質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和決定權(quán)的行使

質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和

質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

陸家東（一）質(zhì)量管理理（二）藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理（三）受受權(quán)人與與藥品生生產(chǎn)質(zhì)量量管理體體系的關(guān)關(guān)系（四）藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理體系系的監(jiān)控控（五）委委托加工工、委托托檢驗中中受權(quán)人人的職責(zé)責(zé)一、質(zhì)量量管理體體系的監(jiān)監(jiān)控（一）質(zhì)質(zhì)量管理理質(zhì)量管理理三個主主要發(fā)展展階段質(zhì)量檢驗驗階段、、統(tǒng)計質(zhì)質(zhì)量管理理階段、、全面質(zhì)質(zhì)量管管理階階段質(zhì)量檢驗驗階段—事后把關(guān)關(guān)—耗費資源源—增加成本本統(tǒng)計質(zhì)量量管理階階段管理新思思路--““事先控制制，預(yù)防防廢品””！存在局限限性—人的因素素—組織機構(gòu)構(gòu)—團結(jié)協(xié)作作全面質(zhì)量量管理階階段管理新思思路--““全員、全全過程、、全面””！特點：—重視人的的因素—系統(tǒng)管理理—顧客至上上—質(zhì)量改進進—追求質(zhì)量量效益（二）藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理藥品復(fù)雜性、、專屬性性、兩重重性、科科學(xué)性、、局限性性安全性、、有效性性、穩(wěn)定定性、均均一性、、合法性性藥品質(zhì)量量GMP法規(guī)驗證/受權(quán)人/質(zhì)量保證證管理理理念藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理體系系藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理體系系藥品質(zhì)量量的保證證，同樣樣依賴于于企業(yè)內(nèi)內(nèi)部的全全面的生生產(chǎn)質(zhì)量量管理體體系。它它涉及的的范圍很很廣，包包括：設(shè)設(shè)計、管管理、機機構(gòu)、檢檢驗、評評審、改改進、各各種資源源、生產(chǎn)產(chǎn)過程、、市場等等諸多環(huán)環(huán)節(jié)，其其中每個個環(huán)節(jié)都都必須進進行嚴(yán)格格的規(guī)范范和管理理。藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理體系系基本要要素：—硬件—軟件—人員—質(zhì)量管理理是一個復(fù)復(fù)雜的系系統(tǒng)工程程,它包含五五個子系系統(tǒng)1、GLP《《藥品非臨臨床研究究質(zhì)量管管理規(guī)范范》2、GCP《《藥品臨床床試驗質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范》3、GMP《《藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范》4、GAP《《中藥材栽栽培質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范》5、GSP《《藥品經(jīng)營營質(zhì)量管管理規(guī)范范》臨床前階階段GLP藥政檢查查醫(yī)院/消消費者經(jīng)銷商GSP商業(yè)化生生產(chǎn)GMP臨床階段段GCP注冊審批批生產(chǎn)IV期臨床床GMP、、GCP、GAP經(jīng)營許可可新藥證書書生產(chǎn)許可可質(zhì)量保證證的基本本原則—設(shè)計、生生產(chǎn)的產(chǎn)產(chǎn)品應(yīng)優(yōu)優(yōu)質(zhì)、安安全和有有效；—產(chǎn)品質(zhì)量量不是檢檢驗出來來的；—應(yīng)最大限限度地控控制工藝藝的每一一步驟，，以便最最終產(chǎn)品品符合全全部質(zhì)量量要求及及設(shè)計的的規(guī)格標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。藥品質(zhì)量量是設(shè)計計和生產(chǎn)產(chǎn)出來的的，而不不是檢驗驗出來的的。（三）受受權(quán)人與與藥品生生產(chǎn)質(zhì)量量管理體體系的關(guān)關(guān)系受權(quán)人與與QMS、GMP、QA及QC的關(guān)系受權(quán)人行行使職權(quán)權(quán)基于完完善的QMS、GMP受權(quán)人在在QMS中發(fā)揮核核心作用用QMS、GMP、QA、QC、受權(quán)人人之間是是互相聯(lián)聯(lián)系、協(xié)協(xié)調(diào)統(tǒng)一一的有機整整體。受權(quán)人與與質(zhì)量管管理負(fù)責(zé)責(zé)人的主主要異同同點相同點：：都要求其其對企業(yè)業(yè)GMP的實施負(fù)負(fù)責(zé)，對對產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量負(fù)責(zé)，保保證產(chǎn)品品質(zhì)量符符合預(yù)定定用途、、注冊批批準(zhǔn)和質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的要要求?！哂邢鄳?yīng)應(yīng)的專業(yè)業(yè)和技術(shù)術(shù)資格要要求。受權(quán)人是是具有相相應(yīng)專業(yè)業(yè)技術(shù)資資格和工工作經(jīng)驗驗，經(jīng)企企業(yè)法人人授權(quán)，，全面負(fù)負(fù)責(zé)藥品品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量的高高級專業(yè)業(yè)管理人人員。。

相同點：：—有能力對對藥品生生產(chǎn)和質(zhì)質(zhì)量管理理中的實實際問題題做出正正確的判判斷，獨獨立的履履行其職職責(zé)?！揽科髽I(yè)業(yè)內(nèi)部的的質(zhì)量管管理體系系履行其其職責(zé)。。通過這這個體系系，各部部門既明明確各自自的職責(zé)責(zé)和權(quán)力力，又被被共同的的目標(biāo)有有機地結(jié)結(jié)合在一一起，最最后實現(xiàn)現(xiàn)質(zhì)量目目標(biāo)。相同點：—變更受權(quán)權(quán)人或質(zhì)質(zhì)量管理理負(fù)責(zé)人人均需向向食品藥藥品監(jiān)督督管管理部門門備案。。—必須有明明確的、、書面的的工作職職責(zé)的描描述。受權(quán)人管管理制度度與企業(yè)業(yè)現(xiàn)行的的質(zhì)量管管理體系系目標(biāo)是是一致的的，是完完全可以以融合的的。不同點：：—任職條件件不同：：受權(quán)人的的資質(zhì)要要求高于于企業(yè)質(zhì)質(zhì)量負(fù)責(zé)責(zé)人。企企業(yè)質(zhì)量量負(fù)責(zé)人人僅要求求具有醫(yī)醫(yī)藥或相相關(guān)專業(yè)業(yè)大專以以上學(xué)歷歷，并具具有藥品品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理理的經(jīng)驗驗。而受受權(quán)人不不僅有學(xué)學(xué)歷要求求，還有有職稱或或執(zhí)業(yè)資資格的要要求，還還有藥品品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理理的年限限的要求求。—確認(rèn)方式式不同：：企業(yè)質(zhì)量量管理負(fù)負(fù)責(zé)人僅僅需要企企業(yè)的任任命即可可，而受受權(quán)人還還要求必必須企業(yè)業(yè)法人的的書面授授權(quán)書。。不同點：：—質(zhì)量管理理的職責(zé)責(zé)不同：：GMP條款中，，基本上上是強調(diào)調(diào)質(zhì)量管管理部門門的職責(zé)責(zé)和責(zé)任任，并沒沒有企業(yè)業(yè)質(zhì)量管管理負(fù)責(zé)責(zé)人的具具體職責(zé)責(zé)。受權(quán)的職職責(zé)即包包括了企企業(yè)質(zhì)量量管理負(fù)負(fù)責(zé)人的的質(zhì)量管管理職責(zé)責(zé)，也包包含質(zhì)量量管理部部門的部部分質(zhì)量量管理職職責(zé)，特特別要求求對于產(chǎn)產(chǎn)品放行行這一受受權(quán)人的的核心職職能。如何實施施受權(quán)人人制度建議分五五步進行行：第一步：：上級主主管部門門的培訓(xùn)訓(xùn)；第二步：：評價質(zhì)質(zhì)量管理理體系；；第三步：：確定受受權(quán)人地地位；第四步：：實施受受權(quán)人制制度；第五步：：總結(jié)評評價，完完善受權(quán)權(quán)人制度度。第一步：：上級主主管部門門的培訓(xùn)訓(xùn)目的：統(tǒng)統(tǒng)一認(rèn)識識、加快快實施、、實施效效果；內(nèi)容：對對受權(quán)人人制度的的理解，，對實施施受權(quán)人人制度的的目的、、重要性性、意義義、制度度解讀、、實施方方式等；；對象：受受權(quán)人、、準(zhǔn)受權(quán)權(quán)人、企企業(yè)法人人、總經(jīng)經(jīng)理等；；形式：培培訓(xùn)班、、座談會會、經(jīng)驗驗介紹等等。第二步：：評價質(zhì)質(zhì)量管理理體系分析評價價現(xiàn)有質(zhì)質(zhì)量管理理體系的的結(jié)構(gòu)、、運行效效果；比如：質(zhì)質(zhì)量管理理體系是是否健全全、職責(zé)責(zé)分工是是否明確確等。分析現(xiàn)有有質(zhì)量管管理體系系人員狀狀況；比如：質(zhì)質(zhì)量管理理體系內(nèi)內(nèi)人員數(shù)數(shù)量、能能力等。。清楚現(xiàn)有有質(zhì)量管管理體系系與受權(quán)權(quán)人管理理制度所所要求達達到的目目標(biāo)差距距。第三步：：確定受受權(quán)人地地位召開討論論會，根根據(jù)企業(yè)業(yè)情況，，討論受受權(quán)人在在企業(yè)的的定位，，充分聽聽取相關(guān)關(guān)人員的的意見；；分析評價價現(xiàn)有組組織機構(gòu)構(gòu)圖，及及質(zhì)量管管理體系系圖；比如：在在這個體體系中，，受權(quán)人人/轉(zhuǎn)受權(quán)人人的位置置和關(guān)系系、分別別承擔(dān)什什么樣的的職責(zé)、、有什么么樣的權(quán)權(quán)利等。。理順組織織機構(gòu)，，合理分分配權(quán)利利和責(zé)任任，從而而使得組組織整體體有條不不紊地實實現(xiàn)保證證產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量這個個戰(zhàn)略目目標(biāo)。第四步：：實施受受權(quán)人制制度編寫一套套可行的的操作規(guī)規(guī)程（SOP），使得得各項工工作“有有法可依依，有序序進行””；全員培訓(xùn)訓(xùn)、企業(yè)業(yè)高管培培訓(xùn)：《受權(quán)人管管理辦法法》、新的質(zhì)質(zhì)量管理理體系、、新的文文件體系系；受權(quán)人及及轉(zhuǎn)受權(quán)權(quán)人的培培訓(xùn)學(xué)習(xí)習(xí)。第五步：：總結(jié)再再評價，，完善受受權(quán)人制制度跟蹤總結(jié)結(jié)問題；；制度糾偏偏措施，，彌補不不足；建立、修修改相關(guān)關(guān)文件及及流程，，體系得得到完善善。新文件的的培訓(xùn)；；再實施、、再總結(jié)結(jié)、使企企業(yè)質(zhì)量量管理體體系不斷斷完善。。受權(quán)與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)授權(quán)因工作需需要，受受權(quán)人可可以將部部分或全全部的質(zhì)質(zhì)量管理理職責(zé)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)授權(quán)給給相關(guān)專專業(yè)人員員。這類類接受轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)授權(quán)的的人，稱稱為轉(zhuǎn)受受權(quán)人。。實施轉(zhuǎn)授授權(quán)的情情況舉例例—生產(chǎn)過程程復(fù)雜、、生產(chǎn)工工藝復(fù)雜雜；—生產(chǎn)品種種多，產(chǎn)產(chǎn)量大；；—生產(chǎn)輔料料種類多多，檢驗驗過程復(fù)復(fù)雜；—生產(chǎn)場所所分散，，生產(chǎn)周周期長；；—委托加工工委托檢檢驗等情情況。受權(quán)人對對轉(zhuǎn)受權(quán)權(quán)人的確確認(rèn)—資質(zhì)條件件；—工作經(jīng)驗驗、分析析判斷能能力；—協(xié)調(diào)溝通通能力；；—培訓(xùn)、考考核、指指導(dǎo)；—書面協(xié)議議。授權(quán)不授授責(zé)（四）藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理體系系的監(jiān)控控培訓(xùn)培訓(xùn)基本本內(nèi)容—新員工培培訓(xùn)；—安全知識識培訓(xùn)；；—法律法規(guī)規(guī)及SOP培訓(xùn)；—工作技能能的培訓(xùn)訓(xùn)；培訓(xùn)主要要方法：：全體會議議/小組會議議/自我/崗位實操操培訓(xùn)的考考核評估估與記錄錄：編碼/歸檔/評價/回顧質(zhì)量管理理部門的的管理人員的管管理—人員的設(shè)設(shè)置—人員資質(zhì)質(zhì)—人員能力力文件的管管理—文件體系系；—變更控制制；—年度回顧顧評價；；SOP的執(zhí)行情情況的監(jiān)監(jiān)管自檢—是否存在在違反法法律法規(guī)規(guī)；—符合性檢檢查，準(zhǔn)準(zhǔn)確、真真實、可可靠；—保持GMP狀態(tài)；—采取糾正正措施；；發(fā)現(xiàn)問題題，改進進完善，，使體系系有效運運行，持持續(xù)地保保持有有效性性。（五）委委托加工工/檢驗中受受權(quán)人的的職責(zé)委托活動動前的審審計審計方案案、審計計內(nèi)容、、審計報報告等委托協(xié)議議的審核核內(nèi)容、責(zé)責(zé)任、樣樣品（原原輔包））交接轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移、OOS、記錄等等委托活動動的監(jiān)控控現(xiàn)場檢查查、信息息交流、、產(chǎn)品放放行等二、質(zhì)量量管理決決定權(quán)的的行使（一）物物料及成成品放行行的批準(zhǔn)準(zhǔn)（二）質(zhì)質(zhì)量管理理文件的的批準(zhǔn)（三）工工藝驗證證和關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)的批批準(zhǔn)（四）工工藝規(guī)程程及主批批生產(chǎn)記記錄的批批準(zhǔn)（五）物物料及成成品內(nèi)控控質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的批批準(zhǔn)（六）變變更的批批準(zhǔn)（七）不不合格品品處理的的批準(zhǔn)（八）產(chǎn)產(chǎn)品召回回的批準(zhǔn)準(zhǔn)（一）物物料及成成品放行行的批準(zhǔn)準(zhǔn)物料放行行的批準(zhǔn)準(zhǔn)物料是否否由有資資質(zhì)的供供應(yīng)商提提供，關(guān)關(guān)鍵物料料的供應(yīng)應(yīng)商是否否經(jīng)過公公司內(nèi)部部審計合合格物料進庫庫驗收貨物與采采購文件件一致化驗證書書標(biāo)簽包裝完好好物料放行行的批準(zhǔn)準(zhǔn)原廠檢驗驗報告單單、送貨貨單等隨隨貨憑證證齊全，，原廠檢檢驗報告告單檢驗驗項目、、檢驗結(jié)結(jié)果符合合本企業(yè)業(yè)的采購購標(biāo)準(zhǔn)；；待驗物料料的貯存存條件符符合該物物料貯存存條件的的要求按SOP取樣、、留樣，，樣品按按規(guī)定儲儲存條件件待驗按內(nèi)控質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)進行了了檢驗并并符合標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)物料放行行的批準(zhǔn)準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)權(quán)人：原原料放行行流程物料放行行的批準(zhǔn)準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)導(dǎo)的協(xié)作作過程QA經(jīng)理理QA評價價人員取樣人員員QC經(jīng)理理QC實驗驗人員質(zhì)量受權(quán)權(quán)人轉(zhuǎn)授授權(quán)授予QA經(jīng)理物物料無重重要偏差差時的放放行權(quán)成品放行行的批準(zhǔn)準(zhǔn)批生產(chǎn)記記錄的審審核批檢驗記記錄的審審核偏差調(diào)查查與批準(zhǔn)準(zhǔn)（如存存在偏差差）批成品放放行決定定批生產(chǎn)記記錄的審審核生產(chǎn)部門門負(fù)責(zé)人人應(yīng)保證證生產(chǎn)過過程符合合GMP和生產(chǎn)產(chǎn)方法的的要求生產(chǎn)嚴(yán)格格按照生生產(chǎn)指令令及批生生產(chǎn)記錄錄要求實實施，每每個生產(chǎn)產(chǎn)步驟都都已完成成并記錄錄在案；；填寫了所所有在線線控制、、檢查的的記錄，，包括現(xiàn)現(xiàn)場環(huán)境境記錄；；所有相關(guān)關(guān)設(shè)備及及現(xiàn)場的的準(zhǔn)備工工作，如如：清場場、清潔潔或滅菌菌記錄、、濾器的的完整性性，滅菌菌設(shè)備校校驗情況況；物料投放放后所有有配料標(biāo)標(biāo)簽已收收集齊全全；批生產(chǎn)記記錄的審審核關(guān)鍵加工工過程數(shù)數(shù)據(jù)如滅滅菌曲線線、凍干干曲線；；中間控制制取樣情情況記錄錄；生產(chǎn)過程程中的異異常情況況報告、、調(diào)查及及現(xiàn)場措措施，變變更；批生產(chǎn)結(jié)結(jié)束后的的清場記記錄；各工序的的物料平平衡，包包括收率率、產(chǎn)品品及標(biāo)簽簽等包裝裝材料的的數(shù)額平平衡；批檢驗記記錄的審審核QC對批批檢驗過過程負(fù)責(zé)責(zé)樣品及檢檢驗指令令接收、、分發(fā)記記錄，樣樣品不立立即檢驗驗時的保保存檢驗過程程符合GMP和和質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定定中間產(chǎn)品品、成品品所有的的檢驗均均完成，，檢驗記記錄內(nèi)容容完整，，檢驗結(jié)結(jié)果已復(fù)復(fù)核，對對照品信信息、原原始圖譜譜完整，，檢驗人人與復(fù)核核人簽名名檢驗超標(biāo)標(biāo)結(jié)果已已按SOP報告告、調(diào)查查并批準(zhǔn)準(zhǔn)；批記錄的的審核受權(quán)人負(fù)負(fù)責(zé)批記記錄再評評估審核核批記錄包包括批生生產(chǎn)、取取樣和批批檢驗記記錄，偏偏差調(diào)查查報告、、預(yù)防與與糾正（（CAPA）報報告取樣記錄錄完整準(zhǔn)準(zhǔn)確，法法定留樣樣已完成成審核批生生產(chǎn)記錄錄和批檢檢驗記錄錄，完成成質(zhì)量評評價表，，重要內(nèi)內(nèi)容包括括：物料的稱稱量與復(fù)復(fù)核前清場關(guān)鍵設(shè)備備的準(zhǔn)備備（清潔潔、滅菌菌）物料投料料重要工藝藝參數(shù)和和實際記記錄滅菌過程程曲線，，凍干過過程曲線線各步驟物物料平衡衡滅菌前微微生物含含量、環(huán)環(huán)境監(jiān)控控產(chǎn)品有效效期各項檢驗驗合格等等成品放行行的批準(zhǔn)準(zhǔn)偏差調(diào)查查分類：關(guān)關(guān)鍵、重重要、輕輕微與產(chǎn)品相相關(guān)的偏偏差必須須經(jīng)過調(diào)調(diào)查并結(jié)結(jié)案質(zhì)量受權(quán)權(quán)人綜合合評價后后對該批批作出決決定質(zhì)量受權(quán)權(quán)人：成成品放行行流程物料管理理部生產(chǎn)計劃劃QA評價員取樣員取樣通知知QC收樣樣品化驗員樣品QC經(jīng)理QA經(jīng)理OOS調(diào)查報告告初審偏差報告告偏差登記記/報告受權(quán)人偏差報告告化驗合格格證書放行決定定批準(zhǔn)偏差差報告批記錄空白批化化驗記錄錄批化驗記記錄批檢驗記記錄留樣管理理生產(chǎn)部批生產(chǎn)記記錄批化驗記記錄QA中控中控記錄OOS調(diào)查成品放行行的批準(zhǔn)準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)導(dǎo)的團隊隊協(xié)作過過程QA經(jīng)理理QA評價價人員取樣人員員QC經(jīng)理理QC實驗驗人員質(zhì)量受權(quán)權(quán)人轉(zhuǎn)授授權(quán)授予QA經(jīng)理成成品無重重要偏差差時的放放行權(quán)特殊情況況的處理理委托加工工產(chǎn)品質(zhì)量協(xié)議議，明確確雙方各各自所要要承擔(dān)的的職責(zé)產(chǎn)品的最最終質(zhì)量量責(zé)任在在藥品注注冊證的的持有人人（二）質(zhì)質(zhì)量管理理文件的的批準(zhǔn)無固定的的模式，，涵蓋相相關(guān)內(nèi)容容。制定受權(quán)權(quán)人轉(zhuǎn)授授權(quán)的相相應(yīng)規(guī)程程，明確確什么類類型的文文件批準(zhǔn)準(zhǔn)是可以以轉(zhuǎn)授權(quán)權(quán)的批準(zhǔn)后培培訓(xùn)。文文件的變變更，應(yīng)應(yīng)與質(zhì)量量管理體體系中的的變更控控制管理理相一致致。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的批準(zhǔn)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)及檢驗驗方法的的批準(zhǔn)原、輔料料和包裝裝材料的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的批批準(zhǔn)中間產(chǎn)品品和待包包裝產(chǎn)品品的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的的批準(zhǔn)成品的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的批準(zhǔn)準(zhǔn)工藝規(guī)程程批準(zhǔn)驗證規(guī)程程的批準(zhǔn)準(zhǔn)管理標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的批準(zhǔn)準(zhǔn)原輔料、、包裝材材料或成成品的標(biāo)標(biāo)識、待待驗和貯貯存的管管理標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)物料或成成品標(biāo)識識管理原輔料、、包裝材材料的倉倉儲管理理文件成品的倉倉儲管理理文件不合格品品管理文文件取樣操作作規(guī)程人員衛(wèi)生生管理文文件人員培訓(xùn)訓(xùn)管理文文件環(huán)境監(jiān)測測管理文文件偏差管理理文件變更管理理文件記錄文件件的批準(zhǔn)準(zhǔn)原輔料、、內(nèi)包裝裝材料和和印刷包包裝材料料接收記記錄主要或關(guān)關(guān)鍵設(shè)備備使用記記錄批生產(chǎn)記記錄不同生產(chǎn)產(chǎn)階段的的物料、、中間產(chǎn)產(chǎn)品以及及成品的的檢驗方方法和檢檢驗記錄錄（三）工工藝驗證證和關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)的批批準(zhǔn)工藝驗證證的重要要性和受受權(quán)人職職責(zé)工藝生命命周期各各階段的的驗證工藝設(shè)計計工藝確認(rèn)認(rèn)-前驗證//同步驗驗證持續(xù)工藝藝確認(rèn)-再驗證//回顧驗驗證變更控制制工藝驗證證所需文文件工藝驗證證的重要要性和受受權(quán)人職職責(zé)證明一個個生產(chǎn)工工藝在規(guī)規(guī)定的工工藝參數(shù)數(shù)下能持持續(xù)有效效地生產(chǎn)產(chǎn)出符合合預(yù)定的的用途，，符合藥藥品注冊冊批準(zhǔn)或或規(guī)定的的要求和和質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)產(chǎn)品。工藝設(shè)計計是基礎(chǔ)礎(chǔ)工藝驗證證是保證證工藝驗證證和關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)由受受權(quán)人批批準(zhǔn)質(zhì)量管理理部門負(fù)負(fù)責(zé)確保保生產(chǎn)工工藝被驗驗證生產(chǎn)管理理部門負(fù)負(fù)責(zé)完成成工藝驗驗證并且且維護生生產(chǎn)工藝藝在驗證證狀態(tài)。。工藝生命命周期各各階段的的驗證工藝設(shè)計驗證狀態(tài)再驗證前驗證持續(xù)工藝確認(rèn)變更回顧驗證工藝確認(rèn)開發(fā)/放大同步驗證在整個工工藝生命命周期的的一系列列活動中中，受權(quán)權(quán)人理所所應(yīng)當(dāng)?shù)牡捻毥槿肴胨羞^過程中，，協(xié)調(diào)各各個環(huán)節(jié)節(jié)，聽取取并綜合合各方面面信息反反饋，做做出最后后決定。。受權(quán)人人同時必必須參與與審核及及最終批批準(zhǔn)(如驗證主主計劃,驗證方案案及驗證證報告等等)。工藝設(shè)計計–DOE,PAT,,PAR質(zhì)量受權(quán)權(quán)人主要要職責(zé)是是批準(zhǔn)最最終的工工藝研發(fā)發(fā)驗證報報告并確確保臨床床樣品在在符合GMP條件下進進行生產(chǎn)產(chǎn)。DOE::實驗設(shè)計計(DesignofExperiment))研究可以以幫助開開發(fā)工藝藝知識，，它通過過揭示相相互關(guān)系系，包括括在可變變輸入(例如成分分特性或或工藝參參數(shù))與結(jié)果輸輸出(例如中間間物料、、中間體體或成品品)之間多種種因素的的相互作作用來進進行。PAT::工藝分析析技術(shù)（（PAT）可以發(fā)發(fā)展和控控制生產(chǎn)產(chǎn)工藝，，此技術(shù)術(shù)通過連連續(xù)監(jiān)測測，評估估和調(diào)整整每個驗驗證批使使用的過過程檢測測。PAR::是根據(jù)操操作范圍圍、控制制范圍及及法規(guī)范范圍的要要求，經(jīng)經(jīng)確認(rèn)的的可接受受的范圍圍。應(yīng)驗驗證至少少三批，，它包括括：時間間、溫度度、壓力力、混合合速度及及變化比比率等等等。功能要求求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝設(shè)計計工藝設(shè)計計工藝設(shè)計計關(guān)鍵的參參數(shù)/屬性通常常應(yīng)該在在開發(fā)階階段確定定或根據(jù)據(jù)歷史數(shù)數(shù)據(jù)確定定；重現(xiàn)現(xiàn)性操作作必須的的范圍也也應(yīng)當(dāng)確確定，包包括：根據(jù)關(guān)鍵鍵產(chǎn)品屬屬性定義義API確定可能能影響API關(guān)鍵質(zhì)量量屬性的的工藝參參數(shù)確定期望望用于常常規(guī)生產(chǎn)產(chǎn)和工藝藝控制的的各關(guān)鍵鍵參數(shù)的的范圍靠什么確確定關(guān)鍵鍵的產(chǎn)品品和工藝藝參數(shù)？？1.生物化學(xué)學(xué)特性2.生物機理理特性3.潛在的多多型性4.水合、溶溶劑化狀狀態(tài)5.結(jié)晶形態(tài)態(tài)6.吸水性7.親油性8.穩(wěn)定性9.溶解性和和PH10.分裂常數(shù)數(shù)11.賦形劑兼兼容性12.毒性13.臨床功效效14.雜質(zhì)特性性工藝設(shè)計計的關(guān)鍵鍵要素1.原料:識別工藝藝對原料料純度的的敏感性性,確認(rèn)原料料供應(yīng)商商2.關(guān)鍵的產(chǎn)產(chǎn)品參數(shù)數(shù)3.關(guān)鍵的工工藝參數(shù)數(shù):識別關(guān)鍵鍵的工藝藝變量,失敗邊緣緣建立PAR,,確定工藝藝變量間的相互作作用4.工藝的耐耐用性：：在物料料和工藝藝發(fā)生適適度地預(yù)預(yù)期的、、固有的的變化化時，生生產(chǎn)出同同一結(jié)果果(產(chǎn)品)的能力。。開發(fā)－－建立立可接受受的工藝藝限度放大－－確認(rèn)認(rèn)可接受受的工藝藝限度前驗證－－證證明達到到工藝目目標(biāo)持續(xù)續(xù)可靠的的結(jié)果前驗證//同步驗驗證驗證的前前提：驗驗證研究究使用的的主批文文件須被被批準(zhǔn)，，設(shè)施，，設(shè)備和和儀器須須被適當(dāng)當(dāng)確認(rèn)，，儀表須須被校驗驗，用于于評估物物料和產(chǎn)產(chǎn)品的分分析實驗驗和方法法需被驗驗證。高頻率的的取樣：：工藝驗驗證將會會有一個個更高標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的取取樣，額額外的測測試以及及對工藝藝過程更更嚴(yán)格檢檢查。監(jiān)監(jiān)控和檢檢測的水水平應(yīng)足足以確認(rèn)認(rèn)在加工工批號產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)質(zhì)量均一一性。嚴(yán)嚴(yán)格的審審查應(yīng)該該貫穿于于工藝驗驗證的全全過程。。連續(xù)三批批驗證批批：工藝藝驗證通通常需要要連續(xù)三三批驗證證批。應(yīng)應(yīng)該根據(jù)據(jù)最終的的批量，，使用在在認(rèn)可的的工藝參參數(shù)范圍圍內(nèi)的目目標(biāo)值，，在商業(yè)業(yè)批使用用的設(shè)備備上生產(chǎn)產(chǎn)。功能要求求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝驗證證生產(chǎn)前驗證//同步驗驗證驗證工藝運行行次數(shù)驗證工藝運行行次數(shù)取取決于工工藝的復(fù)復(fù)雜性或或工藝變變更的大大小。對于前驗證和和同步驗驗證，指指南要求求連續(xù)三三批驗證證均獲成成功，但但在某些些情形下下，需增增加驗證證次數(shù)以以證明工工藝的一一致性。。（行業(yè)公認(rèn)，工藝運行可達達到一定定的保證證水平，，有限的重現(xiàn)性性，可以以在合理理的時間間內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)，強調(diào)調(diào)早期工工藝開發(fā)發(fā)）對于回顧顧性驗證證，通常常需要考考慮10~30個連續(xù)生生產(chǎn)批的的數(shù)據(jù)以以評估工工藝的一一致性，，但是，，在可證證明的情情形下，，可以考考察較少少的批次次前驗證//同步驗驗證工藝驗證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的確認(rèn)和校驗準(zhǔn)備驗證方案批準(zhǔn)驗證方案在選定的批中執(zhí)行工藝驗證評估關(guān)鍵參數(shù)，分析偏差報告準(zhǔn)備、批準(zhǔn)驗證報告驗證成功更新產(chǎn)品表工藝被驗證驗證方案驗證報告修改驗證方案否否是是驗證的一一般步驟驟：再驗證//回顧驗驗證工藝驗證證不應(yīng)視視為一次次性的行行為，首首次驗證證后應(yīng)根根據(jù)產(chǎn)品品質(zhì)量回回顧分析析情況進進行再驗驗證。當(dāng)發(fā)生下下列情況況時須進進行再驗驗證：變更控制制：工藝藝、儀器器設(shè)備、、原料的的變更產(chǎn)品質(zhì)量量回顧：：年度回回顧中發(fā)發(fā)現(xiàn)的任任何產(chǎn)品品特性不不符合產(chǎn)產(chǎn)品放行行的趨勢勢。風(fēng)險評估估：再驗驗證的程程度取決決于對變變更或年年度產(chǎn)品品回顧中中的問題題進行風(fēng)風(fēng)險分析析的結(jié)果果。特定的生生產(chǎn)工藝藝驗證范范圍，可可以只只限定在在工藝參參數(shù)或受受影響的的步驟。。周期性再再驗證：滅菌工工藝周期期性再驗驗證/再確認(rèn)。。再驗證//回顧驗驗證回顧驗證證必須滿滿足下列列條件：：基于對歷歷史數(shù)據(jù)據(jù)的回顧顧。批批生產(chǎn)記記錄、工工藝控制制圖表、、維修日日志、成成品趨勢勢和儲存存穩(wěn)定性性等質(zhì)量特性性和關(guān)鍵鍵工藝步步驟須被被確定工藝被很很好的建建立并且且長期使使用無重大變變更至少10到30連續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)批的藥藥品和相相關(guān)中間間體選用有代代表性的的批次，，包括任任何不符符合質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的的批次及及充足的的數(shù)量顯顯示工藝藝的連續(xù)續(xù)性。適當(dāng)工藝藝過程控控制和藥藥品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)被被建立且且檢驗現(xiàn)現(xiàn)實批批批連續(xù)使用的API雜質(zhì)分布布圖須確確立變更控制制計劃的工工藝變更更，其須須確定是是否進行行工藝再再驗證及及驗證范范圍。更更改如果果與質(zhì)量量特性相相關(guān)則工工藝須被被驗證。。當(dāng)偏差如如被徹底底調(diào)查并并確定是是工藝原原因時。。須回顧顧和優(yōu)化化受影響響的工藝藝步驟，，并基于于風(fēng)險評評估對優(yōu)優(yōu)化的工工藝進行行驗證。。變更控制制影響藥品品質(zhì)量的的變更舉舉例：生產(chǎn)：變變更生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)程，，質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，分分析規(guī)程程。原料：變變更合成成途徑，，物理屬屬性，質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，供應(yīng)應(yīng)商輔料：變變更供應(yīng)應(yīng)商，更更改質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備：變變更型號號或大小小，更改改維修和和/或校驗，，更改清清潔規(guī)程程。批量：變變更超過過藥品批批準(zhǔn)的限限度范圍圍環(huán)境：空空氣更換換次數(shù)，，濕度，，溫度生產(chǎn)區(qū)供供應(yīng)系統(tǒng)統(tǒng)：如變變更工藝藝用水處處理方法法積累一定定數(shù)量的的單獨不不需要再再驗證的的較小變變更,非計劃的的變更–偏差改變產(chǎn)品擱置置技術(shù)評估估產(chǎn)品評估估產(chǎn)品OK？產(chǎn)品放行行不合合品品計劃的變變更變更提議QA評估估影響驗證證提交？完成批準(zhǔn)技術(shù)評估估提交再驗證YESNONOYES工藝驗證證所需文文件驗證主計計劃，是是公司關(guān)關(guān)于工藝藝驗證的的觀念，，驗證的的目的和和方法的的文件。。驗證方案案，規(guī)定定了生產(chǎn)產(chǎn)條件、、控制、、檢測及及預(yù)期結(jié)結(jié)果的書書面方案案。工藝驗證證報告，，記錄了了完成的的驗證活活動。工藝質(zhì)量量風(fēng)險分分析。(四)工藝規(guī)程程和主批批生產(chǎn)記記錄的批批準(zhǔn)工藝規(guī)程程：描述生產(chǎn)產(chǎn)一定量量的某一一藥品所所需原料料、輔料料、包裝裝材料、、中間產(chǎn)產(chǎn)品和成成 品的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)以及及每批生生產(chǎn)處方方、生產(chǎn)產(chǎn)流程、、操作方方法、中中間控制制方法和和注意事事項的一一個或一一套文件件。包括括生產(chǎn)工工藝規(guī)程程和包裝裝工藝規(guī)規(guī)程。主批生產(chǎn)產(chǎn)記錄：：即原版空空白批記記錄，用用于記述述每批藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)，質(zhì)量量檢驗，，銷售的的所有文文件和記記錄，可可追溯所所有與成成品質(zhì)量量有關(guān)的的歷史和和信息。。包括批批生產(chǎn)記記錄，批批包裝記記錄。工藝規(guī)程程的制定定須依據(jù)據(jù)工藝驗驗證的結(jié)結(jié)果并應(yīng)應(yīng)符合批批準(zhǔn)的注注冊資料料。而主主批生產(chǎn)產(chǎn)記錄則則是依據(jù)據(jù)批準(zhǔn)的的工藝規(guī)規(guī)程制定定的詳細細的指導(dǎo)導(dǎo)操作和和記錄的的文件。。每批產(chǎn)產(chǎn)品的生生產(chǎn)都須須依據(jù)批批準(zhǔn)的空空白主批批生產(chǎn)記記錄的復(fù)復(fù)印件進進行操作作和記錄錄，以確確保所有有與藥品品質(zhì)量有有關(guān)的歷歷史和信信息可以以被追溯溯。任何對工工藝規(guī)程程和主批批生產(chǎn)記記錄的更更改都須須依據(jù)已已制定的的更改規(guī)規(guī)程并經(jīng)經(jīng)過書面面批準(zhǔn)并并確定是是否需要要進行再再驗證及及藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門備備案或批批準(zhǔn)。工藝規(guī)程程和主批批生產(chǎn)記記錄也需需要定期期進行回回顧，以以確保其其始終與與最新的的驗證結(jié)結(jié)果和注注冊資料料及實際際操作一一致。文件中常常見錯誤誤與注冊資資料或工工藝驗證證不符工藝規(guī)程程與注冊冊資料、、工藝驗驗證不符符，無更更改規(guī)程程，未定定期回顧顧不符合批批準(zhǔn)分發(fā)發(fā)程序無文件批批準(zhǔn)分發(fā)發(fā)規(guī)程和和分發(fā)記記錄，未未經(jīng)受權(quán)權(quán)人批準(zhǔn)準(zhǔn)，空白白記錄管管理混亂亂，未培培訓(xùn)相關(guān)文件件內(nèi)容不不符批記錄與與工藝規(guī)規(guī)程或?qū)崒嶋H操作作不符，，批記錄錄主要內(nèi)內(nèi)容缺失失，缺乏乏可操作作性，內(nèi)內(nèi)容繁瑣瑣，控制制點無限限度要求求或規(guī)定定不明確確，未明明確相關(guān)關(guān)職責(zé)，，無相關(guān)關(guān)安全操操作內(nèi)容容，文件件缺乏可可追溯性性

（五）物物料和成成品內(nèi)控控標(biāo)準(zhǔn)的的批準(zhǔn)物料內(nèi)控控質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)以法定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為依依據(jù)，同同時考慮慮成品的的質(zhì)量要要求以及及影響成成品質(zhì)量量的不穩(wěn)穩(wěn)定因素素。對物料的的描述企業(yè)統(tǒng)一一指定的的物料名名稱和內(nèi)內(nèi)部使用用的物料料代碼藥典各論論的名稱稱（如有有）經(jīng)批準(zhǔn)的的供應(yīng)商商（最好好是原始始生產(chǎn)商商）印刷材料料的樣張張取樣、檢檢驗演繹繹法中相相關(guān)操作作規(guī)程編編號定性和定定量的限限度要求求貯存條件件和注意意事項有效期或或貯存期期中間產(chǎn)品品和待包包裝產(chǎn)品品的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)外購或外外銷的中中間產(chǎn)品品和待包包裝產(chǎn)品品應(yīng)有質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)；如果果中間產(chǎn)產(chǎn)品的檢檢驗結(jié)果果用于成成品的質(zhì)質(zhì)量評價價，則也也應(yīng)制訂訂與成品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)相對對應(yīng)的中中間產(chǎn)品品的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)。。成品內(nèi)控控質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)經(jīng)過多多個部門門評估，，質(zhì)量管管理部門門制定，，由受權(quán)權(quán)人進行行批準(zhǔn)。。成品內(nèi)控控質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)制定定考慮的的因素新產(chǎn)品、、成熟產(chǎn)產(chǎn)品、其其它因素素成品的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)應(yīng)包括括產(chǎn)品的指指定名稱稱以及產(chǎn)產(chǎn)品代碼碼（必要要時）對應(yīng)的產(chǎn)產(chǎn)品處方方及編號號對產(chǎn)品形形式和包包裝的詳詳細說明明取樣、檢檢驗演繹繹法中相相關(guān)操作作規(guī)程編編號定性和定定量的限限度要求求貯存條件件和注意意事項有效期藥品生產(chǎn)產(chǎn)、質(zhì)量量控制、、產(chǎn)品使使用整個個藥品生生命周期期內(nèi)任何何與原來來不同的的規(guī)定和和做法。。I類：次次要要變更，對產(chǎn)品品安全性性、有效效性和質(zhì)質(zhì)量可控控性基本本不產(chǎn)生生影響或或影響不不大。II類：：中度度變更，需要通通過相應(yīng)應(yīng)的研究究工作證證明變更更對產(chǎn)品品安全性性、有效效性和質(zhì)質(zhì)量可控控制不產(chǎn)產(chǎn)生影響響。III類類：較大大變更，需要通通過系列列的研究究工作證證明對產(chǎn)產(chǎn)品安全全性、有有效性和和質(zhì)量可可控性沒沒有產(chǎn)生生負(fù)面影影響。(在此不不詳述))（六）變變更的批批準(zhǔn)（七）不不合格品品處理的的批準(zhǔn)任何不合合格的物物料、中中間產(chǎn)品品和成品品被拒絕絕放行前前，都需需要是通通過超標(biāo)標(biāo)（OOS）調(diào)調(diào)查、偏偏差處理理和質(zhì)量量風(fēng)險評評估分析析，并由由質(zhì)量人人員介入入整個流流程，由由質(zhì)量受受權(quán)人最最終把關(guān)關(guān)。超標(biāo)（OOS））調(diào)查超標(biāo)（OOS））檢驗結(jié)結(jié)果的確確定超標(biāo)結(jié)果果的初步步評估進一步調(diào)調(diào)查調(diào)查結(jié)論論偏差情況況調(diào)查報告偏差的調(diào)調(diào)查和處處理所有不合合格或非非正常結(jié)結(jié)果都必必須做出出徹底調(diào)調(diào)查，包包括之前前也發(fā)生生過及其其它批次次或產(chǎn)品品可能受受影響實驗室調(diào)調(diào)查初步步評估一旦OOS被確定之之后,對所有數(shù)數(shù)據(jù)進行行評估:時間及人人員規(guī)定定:48小時,由實驗室室負(fù)責(zé)人人或其委委托人負(fù)負(fù)責(zé)使用預(yù)先先制定的的檢查表如如下正確的操操作規(guī)程程使用的試試劑、參參考品、、工作品品儀器設(shè)置置計算采樣和樣樣品儲存存環(huán)境條件件人員培訓(xùn)訓(xùn)及資質(zhì)質(zhì)每一步做做好記錄錄檢驗結(jié)果果異常的的調(diào)查處處理在原有初初步評估估的基礎(chǔ)礎(chǔ)上進行行全方位位的實驗驗室調(diào)查查由工廠實實驗室牽牽頭進行行質(zhì)量部及及其它相相關(guān)部門門介入內(nèi)部規(guī)程程必須對其其它樣品品的潛在在影響進進行評估估.例如:使用相同同儀器檢檢測樣品品樣品安排排在同一一實驗進進行在相同區(qū)區(qū)域檢測測樣品由相同人人員檢測測樣品使用相同同標(biāo)準(zhǔn)檢檢測樣品品全方位的的實驗室室調(diào)查需要重新新取樣的的情況（（盡可能能避免））:原始樣不不夠或沒沒有原始樣不不正確原始樣污污染再取樣注意采用用相同的的取樣方方法多取樣備備著，條條件應(yīng)一一致原始樣的的結(jié)果一一般保留留在實驗驗記錄里里,如果認(rèn)為為其沒有有代表性性可以認(rèn)認(rèn)為其無無效并且且不納入入到批處處理意見見中。實驗室調(diào)調(diào)查:重新取樣樣30個工作日日內(nèi)結(jié)束束實驗室及及質(zhì)量部部管理人人員審核核批復(fù)報報告年度產(chǎn)品品回顧中中對OOS的處理情情況進行行回顧性性審核調(diào)查結(jié)束束管理偏差差/故障的系系統(tǒng):識別與通通知歸類調(diào)查與評評估跟進及偏偏差趨勢勢分析偏差管理理識別與通通知偏差報告告須包括括:唯一號清晰簡潔潔的陳述述發(fā)生的日日期、時時間及地地點涉及產(chǎn)品品及工藝藝階段,所涉及的的系統(tǒng)起因人（（發(fā)現(xiàn)人人）涉及文件件緊急措施施偏差調(diào)查查偏差相關(guān)關(guān)部門進進行徹底底及時的的調(diào)查定一名調(diào)調(diào)查負(fù)責(zé)責(zé)人與質(zhì)量部部協(xié)調(diào)必要時多多部門跨跨專業(yè)團團隊合作作找出根本本原因偏差調(diào)查查所有重大大偏差在在上報藥藥監(jiān)部門門前要進進行評估估如確認(rèn)偏偏差潛在在影響注注冊的生生產(chǎn)工藝藝，必須須報備藥藥監(jiān)部門門并得批批準(zhǔn)，注注冊事務(wù)務(wù)須介入入調(diào)查工工作并采采取相應(yīng)應(yīng)措施。。解決問題題的工具具箱Brainstorming自由討論論6個基本工工具CheckSheets檢查表Pareto排列表ProcessMapping流程圖ControlCharts控制圖Cause&&Effect因果分析析Toolbox控制圖ControlCharts將常規(guī)工工作中收收取的一一系列數(shù)數(shù)據(jù)生成成一個連連續(xù)的記記錄,并放置在在事先規(guī)規(guī)定的控控制范圍圍內(nèi)目的在于于：收集并記記錄工藝藝數(shù)據(jù)建立并維維系控制制范圍監(jiān)控日常常行為幫助決定定,如”什么時候候為工藝藝或步驟驟的終止止點”Tools控制圖ControlCharts--Types類型：屬性控制制圖繪制單一一值；；這樣的的話,P圖顯示每每個樣品品的不合合格比率率變量控制制圖一般繪制制兩個值值–樣品的均均值及范范圍如上上圖顯示示樣品的的均值在在樣品范范圍之上上Tools檢查表目的在于于：捕獲事情情發(fā)生頻頻率生成事情情發(fā)生次次數(shù)的記記錄對問題有有個直觀觀的提示示團隊所有有的人介介入Checksheets手工創(chuàng)建建數(shù)據(jù)信信息,并針對預(yù)預(yù)先設(shè)定定的目標(biāo)標(biāo)進行分分組Tools柱形圖目的在于于:將生產(chǎn)記記錄或檢檢查單據(jù)據(jù)上的原原始數(shù)據(jù)據(jù)繪制成成圖在同一組組結(jié)果中中顯示相相關(guān)性迅速建立立改進的的先后順順序Pareto排列分析析將一組組數(shù)據(jù)分分類并按按遞減的的方式在在橫座標(biāo)標(biāo)上自左左向右排排列;縱座標(biāo)左左示發(fā)生生頻率,右示累積積百分率率Tools工藝流程程圖ProcessMapping以圖表的的方式描描述一個個工藝:步驟+走勢目的在于于：對工藝的的步驟、、流向及及互相制制約性有有進一步步的認(rèn)識識記錄及分分析鑒定及集集中在發(fā)發(fā)生問題題的區(qū)域域直觀了解解團隊的的分布Tools自由討論論其目的在在于:1鼓勵創(chuàng)造造性思維維2迅速產(chǎn)生生來自各各方的意意見3釋放壓抑抑4作為其它它工具的的支持Brainstorming‘集思廣議’它是激發(fā)并獲獲取大家家意見的的手段,是在傳統(tǒng)統(tǒng)思維模模式上的的延伸Tools因／果圖圖結(jié)果人員設(shè)備措施環(huán)境物料益處:集中多方方位人員員到相關(guān)關(guān)的問題題上收取各方方意見,形成初步步判斷集中在起起因上而而不是表表象上Tools方法結(jié)案偏差報告告應(yīng)在３３０個工工作日結(jié)結(jié)束如果超過過３０天天，應(yīng)進進行登記記與批產(chǎn)品品相關(guān)的的ＣＡＰＰＡ結(jié)束束并得到到確認(rèn)后后才能結(jié)結(jié)案偏差報告告的簽署署要求小偏差，，由質(zhì)量量部資深深人士簽簽（轉(zhuǎn)授授權(quán)）大偏差，，由受權(quán)權(quán)人簽跟進及趨趨勢分析析質(zhì)量部門門通過績績效考核核（KPI）系統(tǒng)監(jiān)監(jiān)控偏差差處理的的進展情情況監(jiān)控ＣＡＡＰＡ的的有效性性進行趨勢勢分析，，是否采采取行政政措施質(zhì)量部門門準(zhǔn)備ＫＫＰＩ報報告及趨趨勢分析析報告趨勢分析析由企業(yè)業(yè)質(zhì)量委委員會審審核趨勢一旦旦確認(rèn)有有效，應(yīng)應(yīng)立即采采取行動動不合格品品處理流流程不合格原原輔料的的處理不合格原原輔料，，來貨檢檢驗不合合格的，，應(yīng)立即即移入隔隔離管理理的上鎖鎖區(qū)域，，等待按按照相關(guān)關(guān)程序進進入一下下步的處處理。需退貨的的，由倉倉管員辦辦理退貨貨手續(xù)，，做好退退貨記錄錄。如不能退退貨的，，要及時時辦理銷銷毀手續(xù)續(xù)，經(jīng)受受權(quán)人或或轉(zhuǎn)授權(quán)權(quán)人批準(zhǔn)準(zhǔn)同意進進行銷毀毀的，在在規(guī)定的的時間內(nèi)內(nèi)，由質(zhì)質(zhì)量管理理人員現(xiàn)現(xiàn)場監(jiān)督督銷毀，，并做好好銷毀記記錄。不合格包包裝材料料的處理理包裝材料料來貨時時由供應(yīng)應(yīng)部門倉倉庫質(zhì)檢檢員進行行初驗。。供應(yīng)部門門根據(jù)檢檢驗報告告書中質(zhì)質(zhì)量管理理部的審審批意見見，對不不合格的的包裝材材料進行行處理。。個別檢驗驗項目不不合格但但屬輕微微缺陷、、使用后后不會影影響產(chǎn)品品質(zhì)量的的包裝材材料（如如外包裝裝材料的的顏色、、規(guī)格稍稍有偏差差，外包包裝材質(zhì)質(zhì)稍異等等），供供應(yīng)部門門根據(jù)受受權(quán)人或或轉(zhuǎn)授權(quán)權(quán)人的處處理意見見執(zhí)行車間在包包裝生產(chǎn)產(chǎn)過程中中發(fā)現(xiàn)有有不符合合質(zhì)量要要求并且且影響生生產(chǎn)及產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量的包裝裝材料，，需要進進行退換換貨時，，提出書書面意見見，受權(quán)權(quán)人或轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)授權(quán)人人進行審審批。對于不能能使用的的包裝材材料以及及發(fā)現(xiàn)有有問題的的紙類包包裝材料料統(tǒng)一實實施銷毀毀。銷毀毀時要有有質(zhì)量管管理人員員現(xiàn)場監(jiān)監(jiān)督銷毀毀，并做做好銷毀毀記錄。。不合格中中間產(chǎn)品品的處理理可進行返返工處理理的不合合格中間間產(chǎn)品不合格中中間產(chǎn)品品如屬水水分、裝裝量差異異、外觀觀等項目目通過再再處理后后可以合合格的，，由受權(quán)權(quán)人或轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)授權(quán)人人批準(zhǔn)后后，按經(jīng)經(jīng)同意的的返工處處理辦法法進行返返工，返返工后的的中間產(chǎn)產(chǎn)品要重重新檢驗驗，經(jīng)檢檢驗合格格，該批批中間產(chǎn)產(chǎn)品才能能流入下下工序。。受權(quán)人或或轉(zhuǎn)授權(quán)權(quán)人不同同意進行行返工處處理的，，要及時時辦理報報廢銷毀毀手續(xù)。。經(jīng)批準(zhǔn)準(zhǔn)同意進進行銷毀毀的，在在規(guī)定時時間內(nèi)，，有質(zhì)量量管理人人員現(xiàn)場場監(jiān)督銷銷毀，并并做好銷銷毀記錄錄。不合格成成品的處處理不合格成成品經(jīng)質(zhì)質(zhì)量管理理部進行行風(fēng)險評評估后，，判定不不合格的的項目可可以通過過再處理理達到合合格水平平，不影影響產(chǎn)品品內(nèi)在質(zhì)質(zhì)量，如如包裝材材料用錯錯版號、、打印模模糊等，，可以經(jīng)經(jīng)受權(quán)人人批準(zhǔn)進進行返工工，返工后的的產(chǎn)品沿沿用原批批號、生生產(chǎn)日期期及有效效期，并重新取取樣，檢檢驗合格格后憑受受權(quán)人簽簽名的““成品放放行條””才能出出廠銷售售。質(zhì)量量管理部部判定不不能使用用的成品品，經(jīng)受受權(quán)人批批準(zhǔn)后實實施銷毀毀，銷毀毀時要有有質(zhì)量管管理人員員現(xiàn)場監(jiān)監(jiān)督，并并做好銷銷毀記錄錄。超有效期期的成品品，要及及時辦理理報廢銷銷毀手續(xù)續(xù)。經(jīng)受受權(quán)人批批準(zhǔn)后進進行銷毀毀，銷毀毀要有質(zhì)質(zhì)量管理理人員現(xiàn)現(xiàn)場監(jiān)督督，并做做好銷毀毀記錄。。不得將未未經(jīng)受權(quán)權(quán)人批準(zhǔn)準(zhǔn)處理的的不合格格成品放放行或銷銷售。（八）產(chǎn)產(chǎn)品召召回的批批準(zhǔn)藥品召回回（Recall）是是指由藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)廠家或或經(jīng)銷商商從市場場上收回回一批或或幾批仍仍在政府府管理當(dāng)當(dāng)局銷售售許可有有效期內(nèi)內(nèi)的產(chǎn)品品。還有有另一種種情形，，即產(chǎn)品品撤回((Withdrawal)，，是指由由生產(chǎn)廠廠家或經(jīng)經(jīng)銷商從從市場上上收回由由藥政管管理當(dāng)局局暫?；蚧蛴谰萌∪∠漠a(chǎn)產(chǎn)品，即即通常所所說的被被動召回回。一般般來說，，統(tǒng)一用用召回((Recall)這個個術(shù)語。。無論哪哪種情況況，召回回都是應(yīng)應(yīng)在藥監(jiān)監(jiān)部門的的監(jiān)督下下進行的的。潛在可能能發(fā)生的的產(chǎn)品召召回，就就整個公公司而言言，是非非常嚴(yán)重重的事件件，需要要采取緊緊急措施施及所有有相關(guān)人人員的界界入。一一旦情況況發(fā)生，，所有其其它業(yè)務(wù)務(wù)，哪怕怕是事先先安排要要優(yōu)先進進行的任任何工作作都要停停下來，，所有相相關(guān)人員員應(yīng)隨叫叫隨到1、有利利于風(fēng)險險控制；；2、更大大限度地地保障公公眾用藥藥安全；；3、強化化企業(yè)責(zé)責(zé)任，充充分體現(xiàn)現(xiàn)藥品安安全企業(yè)業(yè)第一責(zé)責(zé)任人人意識。。藥品召回回目的和和意義《藥品召召回管理理辦法》》2007.12.10公布實實施兩類:主動召回回責(zé)令召回回三級:一級召回回，可能能引起嚴(yán)嚴(yán)重健康康危害（（24小小時）二級召回回，可能能引起暫暫時或可可逆的健健康危害害（48小時））三級召回回，一般般不會引引起健康康危害，，但由于于其他原原因需要要收回（（72小小時）美國FDA藥品召回回一般分分三類：：召回預(yù)計計會導(dǎo)致致嚴(yán)重健健康問題題或死亡亡的危險險或缺陷陷產(chǎn)品，，比如急急救用藥藥的標(biāo)簽簽混淆或或有缺陷陷的人工工心臟瓣瓣膜等。。召回可能能暫時性性導(dǎo)致健健康問題題或具有有輕微威威脅性的的藥品，，比如一一種藥品品未達到到標(biāo)準(zhǔn)濃濃度但該該藥品不不用于