直擊-ASCVD糖尿病合并高膽固醇血癥患者優(yōu)化他汀治療-加審批號課件

直擊ASCVD

糖尿病合并高膽固醇血癥患者優(yōu)化他汀治療SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日Diabetesexposure高血糖高胰島素血癥終末期糖基化產物血流障礙糖尿病慢性并發(fā)癥Joslin‘sdiabetesmellitus,14thEdition,Chapter47.脂代謝紊亂糖尿病不僅僅是血糖異常，常同時合并

“多種代謝異?！毖苁湛s高血壓血管內皮平滑肌細胞生長氧化應激蛋白激酶C活化糖基化終產物受體活化胰島素抵抗高血糖糖尿病通過多種途徑促進動脈粥樣硬化JAMA.2002;287(19):2570-2581.動脈粥樣硬化↓NO↑內皮素-1↑血管緊張素-II↓NO↑NF-κB活化↑血管緊張素-II↑激活蛋白-1活化↓NO↑組織因子↑纖溶酶原激活物抑制劑-1↓環(huán)前列腺素血管內皮炎癥趨化因子釋放細胞因子釋放細胞粘附分子表達血栓形成高凝狀態(tài)血小板活化纖維蛋白溶解減少過量自由脂肪酸糖尿病多個斑塊破裂的比例(%)糖尿病患者的動脈粥樣硬化更嚴重JACCCardiovascImaging.2009Mar;2(3):339-49.多支血管病變的比例(%)P<0.001P=0.001ACS患者(N=422)，進行冠脈血管內超聲檢查(IVUS)糖尿病患者中多支血管病變更常見糖尿病患者中斑塊破裂比例更高動脈粥樣硬化與CVD關系密切泡沫細胞脂質條紋內膜損傷動脈粥樣硬化形成纖維斑塊復雜病變/斑塊破裂卒中TIAMI心絞痛腎動脈粥樣硬化性狹窄PADAmJCardiol.1998;82:23S-27S.JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934.動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）

走入指南，成為新術語JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934./patient-centered.心肌梗死急性冠脈綜合征穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他血管重建手術短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動脈粥樣硬化性疾病其他動脈粥樣硬化性疾病，如頸動脈斑塊影像學研究確認動脈粥樣硬化證據，如：冠狀動脈或CT血管造影等ASCVD包括：2013ACC/AHA:ASCVDGuideline2014NLA:血脂異常管理建議糖尿病患者需警惕ASCVD超過1/3的中國糖尿病患者合并CVDHealthQualLifeOutcomes.2010Jun26;8:62.慢性并發(fā)癥發(fā)生率從上海、成都、北京和廣州入選1,524例2型糖尿病門診患者，以問卷調查的方式收集并發(fā)癥信息，其中52%的患者至少有一個慢性并發(fā)癥。CVD是中國糖尿病患者死亡的主要原因中國糖尿病雜志.2009,17(1):6-8.2型糖尿病住院患者死因分類選擇全國三級甲等醫(yī)院，回顧性收集所有1991-2005年住院患者中伴有DM的死亡患者病歷，根據ICD-10確定根本死因。共入選15個省市2895個病例。糖尿病患者中ASCVD危害嚴重我們該如何遏制？SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日綜合管理中LDL-C達標率的提高最為顯著AnnInternMed.2006Apr4;144(7):465-74.NEnglJMed.2013Apr25;368(17):1613-24.1%23%0.4%達標率（%）達標率（%）8.3%20.6%7.5%LDL-C達標率提升幅度最大STENO-2研究延長期：

強化綜合管理使ASCVD事件下降更多NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.強化治療常規(guī)治療ASCVD事件例數入選160例糖尿病患者，隨機接受強化或常規(guī)的多因素綜合治療，隨訪13.3年。與常規(guī)治療相比，強化治療使心血管疾病死亡率下降57%（P=0.04），心血管事件減少59%（P＜0.001）死于心血管疾病卒中心梗冠狀動脈旁路移植術冠狀動脈介入手術血運重建截肢強化治療與常規(guī)治療相比，LDL-C水平差異顯著NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.強化治療常規(guī)治療患者達標比例（%）HbA1c＜6.5%收縮壓＜130mmHg膽固醇＜175mg/dl甘油三酯＜150mg/dl舒張壓＜80mmHg強化治療VS常規(guī)治療LDL-C（mg/dl）：83VS126P<0.01HDL-C（mg/dl）：47VS45P=NS3B研究：中國糖尿病綜合管理成效斐然3B研究：橫斷面、多中心、觀察性研究，于2010年8月-2011年3月，在全國104家醫(yī)院（包括1級、2級、3級醫(yī)院）入選25,817例2型糖尿病患者AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.達標率（%）LDL-C是中國糖尿病綜合管理薄弱環(huán)節(jié)擴大了他汀應用人群

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀vs.安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風險1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風險2009ARMYDA-RECAPTURENAPLESII為ACS-PCI圍手術期他汀使用提供了證據他汀與ASCVD：近20年循證奠定他汀降低ASCVD事件的基石地位1970s毒性藥物1976年，日本伊藤教授從桔青霉素培養(yǎng)液中發(fā)現美伐他汀，但因腸道毒性反應夭折1980s降膽固醇藥物1987年洛伐他汀作為降膽固醇藥物首次被FDA批準上市，之后不同他汀相繼上市1990s降低ASCVD事件和死亡藥物1994年，4S首次證實他汀降低CHD患者死亡風險，之后開始了如何使用他汀更多降低ASCVD事件的探索他汀認識的歷史演變：不只是降膽固醇藥物，更是ASCVD保護藥物以他汀為對照，盡管加用了其他調脂藥，

但未能更多降低ASCVD事件研究治療干預隨訪時間主要終點結果ACCORD1辛伐他汀+非諾貝特4.7年非致死性MI、非致死性卒中或CV死亡↓8%，P=0.32AIM-HIGH2辛伐他汀+緩釋煙酸3年冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中、ACS住院、冠脈或腦血管重建↑2%P=0.79HPS2-THRIVE3辛伐他汀+緩釋煙酸/拉羅匹侖3.9年主要血管事件：包括非致死性MI、冠脈死亡、卒中或動脈血管重建↓4%，P=0.29IMPROVE-IT4辛伐他汀+依折麥布2.5年所有心血管事件死亡、非致死性冠脈事件、非致死性卒中未完成（計劃2014年完成）NEnglJMed2010;362:1563-1574.NEnglJMed2011;365:2255-67.NEnglJMed.2014Jul17;371(3):203-12./show/NCT00202878.眾多指南推薦糖尿病患者

積極啟動他汀治療，降低ASCVD風險Canada：他汀推薦至最大可耐受的批準劑量以達到LDL-C目標值（加拿大指南）3ADA：LDL-C不是啟動他汀的標準（美國糖尿病協(xié)會指南）1AACE：依據心血管風險啟動他?。绹鴥确置趨f(xié)會指南）2EASD：推薦高危和極高危DM患者使用他汀治療（歐洲糖尿病協(xié)會指南）4AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014Jan;37Suppl1:S14-80.GarberAJ,AbrahamsonMJ,etal.

EndocrPract.2013May-Jun;19(3):536-57.CanJDiabetes.2013;37(Suppl1)S1-S212.EurHeartJ.2013Oct;34(39):3035-87.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.所有下列糖尿病患者，無論基線血脂水平如何，應該在生活方式干預的基礎上使用他汀類藥物（部分節(jié)選）5：有明確的心血管疾病沒有心血管疾病，但是年齡超過40歲并有≥1項CVD危險因素（早發(fā)性CVD家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂、蛋白尿）哪些糖尿病患者應積極啟動他汀治療

以降低ASCVD風險？心肌梗死急性冠脈綜合征穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他血管重建手術短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動脈粥樣硬化性疾病其他動脈粥樣硬化性疾病，如頸動脈斑塊影像學研究確認動脈粥樣硬化證據，如：冠狀動脈或CT血管造影等糖尿病患者有ASCVD1,2無ASCVD年齡超過40歲并有≥1項危險因素（早發(fā)性心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂、蛋白尿）3,4LDL-C目標3,4：<1.8mmo/L(70mg/dl)LDL-C目標3,4：<2.6mmo/L(100mg/dl)JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934./patient-centered.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.是唯一專門在糖尿病合并高膽固醇血癥患者中被證實可降低主要ASCVD事件的他汀，并且安全性良好立普妥?入選患者(n=2838):在英國和愛爾蘭的132所研究中心登記注冊2型糖尿病，無CVD病史至少一個危險因素（高血壓、吸煙、蛋白尿等），LDL-C≤4.14mmol/L(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75歲立普妥?10mg/天安慰劑304個主要終點事件隨機主要終點事件包括：急性冠心病事件（心梗包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛，急性冠心病死亡、心臟驟停復蘇）、冠脈血管重建術和腦卒中(致死性和非致死性）CARDS：唯一針對糖尿病伴高膽固醇血癥患者

的他汀一級預防研究Lancet.2004;364:685-696.CARDS：立普妥?顯著降低糖尿病伴

高膽固醇血癥患者的主要ASCVD事件*隨訪時間（年）Lancet.2004;364:685-696.安慰劑立普妥?10mg累積危險(%)051015012344.75由于療效顯著，研究比預期提前2年結束主要終點事件*-37%（P=0.001）*主要終點事件包括：急性冠心病事件（心梗包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛，急性冠心病死亡、心臟驟停復蘇）、冠脈血管重建術和腦卒中(致死性和非致死性）CARDS：立普妥?顯著降低糖尿病伴

高膽固醇血癥患者的卒中事件隨訪時間（年）DiabetMed.2007Dec;24(12):1313-21.安慰劑立普妥?10mg累積危險(%)由于療效顯著，研究比預期提前2年結束卒中-48%（P=0.016）立普妥?10-80mg廣泛滿足

糖尿病合并高膽固醇血癥患者治療需求立普妥?產品說明書.2014年7月11日版.SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日PLANETⅠ研究：

比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對腎臟影響的差異瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀

40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀

80mg0452周階段1階段2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關系評估自基線到26周和52周的GFR改變PLANETⅠ研究：糖尿病患者353人，伴有中度蛋白尿，空腹LDL-C≥90mg/dl，接受ACEI和/或ARB治療>3月研究基金來自于阿斯利康公司研究分組2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7在伴有中度蛋白尿的糖尿病患者中，

立普妥?被證實腎臟安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NS12.6%P=0.033eGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NS立普妥?不增加蛋白尿立普妥?對eGFR無不良影響2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7立普妥?用于腎功能不全患者無需調整劑量各他汀產品說明書中對腎功能不全患者的使用說明立普妥?1腎功能不全患者無需調整劑量辛伐他汀2輕、中度腎功能不全患者不需調整劑量嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）應慎用本品，此類患者的起始劑量應為5mg，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀3輕、中度腎功能損害的患者不需調整劑量重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有劑量立普妥?產品說明書.2014年7月11日版.舒降之?產品說明書.2010年07月05日版.可定?產品說明書.2011年01月05日版.立普妥?10-80mg

在亞裔和非亞裔人群擁有一致的安全性回顧性分析，入選63項立普妥隨機對照研究，共77,949例患者數據，其中3191例為亞裔患者，評估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性1總體安全性不良事件亞裔人群與全部研究人群相似嚴重不良事件由于不良事件/嚴重不良事件退出研究治療相關的嚴重不良事件亞裔人群非常罕見不良事件（全因死亡和治療相關）與劑量的相關性無劑量相關性肝臟安全性ALT/AST>3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無CK>10倍正常上限亞裔人群8例立普妥?產品說明書提示，立普妥?偶可引起肌病。詳細不良反應及處理請參考說明書2ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11-14,2012;Beijing,China.立普妥?產品說明書.2014年7月11日版.立普妥?簡要處方資料【適應癥】 高膽固醇血癥：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血癥患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療