第2章 體內(nèi)藥物分析的相關(guān)基礎(chǔ)理論概述課件

第二章體內(nèi)藥物分析的相關(guān)基礎(chǔ)理論概述

機(jī)能教研室

曹國(guó)珍第一節(jié)

藥物體內(nèi)過(guò)程一.藥物的吸收：

1.給藥途徑：血管內(nèi)和血管外

2.藥物吸收的影響因素（1）藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度（2）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)類型（3）藥物的劑型（4）吸收部位的血流狀況（5）給藥途經(jīng)

3.藥物吸收的部位

3.1胃腸吸收（1）胃吸收A:崩解后溶于胃酸才能吸收B:胃酸pH低，有機(jī)弱酸性藥物易在胃中吸收C:pKa相近的情況下，分子狀態(tài)藥物中脂溶性大者吸收快D:藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間短，吸收有限E:有些藥物胃刺激性大，胃內(nèi)易分解（2）小腸吸收A:藥物在小腸停留時(shí)間長(zhǎng)，小腸吸收面積大，為藥物主要吸收部位B:有機(jī)弱堿性藥物易在小腸中吸收C:腸溶片、腸溶膠囊到達(dá)腸道后崩解、溶解、吸收，避免了藥物的胃刺激

3.2注射部位的吸收（1）優(yōu)點(diǎn)A:適于胃腸中易降解的藥物B:大量而迅速地在肝臟首過(guò)代謝的藥物C:促進(jìn)藥物的藥理作用盡快發(fā)生D:保證患者用藥的依從性（2）特點(diǎn)

A:脂溶性藥物必須有一定的水用性B:脂溶性藥物對(duì)其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有幫助C:注射部位血液循環(huán)狀態(tài)影響藥物吸收D:不同的肌肉群吸收藥物的速度不同

3.3黏膜與皮膚吸收（1）黏膜吸收A:藥物吸收量少，主要發(fā)揮局部作用B:適合首過(guò)效應(yīng)顯著的藥物（2）皮膚吸收

A:脂溶性藥物易自皮膚吸收B:炎癥、創(chuàng)傷性皮膚和單薄部位的皮膚易于藥物吸收C:除產(chǎn)生局部作用外，有些藥物也能產(chǎn)生全身作用（2）肺部藥物的吸收A:揮發(fā)性、氣體性藥物亦被動(dòng)擴(kuò)散的方式吸收B:顆粒越小吸收越快，大于20μm易在支氣管沉積，小于1μm顆粒直接達(dá)到肺泡吸收C:適合麻醉藥和平喘藥二

藥物的分布1.藥物分布的影響因素（1）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

A:有機(jī)弱酸性藥物分布細(xì)胞外液（pH7.4）B:有機(jī)弱堿性藥物分布細(xì)胞內(nèi)液（pH7.0）C:蛋白結(jié)合率高的藥物主要分布于細(xì)胞外液D:游離型、未解離的脂溶性藥物分布于細(xì)胞內(nèi)E:能與細(xì)胞內(nèi)組分結(jié)合的藥物分布于細(xì)胞內(nèi)（2）血流量與膜通透性A:灌注速度

組織灌注速度差異大（10-0.02ml/min），藥物在血流豐富的組織的分布比血流少的組織迅速。B:膜的通透性

藥物穿越的屏障可為單層的細(xì)胞，也可為數(shù)層細(xì)胞。小分子藥物（100-200）外，大多數(shù)藥物不能通過(guò)細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)運(yùn)，而以一定的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制通過(guò)細(xì)胞。

B:胎盤屏障藥物轉(zhuǎn)運(yùn)以被動(dòng)擴(kuò)散為主母體中的藥物多數(shù)能通過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)脂溶性藥物易通過(guò)胎盤分子量大小影響胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的因素注意藥物的致畸作用（4）藥物與蛋白結(jié)合A:游離型與結(jié)合型藥物藥物和蛋白結(jié)合是可逆的平衡血漿蛋白：白蛋白、a-酸性糖蛋白、脂蛋白藥物總濃度（Ct）藥物的血漿蛋白結(jié)合率藥物與蛋白結(jié)合是以非共價(jià)鍵的形式B:蛋白結(jié)合的影響因素

藥物的濃度和蛋白的含量藥物與蛋白結(jié)合點(diǎn)的的親和力蛋白結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目三.藥物的生物轉(zhuǎn)化：

1.藥物代謝的反應(yīng)類型及過(guò)程（1）藥物代謝的化學(xué)途徑及部位

A:主要在肝臟進(jìn)行B:血液、胃腸道、肺、皮膚、腎臟等也發(fā)生C:亞細(xì)胞水平：藥物代謝酶位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體、胞液等內(nèi)D:最重要的藥物代謝酶為微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)E:許多藥物均可通過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化（2）藥物代謝的反應(yīng)類型及特征A:藥物代謝反應(yīng)Ⅰ相反應(yīng)、Ⅱ相反應(yīng)

B:氧化反應(yīng)常見(jiàn)的碳原子氧化C:還原反應(yīng)分子中的酮基被還原成醇基

D:水解反應(yīng)酯酶和酰胺酶水化和分解酯類和酰類化合物

E:結(jié)合反應(yīng)藥物經(jīng)過(guò)Ⅰ相反應(yīng)，分子中增加了極性基團(tuán)，然后再發(fā)生Ⅱ相反應(yīng)，從尿液中排出。F:Ⅱ相反應(yīng)的結(jié)合劑葡萄糖醛酸等

G:乙?；磻?yīng)類似于結(jié)合反應(yīng)，是異煙肼、磺胺類等代謝的主要途徑，是一種特殊的代謝形式，代謝物的極性低于母體藥物2.藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性

A:代謝產(chǎn)物失去藥理活性B:原來(lái)無(wú)活性轉(zhuǎn)化成有活性C:藥理作用類型發(fā)生改變D:產(chǎn)生有毒性物質(zhì)3.影響藥物代謝產(chǎn)物的因素A:藥物代謝的個(gè)體差異不同種族之間；遺傳因素（多態(tài)性，快代謝和慢代謝）；環(huán)境因素B:年齡和性別對(duì)藥物代謝的影響

C:藥物相互作用對(duì)藥物代謝的影響

主要表現(xiàn)在肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制作用

D:疾病對(duì)藥物代謝的影響三.藥物的排泄：器官（腎臟、肝膽、腸道等）。

1.腎排泄腎臟是排泄藥物和代謝物的重要器官。藥物的排泄率=腎小球?yàn)V過(guò)率+腎小管分泌率-腎小管重吸收率

（1）腎小球?yàn)V過(guò)

A:臨床以內(nèi)源性肌酐清除率為腎小球?yàn)V過(guò)率指標(biāo)125ml/min。B:腎小球?yàn)V過(guò)率代表腎功能C:能濾過(guò)游離型藥物或代謝物，結(jié)合型藥物不能濾過(guò)（2）腎小管的主動(dòng)分泌

A:主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程B:分泌機(jī)制相同的兩類藥物合用，競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥物分泌C:藥物的排泄率大于濾過(guò)率，腎小管主動(dòng)分泌參與藥物代謝（3）腎小管的重吸收

A:藥物的排泄率小于腎小球?yàn)V過(guò)率，腎小管重吸收B:主動(dòng)重吸收將腎小管內(nèi)溶質(zhì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管外的組織C:被動(dòng)重吸收

3.其他排泄途徑

呼吸道、外分泌腺等

A:揮發(fā)性和醇類藥物可經(jīng)非呼出排泄，次要

B:乳汁藥物排泄注意對(duì)新生兒的影響

C:影響藥物乳汁分泌的因素

母體血漿穩(wěn)態(tài)濃度藥物分子量大小藥物血漿蛋白結(jié)合率藥物的脂溶性

第二節(jié)血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系（1）時(shí)效關(guān)系和時(shí)效曲線

時(shí)-效關(guān)系：用藥之后隨著時(shí)間的推移，藥物作用動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。時(shí)-效曲線：時(shí)間為縱坐標(biāo)，藥物作用強(qiáng)度為橫坐標(biāo)作圖

A:起效時(shí)間B:最大效應(yīng)時(shí)間C:療效維持時(shí)間D:作用殘留時(shí)間（2）時(shí)效曲線與血漿藥-時(shí)曲線

藥-時(shí)曲線：

藥物濃度-藥物效應(yīng)曲線：A:最小有效血濃度B:最大效應(yīng)血濃度C:療效維持血濃度范圍D:作用維持時(shí)間E:有效血藥濃度范圍F:特殊情況代謝物發(fā)揮藥理作用；藥物濃度增高藥效不增高等；代謝產(chǎn)物T1/2較長(zhǎng)，且有活性，原形藥物濃度降低，仍保持藥理作用（3）藥物蓄積、作用蓄積和中毒反應(yīng)

藥物蓄積：在前次給藥的體內(nèi)藥物尚未完全消除之前第二次給藥，會(huì)產(chǎn)生體內(nèi)藥物蓄積。

作用蓄積：在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”內(nèi)第二次給藥，會(huì)產(chǎn)生藥物作用蓄積。

中毒反應(yīng)：藥物蓄積或作用蓄積達(dá)到一定程度就會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)

2.藥物臨床效應(yīng)的個(gè)體差異A:藥物方面B:機(jī)體方面C:遺傳方面D:環(huán)境方面二.游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系

目前，血藥濃度及藥動(dòng)學(xué)研究都是通過(guò)測(cè)定總濃度，一般總濃度能反映藥效，有時(shí)不能反映藥效。

A:與血漿蛋白有高親和力的，血漿蛋白結(jié)合呈明顯的濃度依賴性，可導(dǎo)致游離形藥物的非線性藥代動(dòng)力學(xué)。B:疾?。ǜ?、腎疾病）改變藥物與血漿蛋白的結(jié)合率D:有些藥物血漿蛋白結(jié)合率存在個(gè)體差異E:藥物作用強(qiáng)弱與細(xì)胞外液濃度相關(guān)，細(xì)胞外液濃度與血液濃度相關(guān)三.活性代謝物與藥效的關(guān)系A(chǔ):許多藥物在體內(nèi)形成具藥理活性的代謝產(chǎn)物；B:全部的藥效和毒性均有特定的代謝物產(chǎn)生時(shí)，應(yīng)闡明藥理效應(yīng)與代謝物濃度之間的關(guān)系。C:原形藥物和代謝物均有藥理活性

效應(yīng)可能是兩者相加也可能是更復(fù)雜的關(guān)系。

四.有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)結(jié)論，對(duì)絕大多數(shù)患者適用，應(yīng)具體情況具體分析A:患者的病理生理、年齡、聯(lián)合用藥等判斷B:藥物治療幾種疾病，有效血藥濃度會(huì)隨病種改變

C:病人間存在著顯著的個(gè)體差異，可能表現(xiàn)在療效和毒性反應(yīng)中地高辛

有效濃度范圍：0.8-2.2ng/ml（與年齡和疾病相關(guān)）

第三節(jié)血藥濃度與治療藥物監(jiān)測(cè)一.與血藥濃度相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

1.藥-時(shí)曲線反映了藥物的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程

2.藥-時(shí)曲線下面積（AUC）反映藥物吸收的總量和程度

3.峰值血藥濃度（Cmax）常用于闡述血藥濃度與毒性反應(yīng)關(guān)系

4.達(dá)峰濃度時(shí)間（Tmax）機(jī)體對(duì)藥物的吸收快慢

5.生物利用度（F）是藥物吸收速度和程度的量度

6.表觀分布容積（Vd）

t時(shí)體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值Vd=Dt/Ct，用于推測(cè)藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度和組織對(duì)藥物的攝取量。2.5-36L組織分布少；=36L均勻；﹥36L分布強(qiáng)。

7.半衰期（T1/2）

藥物消除一半需要的時(shí)間（T1/2ke、T1/2β）是判斷藥物在體內(nèi)殘留的重要參數(shù)8.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）

以一定的時(shí)間間隔，用相同的劑量給藥，則血藥濃度疊加，當(dāng)藥物的吸收速率與消除速率相等時(shí)，血藥濃度在一定水平波動(dòng)。Cssmax；Cssmin二.根據(jù)T1/2確定給藥次數(shù)

1.超快速消除類藥物（T1/2≤1h）藥物的吸收、消除快不宜在體內(nèi)蓄積。日多次給藥

2.快速消除類藥物（T1/2=1-4h）藥物的吸收和消除偏快往往忽視體內(nèi)蓄積。長(zhǎng)期使用毒性增加3.中速消除類藥物（T1/2=4-8h）3-4次/日

4.慢速消除類藥物（T1/2=8-12h）2-3次/日

5.超慢速消除類藥物（T1/2=12-24h）1次/日或1次/隔日

6.非線性藥代動(dòng)力學(xué)類藥物血藥濃度檢測(cè)確定給藥劑量

7.T1/2和抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）與臨常用藥間隔抗菌藥物的T1/2短，2-3次/日。對(duì)PAE認(rèn)識(shí)，給要間隔根據(jù)MIC、MBC、PAE綜合8.通過(guò)T1/2估算體內(nèi)藥物濃度

A:一次用藥或長(zhǎng)期用藥后停藥5個(gè)半衰期消除97%

B:連續(xù)用藥5個(gè)半衰期，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，這時(shí)可檢測(cè)血藥濃度三、治療藥物監(jiān)測(cè)

治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmornitoring，TDM）又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（clinical

pharmacokineticmornitoring，CPM）。TDM的定義

通過(guò)靈敏可靠的方法，檢測(cè)病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。

TDM的臨床意義使給藥方案?jìng)€(gè)體化診斷和處理藥物過(guò)量中毒進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率降低治療費(fèi)用避免法律糾紛

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍第四節(jié)

血藥濃度測(cè)定種類一.游離型和結(jié)合型藥物總濃度測(cè)定二.游離型藥物濃度測(cè)定1.藥物和血漿蛋白結(jié)合率>80%

2.藥物治療指數(shù)窄