Micron View潔凈環(huán)境微生物的調(diào)查溯源和改進(jìn)措施 ppt(2019.04.18)

MicronView全國(guó)藥品微生物檢驗(yàn)控制技術(shù)精要2019潔凈環(huán)境微生物的調(diào)查溯源和改進(jìn)措施蔣箭平MicronView,

Ltd.2019年4月1MicronView內(nèi)容提要?

(1)瞬時(shí)微生物檢測(cè)技術(shù)概述?

(2)新型儀器環(huán)境監(jiān)測(cè)限的設(shè)置建議:–

統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制方法應(yīng)用–

對(duì)照測(cè)試方法簡(jiǎn)介?

(3)應(yīng)用實(shí)例

:–

藥房配藥室污染溯源–

芯片制造潔凈室空氣潔凈度普查–

配藥過(guò)程空氣潔凈度趨勢(shì)分析2MicronView制藥潔凈區(qū)污染的一些缺陷及關(guān)鍵性評(píng)估的必要性瞬時(shí)微生物檢測(cè)用于提高可檢測(cè)性●關(guān)鍵區(qū)普查–防患于未然●溯源分析–及時(shí)解決問(wèn)題3MicronView瞬時(shí)微生物檢測(cè)技術(shù)幫助溯源分析、糾正不良無(wú)菌操作FDA給Celltrion,Inc.的警告信320-18-28：引用自

/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm594395.htm無(wú)菌行為不規(guī)范2017年5月23日，我們調(diào)查人員在XX產(chǎn)品XX批裝配和灌裝時(shí)發(fā)現(xiàn)多個(gè)不良無(wú)菌做法。例如，在西林瓶無(wú)菌灌裝中，一名操作員使用RABSXX越過(guò)裝塞子的缽子里暴露的無(wú)菌塞子來(lái)移除卡住的塞子。該RABSXX里塞子缽上方單向流被中斷，帶來(lái)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。在操作員移除了卡住的塞子后，灌裝線重新啟動(dòng)，但受影響的塞子并未清出。4MicronView(1)瞬時(shí)微生物檢測(cè)技術(shù)概述5MicronView(1)瞬時(shí)微生物檢測(cè)技術(shù)概述?

制藥業(yè)的環(huán)境污染監(jiān)控關(guān)系到患者健康，盡快得到微生物測(cè)試結(jié)果有利于保障藥品安全。及時(shí)獲得測(cè)試結(jié)果亦有助于改善制藥過(guò)程的效率。?

目前市面上有幾家提供浮游菌瞬測(cè)儀的公司

(IMD,BioLaz,BioTrak,BAMS)–

浮游菌瞬測(cè)儀的原理是利用微生物細(xì)胞里的新陳代謝產(chǎn)物所發(fā)出的熒光作為生物標(biāo)記從而進(jìn)行實(shí)時(shí)探測(cè)?

熒光生物標(biāo)記物為NADH(煙酰輔酶Ⅰ)及

riboflavin(核黃素)?

浮游菌瞬測(cè)儀的特點(diǎn)為–

實(shí)時(shí)探測(cè)環(huán)境中的微生物–

無(wú)需樣品制備，無(wú)需試劑–

可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)監(jiān)控6MicronView浮游菌瞬測(cè)儀工作原理—生物標(biāo)記物熒光發(fā)射譜可以利用405nm光源激發(fā)(Hilletal,Field

Ana.Chem.&

Tech,

3(4-5),221,1999)7MicronView示例：MICORNVIEW浮游菌實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)BAMS工作原理①

405nm波長(zhǎng)的激光照射采樣氣體②

所有活性和非活性的粒子均發(fā)生散射③

活性顆粒中的NADH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）和核黃素會(huì)發(fā)出熒光④

BAMS同時(shí)檢測(cè)散射光和熒光?

非活性粒子產(chǎn)生散射光?

活性粒子產(chǎn)生散射光，熒光并且可以培養(yǎng)?

VBNC活性粒子（ViableButNon-Culturable）產(chǎn)生散射光，熒光并且不能在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)?

一個(gè)熒光顆粒=一個(gè)微生物顆粒8MicronView示例:MICORNVIEW浮游菌實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)BAMS監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)9MicronView《USP1223》驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的一些驗(yàn)收指標(biāo)?

制藥廠在做新型微生物探測(cè)儀器驗(yàn)證測(cè)試時(shí)需要遵循一定的法規(guī)指南，比如《USP1223》（或歐盟《EP516》，PDATR33,《中國(guó)藥典-9201》等）–全盤的《中國(guó)藥典-9201》的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)需要發(fā)菌實(shí)驗(yàn),

必須由廠家來(lái)做?

但《USP1223》驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中的某些驗(yàn)收指標(biāo)可以在不同級(jí)別的潔凈室里測(cè)試,比如–

檢測(cè)極限(limitofdetection)–

線性指數(shù)(linearity)10MicronView(2)新型儀器環(huán)境監(jiān)測(cè)限的設(shè)置建議11MicronView(2)新的監(jiān)測(cè)限的設(shè)置?

在制藥業(yè)環(huán)境監(jiān)測(cè)工作里，對(duì)新型儀器要做新的環(huán)境監(jiān)測(cè)限的設(shè)置–

尤其是浮游菌瞬測(cè)儀這樣與常規(guī)方法迥然不同的技術(shù)，更需要詳盡的設(shè)置程序?

新的監(jiān)測(cè)限的設(shè)置程序–

可比性測(cè)試方案(ComparabilityTest

Protocol)—數(shù)據(jù)采集–

統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制管制圖方法—實(shí)際生產(chǎn)操作過(guò)程里收集數(shù)據(jù)以建立新的監(jiān)測(cè)限?

應(yīng)用實(shí)例:浮游菌瞬測(cè)儀IMD在制藥車間里的監(jiān)測(cè)12MicronView?

如果一個(gè)無(wú)菌車間的環(huán)境是在穩(wěn)定的統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)下的，那么該環(huán)境里的微生物的分布應(yīng)該是隨機(jī)的?

以此狀態(tài)下所測(cè)數(shù)據(jù)作為新型儀器測(cè)量數(shù)值的基線?

如果一個(gè)無(wú)菌車間的環(huán)境出現(xiàn)微生物污染入侵，這個(gè)異?，F(xiàn)象會(huì)有統(tǒng)計(jì)表征–

微生物計(jì)數(shù)超過(guò)上下控制幅度（即「過(guò)程固有界限」），幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方差以外–

利用統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制管制圖方法可以識(shí)別出異常現(xiàn)象，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題.?

利用統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制方法來(lái)建立新的監(jiān)測(cè)限–

應(yīng)用實(shí)例見(jiàn)下列13MicronView應(yīng)用示范

無(wú)菌車間環(huán)境監(jiān)測(cè)?

2007年在Bayer的ISO7／8／9級(jí)生產(chǎn)線上浮游菌瞬測(cè)儀IMD與浮游菌采樣器SAS對(duì)比數(shù)據(jù)–

InBhupathirajuetal,BioPharm

International

magazine(Sep2007)ClassDBioVigilantCountsFigure

4.

Evaluationofmicrobialcountsinenvironmentalairinapharmaceuticalcleanroom(ClassD,Class100,000)environmentusingIMD-A

andSASairsampler14MicronView應(yīng)用示范

新監(jiān)測(cè)限設(shè)置測(cè)試的要求?

(1)確認(rèn)進(jìn)行測(cè)試的車間的環(huán)境的確是在符合規(guī)范的狀態(tài)–

可比性測(cè)試方案:采集浮游菌瞬測(cè)儀與浮游菌采樣器同時(shí)測(cè)試對(duì)比數(shù)據(jù)–利用常規(guī)微生物方法（SAS浮游菌采樣器）來(lái)驗(yàn)證新型儀器（IMD浮游菌瞬測(cè)儀）–

測(cè)試結(jié)果:見(jiàn)上個(gè)幻燈片?

該車間微生物數(shù)量符合法規(guī)要求?

常規(guī)微生物方法（SAS浮游菌采樣器）和驗(yàn)證新型儀器（IMD浮游菌瞬測(cè)儀）的相關(guān)性符合要求?

(2)數(shù)據(jù)采集–

采樣數(shù)量符合統(tǒng)計(jì)計(jì)算的要求–

數(shù)據(jù)是在同一個(gè)車間正常運(yùn)行時(shí)采集的?

(3)利用從可比性測(cè)試中采集的數(shù)據(jù)來(lái)設(shè)置新的監(jiān)測(cè)限–

計(jì)算方法:統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制公式15MicronView應(yīng)用示范?

(1)數(shù)據(jù)處理–

從IMD數(shù)據(jù)中計(jì)算出?

平均值x=370?

標(biāo)準(zhǔn)方差

σ=374–

從IMD和SAS數(shù)據(jù)中計(jì)算出?

平均值(IMD/SAS)=24(表明兩個(gè)儀器之間靈敏度的差別)?

(2)估算警戒限–

警戒限是特定潔凈室的特征，不同潔凈室可以有不同的警戒限.–

利用統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制管制圖中的“控制幅度”來(lái)計(jì)算警戒限–

控制幅度(UCL)=x+3σ–

警戒限=370+3x374=1492/m3?

(3)估算行動(dòng)限–

行動(dòng)限是法規(guī)所定的–

根據(jù)新型儀器增強(qiáng)的靈敏度來(lái)修改行動(dòng)限–

行動(dòng)限=100X24=2400/m316MicronView應(yīng)用示范ClassD

(Bayer2007)IMD

biologic

count260024002200200018001600140012001000800行動(dòng)限

ActionLevel

(Specificationlimit)警戒限Alert

level(Upper

ControlLimit)600Mean

count=37040020000510

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65Day17MicronView(3)浮游菌瞬測(cè)儀應(yīng)用實(shí)例18MicronView(3)應(yīng)用實(shí)例?

浮游菌瞬測(cè)儀是環(huán)境監(jiān)控及防止微生物侵入的有效工具–

驗(yàn)證無(wú)菌操作環(huán)境–

診斷環(huán)境防污染缺陷及污染源溯源分析?

應(yīng)用實(shí)例:–

(1)制藥車間污染源溯源分析–

(2):Pfizer

CaseStudy–

(3)手術(shù)室BAMS與浮游菌采樣對(duì)比實(shí)驗(yàn)–

(4)車間操作員無(wú)菌作業(yè)培訓(xùn)19MicronView實(shí)例1:制藥車間污染源溯源分析—方格檢測(cè)法?

X公司有一個(gè)無(wú)菌配藥室（4米X8米），室內(nèi)有兩個(gè)層流防污染操作臺(tái)。該室內(nèi)維持正壓。–

這個(gè)無(wú)菌配藥室發(fā)現(xiàn)有微生物侵入。?

利用浮游菌瞬測(cè)儀IMD做溯源分析查找污染源。–

方格檢測(cè)法:室內(nèi)劃出4X7個(gè)方格，用浮游菌瞬測(cè)儀測(cè)試了28個(gè)點(diǎn)。20MicronView實(shí)例1:無(wú)菌配藥室建筑圖入口無(wú)菌配藥室21MicronView實(shí)例1:浮游菌瞬測(cè)儀方格測(cè)試圖（微生物數(shù)）入口Company

X

Fill

Room

IMD

Biologic

Counts

09/09/2008:two

hoods

at

(2,

S1)

and

(6,

S1);

entrance

door

at

(7,

S3)22MicronView實(shí)例1:方格測(cè)試結(jié)論?

方格測(cè)試數(shù)據(jù)分析–

方格測(cè)試圖顯示出微生物數(shù)目在入口處最高，如上圖所示。?

溯源分析結(jié)論:這個(gè)無(wú)菌配藥室室內(nèi)的正壓不夠，導(dǎo)致微生物從入口處侵入。23MicronView實(shí)例1:改進(jìn)之后的方格測(cè)試圖浮游菌瞬測(cè)儀方格測(cè)試圖（微生物數(shù)）入口IMD

bio-countCompany

X

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Room

IMD

Biologic

Counts

09/09/2008:two

hoods

at

(2,

S1)

and

(6,

S1);

entrance

door

at

(7,

S3)24MicronView實(shí)例2:HassleholmandKarlstad

Hospital手術(shù)室BAMS與浮游菌采樣對(duì)比實(shí)驗(yàn)BAMS與浮游菌采樣器存在很好的線性關(guān)系Z-NAV-a

qualityassurancesystem

for

real-timemonitoringofairqualityinsurgeryroomsReportby

JohanNordenadler,PhDKarolinska25MicronView實(shí)例-3:Pfizer

CaseStudy:RapidMicrobial

MethodsFor

ManufacturingRecovery

AfterHurricaneMaría1.

AssessmentofHEPA

Filters’

Integrity評(píng)估HEPA完整性，能同時(shí)評(píng)估塵埃粒子和實(shí)時(shí)微生物水平2.

AssessmentofProductionRoomsforEnvironmental

AirMicrobialQuality評(píng)估生產(chǎn)房間空氣微生物負(fù)載水平，利于快速的低風(fēng)險(xiǎn)放行房間26Link：/doc/pfizer-case-study-rapid-microbial-methods-for-manufacturing-recovery-after-hurricane-mar-a-0001MicronView實(shí)例4:MICRONVIEW浮游菌瞬測(cè)儀BAMS協(xié)助制藥車間操作員無(wú)菌作業(yè)培訓(xùn)?

（1）潔凈工作服質(zhì)量驗(yàn)證;?

（2）無(wú)菌操作規(guī)程訓(xùn)練:

動(dòng)作幅度等;?

（3）模擬操作考核。27MicronView實(shí)例4:

這是在一個(gè)無(wú)菌操作模擬實(shí)驗(yàn)箱里用MICRONVIEW浮游菌實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)BAMS做無(wú)菌操作規(guī)程訓(xùn)練鳴謝JohanNordenadler28MicronView實(shí)例4:

無(wú)菌操作模擬—浮游菌瞬測(cè)儀BAMS數(shù)據(jù)圖2016-12-1311:34:362016-12-1311:37:012016-12-1311:35:41揮動(dòng)雙臂屈膝下蹲來(lái)回走動(dòng)29MicronView實(shí)例4:浮游菌瞬測(cè)儀在無(wú)