抗體抗平滑肌抗體或冷球蛋白血癥性腎臟損害的機(jī)制的作用，固有性免疫的激活促進(jìn)腎臟損傷的進(jìn)展，其中具有重要的作用，包含、免疫球蛋白，抗原、激動(dòng)劑和補(bǔ)體復(fù)合物的冷球蛋白可促進(jìn)沉積部位的炎癥反應(yīng)［2］7.白細(xì)胞和腎內(nèi)固有細(xì)胞通過受體識(shí)別這些成分，從而影響冷球蛋白血癥性腎臟損害的進(jìn)展，表達(dá)于免疫細(xì)胞及部分非免疫細(xì)胞，識(shí)別病原體，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，表達(dá)人類樹突狀細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和間質(zhì)上皮細(xì)胞，發(fā)揮抗病毒的固有性免疫作用，還表達(dá)于非免疫器官包括腎組織細(xì)胞，尤其是系膜細(xì)胞，生理情況下，在清除腎小球系膜區(qū)的病毒具有重要的作用，最近一項(xiàng)研究顯示，相關(guān)腎小球腎炎患者的腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)增加，提示包含病毒的免疫復(fù)合物可激活系膜細(xì)胞表達(dá)，促進(jìn)腎小球炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致系膜細(xì)胞凋亡［2］8.在冷球蛋白血癥性腎小球腎炎小鼠模型，腎小球表達(dá)的及其內(nèi)源性配體，纖維連接蛋白均上凋，形成內(nèi)部正反饋，放大炎癥反應(yīng)［9基于冷球蛋白血癥性、表達(dá)水平上調(diào)，對(duì)胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（）轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究顯示足細(xì)胞也表達(dá)進(jìn)一步體外培養(yǎng)顯示足細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，募集和活化單核白細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子，這可能在冷球蛋白血癥性特征性的腎小球損傷起重要作用。為什么僅某些冷球蛋白復(fù)合物沉積于腎臟？已經(jīng)清楚促進(jìn)包含冷球蛋白在內(nèi)的免疫復(fù)合物沉積于腎臟的因素有血素有血流動(dòng)力學(xué)，與活化補(bǔ)體成分如結(jié)合的能力，與腎小球基膜成分如纖維連接蛋白或與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合的能力，但這些因素的特異性尚有待進(jìn)一步明確［30］.從動(dòng)物模型得到的啟示轉(zhuǎn)基因小鼠是第一個(gè)可復(fù)制的和的動(dòng)物模型［］,對(duì)其研究的比較深入，是由個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，與受體和受體a鏈復(fù)合物共同表達(dá)于單核細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和細(xì)胞，它們相互作用促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和分化，在不同啟動(dòng)因子調(diào)控下的轉(zhuǎn)基因小鼠，可產(chǎn)生冷球蛋白血癥，有多器官損害的表現(xiàn)，腎臟損害與人類非常類似。誘導(dǎo)冷球蛋白產(chǎn)生的機(jī)制仍不清楚，研究顯示，過表達(dá)干擾了細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，導(dǎo)致了早期成熟階段的細(xì)胞增加，并證實(shí)的效應(yīng)不信賴任何輔助和調(diào)節(jié)細(xì)胞活性［卜在對(duì)輔助細(xì)胞受體基因修飾，細(xì)胞“敲除”，也可出現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠典型的細(xì)胞改變，轉(zhuǎn)基因模型腎臟損傷的研究顯示，受損腎小球種絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，蛋白酶連結(jié)素1和纖維蛋白酶原激活劑（）表達(dá)上調(diào)［］這種絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員通過抑制凝血酶，血漿和組織纖維蛋質(zhì)產(chǎn)生和凝血，進(jìn)一步研究顯示從小鼠獲得的包含致病性冷球蛋白的免疫復(fù)合物，在體外可以特異生長因子表達(dá)，而對(duì)組織不具有這種效應(yīng)，可直接導(dǎo)致腎小球損傷的介質(zhì)釋放，使冷球蛋白在腎小球沉積。其它冷球蛋白誘導(dǎo)腎小球腎炎模型的研究應(yīng)用補(bǔ)體成分1345和因子缺陷的小鼠，輸冷球蛋白給小鼠，檢測(cè)腎小球急性損傷早期補(bǔ)體級(jí)聯(lián)促炎癥反應(yīng)的成分，發(fā)現(xiàn)冷球蛋白在腎組織沉積導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的浸潤信賴于［］但干擾補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括減少和其它補(bǔ)體級(jí)反應(yīng)終產(chǎn)物的產(chǎn)生，并不能減輕模型小鼠的腎臟病變，因此，補(bǔ)體作為促炎癥反應(yīng)的介質(zhì)在冷球蛋白血癥相關(guān)性發(fā)病中的作用仍需進(jìn)一步研究［5現(xiàn)有研究提高了對(duì)冷球蛋白血癥病理生理的認(rèn)識(shí)，但尚未尋找到對(duì)患者有益的新的治療靶點(diǎn)，最近研究顯示酷氨酸激酶受體抑制劑能顯著抑制轉(zhuǎn)基因小鼠的冷球蛋白血癥，減輕冷球蛋白血癥的腎臟損傷及其它系統(tǒng)癥狀［36］，但其機(jī)制尚不明確，細(xì)胞計(jì)量術(shù)研究提示的作用可能與抑制骨髓細(xì)胞發(fā)育有關(guān)［7酪氨酸激酶受體蛋白作為冷球蛋白的介質(zhì)和潛在的治療靶點(diǎn)，其抑制劑制劑值得進(jìn)一步研究。相關(guān)冷球蛋白血癥性腎臟損害的治療針對(duì)相關(guān)冷球蛋白血癥發(fā)生的不同階段分別給予干預(yù)措施直接清除病毒感染對(duì)有慢性活動(dòng)性肝炎的患者，清除病毒血癥是首要的，推薦長效干擾素聯(lián)合利巴韋林I)持續(xù)病毒應(yīng)答I)率達(dá)［43、44］，但其遠(yuǎn)期效果尚不明確，同時(shí)需建立更好的評(píng)價(jià)治療效果的指標(biāo)（如基因型、宿主等位基因）值得期待的是，隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，以重組蛋白疫苗為基礎(chǔ)的治療可能控制病毒感染［45］.需要強(qiáng)調(diào)的是對(duì)存在危及生命的快速進(jìn)展性并發(fā)癥（如腎小球腎炎，感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變，廣泛的血管炎）無論是否活動(dòng)，都應(yīng)采用血漿置換聯(lián)合大劑量激素和（或利妥昔單抗）對(duì)無癥狀的患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)?？沽馨图?xì)胞增殖直接針對(duì)淋巴細(xì)胞特異的抗原，越來越多的報(bào)道顯示抗細(xì)胞的治療改善了冷球蛋白血癥包括患者的臨床癥狀。62.的5難%治性冷球蛋白血癥患者能達(dá)到完全緩解，對(duì)中重度肝外癥狀表現(xiàn)的（如腎小球腎炎、感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變，皮膚血管炎）推薦先給予治療［67但目前報(bào)道治療相關(guān)冷球蛋白血癥的病例數(shù)少，缺乏冷球蛋白血癥腎臟損害的前瞻性對(duì)照臨床試驗(yàn)來嚴(yán)格的評(píng)價(jià)和比較不同治療方案的優(yōu)州別缺乏并發(fā)癥的資料，如是否可能加重相關(guān)冷球蛋白血癥患者的病毒血癥及淋巴細(xì)胞減少后感染的并發(fā)率抗血管炎治療對(duì)輕中度血管炎病變，可單用激素，對(duì)重度的病變建議采用血漿置換聯(lián)合大劑量激素和（或）血漿置換可顯著清除循環(huán)中的免疫復(fù)合物，特別是冷球蛋白，及炎癥介質(zhì)和毒素，尤其是在合并嚴(yán)重的并發(fā)癥如活動(dòng)性更應(yīng)首選血漿置換，后給予大劑量激素和（或）防止病情的反復(fù)［］但是不主張長期使用激素或免疫抑制劑，在有效控制血管炎活動(dòng)后，主要是抗病毒治療。

圖4混合性冷球蛋白血癥治療的靶點(diǎn)C丙肝病毒；-長效干擾素；1利巴韋林;T環(huán)磷酰胺；T利妥昔單抗；F類風(fēng)濕因子圖5根據(jù)混合性冷球蛋白血癥的活動(dòng)性/嚴(yán)重性的治療c丙肝病毒；：混合性冷球蛋白血癥；:長效干擾素a：利巴韋林；：環(huán)磷酰胺；：抗單抗（利妥昔單抗）；E血漿置換；P皮質(zhì)激素相關(guān)冷球蛋白血癥并發(fā)腎臟損害時(shí)推薦根據(jù)尿蛋白水平和腎功能減退程度選擇給藥方案[51、5]4（表3）.對(duì)中量蛋白尿及腎功能損害進(jìn)展緩慢的，建議個(gè)月的長效干擾素（）I合抗病毒治療，腎功能不全時(shí)應(yīng)減少的劑量，在<?3寸，不推薦使用以避免導(dǎo)致的溶血性貧血，若在期患者使用，應(yīng)減少劑量，密切監(jiān)測(cè)血紅蛋白量，并應(yīng)用大劑量的重組紅細(xì)胞生成素（）及補(bǔ)充鐵劑一對(duì)腎病范圍蛋白尿及合并快速進(jìn)展性腎功能減退時(shí)，血漿置換聯(lián)合大劑量激素和（或）是一線治療，在病情活動(dòng)控制后，再進(jìn)行第二階段的抗病毒治療。治療肝病的不同方案已在廣泛應(yīng)用，針對(duì)腎臟病的給藥方案主要是根據(jù)治療肝病的經(jīng)驗(yàn)，仍需要更深入的研究以建立腎臟受累患者的最佳治療方案。表3丙型肝炎病毒相關(guān)冷球蛋白血癥腎臟損害的治療尿蛋白水平和腎功能減退程度治療措施中量蛋白尿和（或）腎功能>抗病毒治療（療程月）（）周皮下注射（肌酎清除率下降時(shí)調(diào)整為）或?周皮下注射（肌酐清除率下降時(shí)調(diào)整為?周）（）口服（）皮下注射，根據(jù)血水平調(diào)整劑量中量蛋白尿和（或）腎功能GF<R50ml/min.1.73抗病毒治療（，療程月）不推薦使用，應(yīng)在密切監(jiān)測(cè)以下使用：（）小劑量的，或周（）每周監(jiān)測(cè)血水平（）大劑量皮下注射，或周腎病范圍蛋白尿和（或）快速進(jìn)展性腎功能減退第口階段：（）血漿置換周，療程周（）沖擊（.連續(xù)）口服激素（逐漸減量到，療程月）（）口服（?，療程月）或，v?周，療程周第階段：血管炎活動(dòng)控制后，抗病毒治療（同上）:腎小球?yàn)V過率；:長效干擾素1e利巴韋林；t環(huán)磷酰胺；t抗單抗（利妥昔單抗）；p促紅細(xì)胞生成素；E血漿置換；P甲強(qiáng)龍；b血紅蛋白結(jié)論：對(duì)冷球蛋白血癥的發(fā)病機(jī)制，流行病學(xué)和治療仍有許多問題未能解決，如冷球蛋白如何沉積于腎臟，某些免疫球蛋白和免疫球蛋白復(fù)合物在低溫下沉淀的物理化學(xué)特性是什么，為什么僅部分感染出現(xiàn)冷球蛋白血癥，為什么相關(guān)的冷球蛋白血癥出現(xiàn)在感染后期，是什么促進(jìn)冷球蛋白血癥的產(chǎn)生和發(fā)展，為什么某些冷球蛋白更具致病性，這些問題有待進(jìn)一步的研究來回答。參考文獻(xiàn)meyerscm,seefflb,stehman-breenco,etal.hepatitiscandrenaldisease:anupdate.amjkidneydis,2003,42:631-657.ferric,zignegoal,pilerisa.Cryoglobulins（review）.jclinpathol,2002,55:4-13.mizuochit,pastorey,shikatak,etat.roleofgalactwsylationintherenalpathogenicityofmurineimmunoglobuling3monoclonalcryoglobulinsblood,2001,97:3537-3543.kurokia,kurodaykrkuchis,etat.levelofgalactosylationseterminescryoglobulinactivityofmurinelgg3monoclonalrheuma-toidfactor.blood,2002,99:2922-2928.kuroday,Kurokia,kikuchis,etal.aacriticalroleforsialylationincryoglobulinactivityofmurinelgg3monoclonalantibodies.jimmunl,2005,175:1056-1061.nasrsh,Markowitzgs,stokesmb,liferativeglomerulo-nephritiswithmonoclonallggdeposits:adistinctentitymimickingimmune-complexglomerulonephritis.kidneyint,2004,65:85-96.newkirkmm.rheumatoidfactors:hostresistanceorautoimmunity?clinimmunol,2002,104:1-13.smolenjs,steinerg.therapeuticstrategiesforrheumatoidarthritis.natrevdrugdiscov,2003,2:473-488.kayaliz,buckwoldve,zimmermanb,etal.hepatitisc,cryoglobulinemia,andcirrhosis:ameta-analysis.hepatology,2002,36:978-985.masciamt,Ferrarid,campiolid,etal.nonhcvrelatedmixedcryoglobulinemia.digliverdis,2007,39:s61-s64.bryceah,kylera,dispenzieria,etal.naturalhistoryandtherapyof66patientswithmixedcryoglobulinemia.Amjhenatol,2006,81:511-518.mcguirebm,Julianba,bynonjsjr,etal.briefcommunication:glomerulonephritisinpatientswithhepatitisccirrhosisundergoinglivertransplantation.anninternmed,2006,144:735-741.leadbetterea,Rifkinir,hohlbaumam,etal.chromatin-lggcomplexesactivatebcellsbydualengagementoflgmandtoll-likereceptors,nature,2002,416:603-607.vigliantiga,laucm,hanleytm,etal.activationofautoreactivebcellsbycpgdsdna.immunity,2003,19:837-847.tianj,Avalosam,maosy,etal.toll-likereceptor9-dependentactivationbydna-containingimmunecomplexesismediatedbyhmgb1andrage.natimmunol,2007,8:487-496.abruzzojl,Christiancl.theinductionofarheumatoidfactor-likesubstanceinrabbits.jexpmed,1961,114:791-806.marshak-rothsteina,busconil,laucm,parisonofcpgs-odns,chromatinimmunecomplexes,anddsdnafragmentimmunecomplexesinthetlr9-dependentactivationofrheumatoidfactorbcells.jendotoxinres,2004,10:247-251.charlesealpers,Kellyd.smith.cryobulinemiaandrenaldisease,currentopinioninnephrologyandhypertension.2008,17:243-249.schotte,witth,Neumannk,etal.atoll-likereceptor7singlenucleo-tidepolymorphismprotectsfromadvancedimflammationandfibrosisinmalepatientswithchronichcv-infection.jhepatol,2007,47:203-211.

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